微生物藥物學(xué)第二十三章非臨床用抗生素第一節(jié)聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常得生長(zhǎng)和繁殖,就必須通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜將各種物質(zhì)攝入胞內(nèi)或?qū)o(wú)用得物質(zhì)排至胞外。對(duì)各種特異地透過(guò)細(xì)胞膜得物質(zhì),要以存在于膜上得載體作媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、結(jié)合蛋白系統(tǒng)、磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結(jié)構(gòu)得擷氨霉素等得作用機(jī)制為充當(dāng)K+類離子得載體。如擷氨霉素和K+等一價(jià)陽(yáng)離子生成脂溶性得復(fù)合物,她與K+形成得復(fù)合物得穩(wěn)定性要比與Na+得復(fù)合物得大一萬(wàn)倍。擷氨霉素如同膜上得載體,與K+離子形成得復(fù)合物透過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜后被解離。鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素沙里拉霉素

飼料(碳水化合物)

單糖

丙酮酸鹽

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物得發(fā)酵降解途徑

聚醚抗生素對(duì)某些離子得選樣結(jié)合特性

抗生素名稱離子選擇性對(duì)一價(jià)離子得選擇性對(duì)二價(jià)離子得選擇性鹽霉素K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+莫能菌素Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+尼日利亞霉素K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+LasalocidACs+>Rb+>,K+>Na+>Li+Ba2+>Ca2+>Mg2+LysocellinRb+>K+>Na+>NH4+Ba2+>Mg2+>Ca2+A-23817Li+>Na+>K+Ca2+>Mg2+>Ba2+抗生素6016NH4+,K+>Rb+,Na+>Li+Mg2+>Ca2+>Ba2+南昌霉素A得化學(xué)結(jié)構(gòu)

第二節(jié)

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)抗生素就是一族親水化合物,具有廣譜抗線蟲(chóng)類及節(jié)肢動(dòng)物活性。就結(jié)構(gòu)而言,與傳統(tǒng)得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似,但由于沒(méi)有抗微生物得特性,因此將其稱之為非典型得大環(huán)內(nèi)酯類(atypicalmacrocycliclactones,AMLs)抗蟲(chóng)抗生素。主要得殺蟲(chóng)試劑得類別

殺蟲(chóng)劑分類示例抗生素類殺蟲(chóng)劑大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲(chóng)劑

Avemectin類

Milbemycin類Allosamidin;ThuringiensinSprinsadAbamectin;DoramectinMilbemectin;Moxidectin無(wú)機(jī)物類殺蟲(chóng)劑含砷類殺蟲(chóng)劑氨基甲酸鹽類殺蟲(chóng)劑氟類殺蟲(chóng)劑copperoleate等6種Calciumarsenale等5類苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟化鈉等5種有機(jī)物類殺蟲(chóng)試劑昆蟲(chóng)生長(zhǎng)抑制劑nicotinoid類殺蟲(chóng)劑有機(jī)氯類殺蟲(chóng)劑有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑二硝基酚類殺蟲(chóng)劑甲脒類殺蟲(chóng)劑幾丁質(zhì)合成抑制劑等8大類nitroguanidineinsecticides等3類bomo-DDT等11種organophosphateinsecticides等7大類dinex等4種丙烯腈;二溴化物等12種非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前,在美國(guó)有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)生物藥物在市場(chǎng)上出售:Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。這些藥物都就是Avermectin家族成員,其或就是直接來(lái)源于微生物代謝產(chǎn)物,或就是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾得結(jié)構(gòu)類似物,市場(chǎng)前景被非?？春?以至有些生產(chǎn)商已經(jīng)終止了部分化學(xué)合成驅(qū)蟲(chóng)藥物得生產(chǎn)。

二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲(chóng)抗生素

得來(lái)源和結(jié)構(gòu)特征

這類抗蟲(chóng)抗生素較細(xì)一點(diǎn)來(lái)分可分成為阿維菌素類(avermectins)和milbemycins類抗蟲(chóng)抗生素,就結(jié)構(gòu)而言,milbemycins其實(shí)就就是在C13處不存在糖結(jié)構(gòu),因此,也稱之為無(wú)糖型阿維菌素類。

名稱(商品名)來(lái)源(生產(chǎn)商)結(jié)構(gòu)特征Avermectins由Streptomycesavermitilis產(chǎn)生。日本北里大學(xué)和北里研究所以及Merck公司為主得研究小組分別對(duì)她進(jìn)行了深入得研究。野生型產(chǎn)生菌產(chǎn)生8個(gè)結(jié)構(gòu)類似物,其中4個(gè)含量較高得為A1a、A2a、B1a、B2a,4個(gè)含量較低得為A1b、A2b、B1b、B2b。另外在發(fā)酵過(guò)程中還產(chǎn)生微量得寡霉素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖23－4。Abamectin

(Agri-Mek;Avid;Zephyr)為從Avermectin發(fā)酵液中分離B1a(不低于80%)和B1b(不高于20%)得混合物。(Novartis)化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖23－4。Ivermectin(Cardomec;Cardotek-30;Eqvalan;Heartgard30;Ivomec;Mectizan;Stromectol;Zimecterin)為Abamectin得半合成衍生物:其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%;22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。(MerckandCo、)大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜Emanectin

(Affirm;Proclaim)為Avermectins得半合成衍生物:其中含有(9:1)得4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)Eprinomectin

(Eprinex)為Avermectins得半合成衍生物:其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%,(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo、)

Doramectin

(Dectomax)

利用Avermectins產(chǎn)生菌得阻斷突變株,在其發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程中添加環(huán)己酸,進(jìn)行定向生物合成得到。為25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=環(huán)己烷Selamectin(Revolution)為半合成產(chǎn)品:5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp、aureolacrimosus直接產(chǎn)生。或者由其突變株及StreptomycesspE225產(chǎn)生。野生型菌株可產(chǎn)生a1～a10和b1～b3等多個(gè)同系物。如圖23－5所示突變株可產(chǎn)生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同條件下可產(chǎn)生另外14種新得結(jié)構(gòu)類似物。

Milbemectin

(Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp、aureolacrimosusSANK60576直接發(fā)酵產(chǎn)生,為milbemycinA3和A4得3:7組分得混合物。(Sankyo)MilbemycinOxime

(Interceptor、Milbemax)為milbemycins得肟半合成衍生物,其中milbemycinA45-肟不低于80%,milbemycinA35-肟不高于20%。(Ciba-Geigy)Nemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp、noncyanogenus

和Streptomycesthermoachaensis產(chǎn)生,作為用于制備Moxidectin得前體。Moxidectin

(Cydectin;Moxidec;Vetdectin)為發(fā)酵產(chǎn)物Nemadectin得23-甲基肟半合成衍生物。(Am、Cyanamid)MilbemycinsR1R2R3R4R5

1OHCH3CH3HH

2OCH3CH3CH3HH

3OHCH3C2H5HH

4OCH3CH3C2H5HH

5OHCH3CH3OH

6OCH3CH3CH3OH

7OHCH3C2H5OH

8OCH3CH3C2H5OH

9OHCH3HH

10OHC2H5HH

1＊OCH3CH3CH3HH

2＊OCH3CH3HH

3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH梅蛉霉素得化學(xué)結(jié)構(gòu)

第三節(jié)其她類別得非臨床用抗生素赤霉素(gibberellin),也稱赤霉酸(gibberellinacid,GA),就是一種高效能得植物生長(zhǎng)刺激素,對(duì)多種農(nóng)作物有很強(qiáng)得刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學(xué)于1938年發(fā)現(xiàn),已經(jīng)分離到得天然赤霉素類化合物達(dá)130多種。目前工業(yè)化得微生物菌種為赤霉菌(Gibberellafujikuroi)。

赤霉素A3得化學(xué)結(jié)構(gòu)

有效霉素A得化學(xué)結(jié)構(gòu)

井岡霉素(jinggangmycin)就是防治水稻紋枯病(Rhizoctoniasolani)得高效、低毒得農(nóng)用抗生素,她與日本得有效霉素(validamycin)同屬吸水鏈霉菌不同變種產(chǎn)生得同一種物質(zhì),其主要有效組分為有效霉素A除莠霉素A得化學(xué)結(jié)構(gòu)

除莠霉素(herbinycin)就是1978年首先有日本學(xué)者SatoshiOmura等在定向篩選除草劑時(shí),從吸水鏈霉菌(Streptomyceshygrocopicus)發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn),因?yàn)樗哂谐莼钚?所以稱之為除莠霉素,為安莎類抗生素。除莠霉素A除莠霉素A得除草特點(diǎn)就是她能選擇性地抑制雜草而對(duì)水稻沒(méi)有影響。這就是因?yàn)樗竞捅安莘謩e屬于C3和C4植物,即C3植物光合作用得關(guān)鍵酶就是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶(RubisCO),而C4植物光合作用得關(guān)鍵酶就是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPC)。除莠霉素得作用靶位就是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶,對(duì)1,5-二磷酸核酮糖羧化酶沒(méi)有影響。除莠霉素除了正在作為除草劑開(kāi)發(fā)外,目前對(duì)她得抗病毒和抗腫瘤作用得研究比較多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),除莠霉素對(duì)酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強(qiáng)得抑制作用。多殺菌素

多殺菌素(spinosyns)就是1985年由美國(guó)禮來(lái)公司得Mertz和Yao等從刺糖多胞菌(Saccharopolysporaspinosa)發(fā)酵液中分離到得一類大環(huán)內(nèi)酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中,兩個(gè)最高活性組分多殺菌素A和D得混合物被稱之為spinosad,中文通用名為多殺菌素,她就是目前商業(yè)化產(chǎn)品得主要成分。1999年已經(jīng)在24個(gè)國(guó)家,100多種作物上進(jìn)行了注冊(cè)登記,并在全世界范圍內(nèi)為廣大種植者所接受。存在于發(fā)酵液中得多殺菌素類得化學(xué)結(jié)構(gòu)

脫落酸

脫落酸(abscisicacid)與生長(zhǎng)素、乙烯、赤霉素和細(xì)胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年,脫落酸首次由AddcottOhkuma等從棉花幼果中提取得到。大量得研究證明,脫落酸在調(diào)控植物生長(zhǎng)發(fā)育、幫助植物抵抗不良生長(zhǎng)環(huán)境等許多方面有著重要得生理活性和應(yīng)用價(jià)值。存在于植物生物體內(nèi)得天然活性脫落酸光學(xué)構(gòu)型為S-(+)-脫落酸,而非天然型得R-(-)-脫落酸僅為前者得20~30%左右。

脫落酸得化學(xué)結(jié)構(gòu)

脫落酸得功能(1)促進(jìn)種子和果實(shí)得貯藏物質(zhì),特別就是蛋白和糖類物質(zhì)得積累。(2)能夠誘導(dǎo)植物抗寒抗凍能力得產(chǎn)生,被認(rèn)為就是抗冷基因表達(dá)得啟動(dòng)子。(3)可以提高植物得抗旱力和耐鹽力。除此之外,脫落酸還能控制化芽分化、調(diào)節(jié)花期和促進(jìn)生根等,在花卉園藝上有很大得應(yīng)用價(jià)值。另外,她能抑制種子在保藏期內(nèi)萌發(fā)得活性,這對(duì)種子得長(zhǎng)期保藏非常重要。雙丙磷玉米赤霉醇

玉米赤霉醇(zeranol)就是一種近年來(lái)用于牛和羊等動(dòng)物快速育肥得增肉劑,其通過(guò)對(duì)玉米赤霉烯酮(zearalenone)得羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發(fā)霉得玉米中發(fā)現(xiàn),目前通過(guò)Gibberellazeae(Fusariumgraminearum))得發(fā)酵獲得,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-14所示,為非甾體激素類化合物。在美國(guó),對(duì)這種增肉劑得使用,就如對(duì)家畜實(shí)行防疫一樣普遍,其大約有70%得牛在屠宰前100天,用專用埋植槍將藥物埋于牛耳背中線距耳根5～8cm處得皮脂囊或皮下,經(jīng)過(guò)50～90天緩解釋放,刺激腦下垂體,增加生長(zhǎng)激素生成與分泌,促進(jìn)牛體蛋白質(zhì)和機(jī)體壯大育肥,從而達(dá)到增加產(chǎn)肉量得目得。玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇得化學(xué)結(jié)構(gòu)玉米赤霉醇但就是,由于玉米赤霉