糖酵解關(guān)鍵酶PDK1調(diào)控免疫微環(huán)境演講人CONTENTS引言：糖酵解與免疫微環(huán)境的代謝交匯PDK1的生物學(xué)特性及其在糖酵解中的核心作用PDK1對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的調(diào)控機(jī)制PDK1介導(dǎo)的免疫微環(huán)境重塑及其病理生理意義靶向PDK1調(diào)控免疫微環(huán)境的策略與展望總結(jié)與展望目錄糖酵解關(guān)鍵酶PDK1調(diào)控免疫微環(huán)境01引言：糖酵解與免疫微環(huán)境的代謝交匯引言：糖酵解與免疫微環(huán)境的代謝交匯在免疫學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，代謝重編程已成為調(diào)控免疫細(xì)胞功能的核心機(jī)制之一。免疫微環(huán)境作為免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及代謝產(chǎn)物相互作用的關(guān)鍵場(chǎng)所，其穩(wěn)態(tài)失衡與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。糖酵解作為細(xì)胞最基礎(chǔ)的代謝途徑，不僅為免疫細(xì)胞提供能量和生物合成前體，更通過中間代謝產(chǎn)物參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳修飾，深刻影響免疫細(xì)胞的分化、活性和功能。丙酮酸脫氫激酶激酶1（PyruvateDehydrogenaseKinase1,PDK1）作為糖酵解通路中的限速酶，通過抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PyruvateDehydrogenaseComplex,PDH）阻斷丙酮酸進(jìn)入線粒體三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），強(qiáng)制細(xì)胞依賴糖酵解供能，這一調(diào)控機(jī)制在免疫微環(huán)境的重塑中扮演著“代謝開關(guān)”的關(guān)鍵角色。引言：糖酵解與免疫微環(huán)境的代謝交匯近年來，隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)PDK1在免疫微環(huán)境中的作用有了更深刻的認(rèn)識(shí)：它不僅通過調(diào)控T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)影響其功能極化，還通過改變?nèi)樗?、ATP等代謝產(chǎn)物的微環(huán)境濃度，間接調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞的募集與活化。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫代謝研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)中反復(fù)觀察到，在肝癌、肺癌等實(shí)體瘤微環(huán)境中，PDK1的高表達(dá)與免疫抑制狀態(tài)的強(qiáng)相關(guān)性，這促使我系統(tǒng)梳理PDK1調(diào)控免疫微環(huán)境的分子網(wǎng)絡(luò)。本文將從PDK1的生物學(xué)功能出發(fā)，逐步深入其在不同免疫細(xì)胞亞群中的作用機(jī)制，解析其對(duì)免疫微環(huán)境的整體調(diào)控效應(yīng)，并探討靶向PDK1的免疫治療策略，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供理論參考。02PDK1的生物學(xué)特性及其在糖酵解中的核心作用1PDK1的結(jié)構(gòu)特征與激活機(jī)制PDK1屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，其分子結(jié)構(gòu)包含N端催化結(jié)構(gòu)域和C端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，其中催化結(jié)構(gòu)域具有高度的保守性，確保其對(duì)PDH底物的特異性識(shí)別與磷酸化修飾。PDH作為連接糖酵解與TCA循環(huán)的關(guān)鍵樞紐，由E1（丙酮酸脫氫酶）、E2（二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰基酶）和E3（二氫硫辛酰胺脫氫酶）三個(gè)亞基組成，其活性受磷酸化與去磷酸化的動(dòng)態(tài)調(diào)控。PDK1通過催化PDH的E1亞基α亞基上的Ser293、Ser300和Ser232位點(diǎn)磷酸化，抑制PDH的活性，從而阻斷丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，減少線粒體TCA循環(huán)的底物供應(yīng)，強(qiáng)制細(xì)胞依賴糖酵解產(chǎn)生能量。PDK1的激活受多種信號(hào)通路調(diào)控，其中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是核心調(diào)控軸。當(dāng)免疫細(xì)胞通過抗原受體或炎癥因子受體激活后，PI3K被招募至細(xì)胞膜并催化PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，Akt蛋白通過其PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合PIP3后構(gòu)象改變，1PDK1的結(jié)構(gòu)特征與激活機(jī)制在mTORC2的催化下活化，活化的Akt進(jìn)一步磷酸化PDK1的Ser241位點(diǎn)，增強(qiáng)其激酶活性。此外，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）作為缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可直接結(jié)合PDK1基因啟動(dòng)子區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件（HRE），上調(diào)PDK1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這一機(jī)制在腫瘤免疫微環(huán)境的缺氧區(qū)域尤為顯著。2PDK1介導(dǎo)的糖酵解重編程對(duì)免疫細(xì)胞的雙重影響糖酵解途徑的增強(qiáng)并非簡(jiǎn)單的能量供應(yīng)增加，而是通過“代謝重編程”為免疫細(xì)胞提供獨(dú)特的功能支持。在快速增殖的免疫細(xì)胞（如活化T細(xì)胞、增殖期B細(xì)胞）中，糖酵解產(chǎn)生的ATP可快速滿足細(xì)胞分裂和效應(yīng)分子合成的能量需求；同時(shí)，糖酵解中間產(chǎn)物如6-磷酸葡萄糖（G6P）進(jìn)入磷酸戊糖途徑（PPP），生成NADPH和核糖-5-磷酸，前者維持細(xì)胞氧化還原平衡，后者為核酸合成提供原料；3-磷酸甘油醛（G3P）和磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）則可作為甘油磷脂和氨基酸合成的前體，支持細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)的合成。然而，PDK1介導(dǎo)的糖酵解增強(qiáng)也可能產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，在慢性炎癥或腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)高糖酵解狀態(tài)導(dǎo)致大量乳酸積累，一方面通過酸化微環(huán)境直接抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，另一方面促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，加劇免疫抑制。此外，糖酵解增強(qiáng)可能伴隨線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）減弱，影響免疫細(xì)胞記憶的形成（如記憶T細(xì)胞的生成依賴于OXPHOS）。因此，PDK1對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控具有“雙刃劍”效應(yīng)，其功能取決于免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)、微環(huán)境代謝特征及疾病背景。3PDK1與其他代謝通路的交互作用PDK1并非孤立調(diào)控糖酵解，而是與多種代謝通路形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在脂質(zhì)代謝中，PDK1通過抑制PDH減少乙酰輔酶A進(jìn)入TCA循環(huán)，迫使細(xì)胞增加脂肪酸合成（FAS）以提供能量，而FAS的關(guān)鍵酶乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的活性也受AMPK信號(hào)通路調(diào)控，PDK1可通過激活A(yù)kt間接抑制AMPK，形成“促進(jìn)脂質(zhì)合成-抑制脂質(zhì)氧化”的代謝表型。在氨基酸代謝中，糖酵解中間產(chǎn)物α-酮戊二酸（α-KG）是TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，也是表觀遺傳修飾酶（如組蛋白去甲基化酶）的輔因子，PDK1對(duì)PDH的抑制可能影響α-KG的生成，進(jìn)而通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)控免疫細(xì)胞基因表達(dá)。這些交互作用表明，PDK1是連接糖酵解與脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝的核心節(jié)點(diǎn)，其調(diào)控效應(yīng)具有系統(tǒng)性。在免疫微環(huán)境中，PDK1的活性變化不僅改變單一代謝途徑，更可能重塑整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)。03PDK1對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的調(diào)控機(jī)制1PDK1在T細(xì)胞分化與功能調(diào)控中的作用T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其活化、增殖與分化依賴嚴(yán)格的代謝重編程，而PDK1在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。初始T細(xì)胞主要依賴OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）供能，靜息狀態(tài)下PDK1表達(dá)較低，PDH活性高，丙酮酸可順利進(jìn)入TCA循環(huán)。當(dāng)T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體（TCR）和共刺激信號(hào)（如CD28）活化后，PI3K/Akt信號(hào)通路被激活，PDK1表達(dá)與活性顯著升高，糖酵解途徑增強(qiáng)，這一過程被稱為“沃伯格效應(yīng)”（WarburgEffect），是T細(xì)胞從靜息態(tài)轉(zhuǎn)向活化態(tài)的標(biāo)志。-輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）：Th1、Th2、Th17等效應(yīng)T細(xì)胞的分化對(duì)代謝需求具有特異性。Th1細(xì)胞依賴糖酵解和PPP產(chǎn)生ATP和NADPH，支持IFN-γ等細(xì)胞因子的合成，PDK1通過促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)Th1細(xì)胞的效應(yīng)功能；Th17細(xì)胞的分化則需要更高效的糖酵解和谷氨酰胺代謝，1PDK1在T細(xì)胞分化與功能調(diào)控中的作用PDK1高表達(dá)可促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，加重自身免疫性疾病中的炎癥反應(yīng)；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）則優(yōu)先依賴OXPHOS和FAO，PDK1的表達(dá)受到抑制，以維持其免疫抑制功能。值得注意的是，在腫瘤微環(huán)境中，PDK1的高表達(dá)可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等抑制性分子上調(diào)，效應(yīng)功能喪失，這一機(jī)制與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。-細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）：CTL通過穿孔素和顆粒酶發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的功能，其活化過程同樣依賴糖酵解增強(qiáng)。PDK1通過促進(jìn)糖酵解為CTL提供快速能量供應(yīng)，支持其增殖和遷移能力。然而，在慢性感染或腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)高表達(dá)的PDK1可導(dǎo)致CTL線粒體功能障礙，活性氧（ROS）積累，最終誘導(dǎo)CTL凋亡或耗竭。我們團(tuán)隊(duì)在肝癌模型中的研究發(fā)現(xiàn)，敲除腫瘤浸潤(rùn)C(jī)TL的PDK1基因后，其糖酵解水平下降，但OXPHOS功能恢復(fù)，IFN-γ分泌量增加，抗腫瘤效應(yīng)顯著增強(qiáng)，這提示抑制PDK1可能逆轉(zhuǎn)CTL的耗竭狀態(tài)。1PDK1在T細(xì)胞分化與功能調(diào)控中的作用-記憶T細(xì)胞：與效應(yīng)T細(xì)胞不同，記憶T細(xì)胞（包括中央記憶T細(xì)胞Tcm和效應(yīng)記憶T細(xì)胞Tem）依賴OXPHOS和FAO維持長(zhǎng)期存活，PDK1在記憶T細(xì)胞中的表達(dá)較低，以維持線粒體功能完整性。研究表明，通過抑制PDK1活性可促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞向記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這為疫苗設(shè)計(jì)和過繼性細(xì)胞治療提供了新的思路——在體外擴(kuò)增T細(xì)胞時(shí)，適度抑制PDK1可能生成更持久、更具抗腫瘤活性的記憶T細(xì)胞。2PDK1在巨噬細(xì)胞極化與炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用巨噬細(xì)胞作為固有免疫的重要細(xì)胞，具有高度的可塑性，其極化狀態(tài)（M1型促炎/M2型抗炎）受代謝特征的嚴(yán)格調(diào)控。M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典活化型）依賴糖酵解供能，高表達(dá)PDK1，通過抑制PDH促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)，支持其產(chǎn)生IL-6、TNF-α、一氧化氮（NO）等促炎因子；M2型巨噬細(xì)胞（替代活化型）則依賴OXPHOS和FAO，PDK1表達(dá)較低，利用脂肪酸氧化產(chǎn)生能量，促進(jìn)IL-10、TGF-β等抗炎因子的分泌。PDK1在巨噬細(xì)胞極化中的調(diào)控機(jī)制與HIF-1α密切相關(guān)。在M1極化過程中，LPS或IFN-γ可激活HIF-1α，后者上調(diào)PDK1表達(dá)，促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)，形成“正反饋環(huán)路”；而在M2極化過程中，IL-4或IL-13通過STAT6信號(hào)抑制HIF-1α活性，降低PDK1表達(dá)，允許脂肪酸氧化主導(dǎo)代謝。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10、TGF-β等因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，同時(shí)上調(diào)PDK1表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)糖酵解，形成“免疫抑制性代謝微環(huán)境”，這解釋了為何腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通常表現(xiàn)出促腫瘤表型。2PDK1在巨噬細(xì)胞極化與炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用值得注意的是，PDK1不僅調(diào)控巨噬細(xì)胞的代謝狀態(tài)，還通過代謝產(chǎn)物影響其功能。例如，PDK1介導(dǎo)的糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致乳酸積累，乳酸可通過GPR81受體抑制巨噬細(xì)胞的促炎功能，同時(shí)促進(jìn)其向M2型極化；此外，糖酵解中間產(chǎn)物檸檬酸的輸出可抑制組蛋白乙?；?，減少促炎因子的轉(zhuǎn)錄，這一機(jī)制被稱為“代謝表觀遺傳調(diào)控”，是PDK1影響巨噬細(xì)胞功能的重要途徑。3.3PDK1在髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增與功能中的作用MDSCs是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制性細(xì)胞群體，包括粒系MDSCs（G-MDSCs）和單核系MDSCs（M-MDSCs），其擴(kuò)增與活化依賴代謝重編程。研究表明，腫瘤細(xì)胞可通過分泌前列腺素E2（PGE2）等因子上調(diào)MDSCs中PDK1的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)，支持其快速增殖和免疫抑制功能。2PDK1在巨噬細(xì)胞極化與炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用PDK1介導(dǎo)的糖酵解不僅為MDSCs提供能量，還通過產(chǎn)生乳酸和精氨酸酶-1（Arg1）抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性——乳酸酸化微環(huán)境直接抑制T細(xì)胞增殖，而Arg1消耗精氨酸，阻礙T細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和NO生成。在臨床研究中，我們觀察到晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血和腫瘤組織中MDSCs的PDK1表達(dá)水平顯著高于早期患者，且與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。通過靶向抑制PDK1（如使用小分子抑制劑DCA），可降低MDSCs的糖酵解水平，減少其免疫抑制分子的分泌，同時(shí)促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，這為聯(lián)合免疫治療（如PD-1抑制劑）提供了新的靶點(diǎn)。4PDK1在其他免疫細(xì)胞中的調(diào)控作用除了T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和MDSCs，PDK1在其他免疫細(xì)胞中也發(fā)揮重要調(diào)控作用。例如，B細(xì)胞的活化與增殖依賴糖酵解增強(qiáng)，PDK1通過促進(jìn)糖酵解支持B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞；在樹突狀細(xì)胞（DCs）中，PDK1的表達(dá)與成熟度相關(guān)，成熟DCs通過上調(diào)PDK1增強(qiáng)糖酵解，提高抗原提呈能力；在自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）中，PDK1通過調(diào)控糖酵解影響其細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子分泌能力，抑制PDK1可增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。這些研究表明，PDK1作為代謝調(diào)控的核心節(jié)點(diǎn)，廣泛參與各類免疫細(xì)胞的活化、分化和功能調(diào)控，其效應(yīng)具有細(xì)胞類型特性和微環(huán)境依賴性，這為靶向PDK1的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。04PDK1介導(dǎo)的免疫微環(huán)境重塑及其病理生理意義1腫瘤免疫微環(huán)境中PDK1的作用網(wǎng)絡(luò)腫瘤免疫微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和代謝產(chǎn)物，PDK1通過調(diào)控免疫細(xì)胞的代謝與功能，在其中形成“腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞-代謝產(chǎn)物”的調(diào)控環(huán)路。一方面，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PDK1強(qiáng)制依賴糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸，乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）進(jìn)入免疫細(xì)胞，上調(diào)免疫細(xì)胞中HIF-1α和PDK1的表達(dá)，形成“代謝串?dāng)_”；另一方面，腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞缺氧，進(jìn)一步激活HIF-1α-PDK1信號(hào)軸，促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）的浸潤(rùn)和活化。在這一網(wǎng)絡(luò)中，PDK1的高表達(dá)與免疫微環(huán)境的“冷”表型密切相關(guān)——即T細(xì)胞浸潤(rùn)減少、Tregs和MDSCs比例升高、免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）高表達(dá)。我們團(tuán)隊(duì)通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中，1腫瘤免疫微環(huán)境中PDK1的作用網(wǎng)絡(luò)PDK1高表達(dá)區(qū)域與CD8+T細(xì)胞低浸潤(rùn)區(qū)域存在空間重疊，且PDK1+免疫細(xì)胞周圍乳酸濃度顯著升高，這直接證明了PDK1通過乳酸化微環(huán)境抑制T細(xì)胞功能。此外，PDK1還可通過上調(diào)免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)（如糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖可通過O-GlcNAc修飾穩(wěn)定PD-L1蛋白），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。2炎癥性疾病中PDK1的調(diào)控作用在炎癥性疾病中，PDK1同樣發(fā)揮重要調(diào)控作用，但其效應(yīng)因疾病類型而異。在急性炎癥（如膿毒癥）中，PDK1通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，加速IL-1β、TNF-α等促炎因子的釋放，加重組織損傷；而在慢性炎癥（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）中，PDK1則通過誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭和巨噬細(xì)胞向M2型極化，形成“低度炎癥-免疫抑制”的微環(huán)境，導(dǎo)致疾病遷延不愈。以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例，滑膜成纖維細(xì)胞（FLS）的異?；罨羌膊∵M(jìn)展的關(guān)鍵，研究表明FLS高表達(dá)PDK1，通過糖酵解增強(qiáng)促進(jìn)其增殖和侵襲能力，同時(shí)分泌IL-6、IL-8等因子招募巨噬細(xì)胞，形成“FLs-巨噬細(xì)胞”促炎環(huán)路。抑制PDK1可降低FLs的糖酵解水平，減少其炎癥因子分泌，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，緩解關(guān)節(jié)炎癥。3自身免疫性疾病中PDK1的雙向調(diào)控作用在自身免疫性疾病中，PDK1的調(diào)控作用具有雙向性。一方面，在疾病活動(dòng)期，PDK1通過促進(jìn)Th1/Th17細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)，加重自身免疫反應(yīng)；另一方面，在疾病緩解期或誘導(dǎo)耐受過程中，PDK1可通過抑制Treg細(xì)胞的糖酵解，維持其免疫抑制功能，這提示PDK1在不同疾病階段可能發(fā)揮相反的作用。以多發(fā)性硬化（MS）為例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)PDK1，通過糖酵解促進(jìn)IL-23、IL-17等因子的分泌，驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞的分化，加重脫髓鞘損傷；而在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE，MS的動(dòng)物模型）中，抑制PDK1可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低Th17細(xì)胞比例，緩解疾病癥狀。然而，在Treg細(xì)胞中，PDK1的缺失會(huì)導(dǎo)致其功能受損，加劇自身免疫反應(yīng)，這提示靶向PDK1治療自身免疫性疾病需要考慮細(xì)胞類型特異性。05靶向PDK1調(diào)控免疫微環(huán)境的策略與展望1PDK1小分子抑制劑的開發(fā)與應(yīng)用目前，靶向PDK1的小分子抑制劑主要包括Dichloroacetate（DCA）、Radicicol等，其中DCA是研究最廣泛的抑制劑，通過結(jié)合PDK1的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制其激酶活性，恢復(fù)PDH活性，促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)。在腫瘤治療中，DCA可逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境：一方面，降低乳酸積累，改善T細(xì)胞功能；另一方面，抑制MDSCs和Tregs的擴(kuò)增，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床前研究表明，DCA聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，部分臨床試驗(yàn)已進(jìn)入II期階段。然而，DCA的臨床應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)：其全身給藥可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性（抑制線粒體功能），且缺乏細(xì)胞特異性。為解決這些問題，研究者開發(fā)了靶向遞送系統(tǒng)，如PDK1抑制劑納米粒、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，可特異性遞送至腫瘤或免疫細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的毒性。此外，新一代PDK1抑制劑（如AZD7545）具有更高的選擇性和口服生物利用度，正在臨床前研究中展現(xiàn)出良好前景。2聯(lián)合免疫治療策略的優(yōu)化基于PDK1在免疫微環(huán)境中的多重調(diào)控作用，聯(lián)合治療可能是提高療效的關(guān)鍵。例如：-PDK1抑制劑+PD-1/PD-L1抑制劑：通過逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，克服原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥；-PDK1抑制劑+CTLA-4抑制劑：CTLA-4主要調(diào)控Treg細(xì)胞功能，PDK1抑制劑可降低Tregs的免疫抑制活性，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫；-PDK1抑制劑+代謝調(diào)節(jié)劑：如聯(lián)合谷氨酰胺酶抑制劑（抑制谷氨酰胺代謝），進(jìn)一步阻斷免疫細(xì)胞的代謝補(bǔ)償，增強(qiáng)療效。在炎癥性疾病中，PDK1抑制劑與抗炎因子（如抗TNF-α抗體）聯(lián)合使用，可同時(shí)調(diào)控代謝和炎癥信號(hào)，提高治療效果。值得注意的是，聯(lián)合治療的療效取決于疾病類型、分期和患者個(gè)體差異，需要通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略篩選優(yōu)勢(shì)人群。