系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫耐受誘導方案優(yōu)化演講人系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫耐受誘導方案優(yōu)化總結(jié)與展望臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來展望現(xiàn)有SLE免疫耐受誘導方案的瓶頸與反思免疫耐受的生理機制與SLE中的失衡本質(zhì)目錄01系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫耐受誘導方案優(yōu)化系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫耐受誘導方案優(yōu)化作為一名深耕自身免疫性疾病領域十余年的臨床研究者，我始終在思考：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療，為何難以擺脫“反復發(fā)作-藥物減量-病情反彈”的怪圈？傳統(tǒng)免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯雖能控制炎癥，卻如同“拆東墻補西墻”——在抑制異常免疫反應的同時，也削弱了機體對病原體的防御；生物制劑如貝利尤單抗雖靶向BAFF通路，但部分患者響應率仍不足50%，且停藥后復發(fā)風險居高不下。這些困境的核心，在于我們對SLE“免疫耐受失衡”的本質(zhì)認識仍顯不足，更缺乏能夠“重建”而非“簡單抑制”的精準干預策略。本文將從免疫耐受的生理基礎出發(fā)，剖析當前SLE免疫耐受誘導方案的瓶頸，系統(tǒng)闡述優(yōu)化路徑，并探討未來臨床轉(zhuǎn)化的關鍵挑戰(zhàn)，旨在為SLE從“癥狀控制”邁向“治愈”提供新思路。02免疫耐受的生理機制與SLE中的失衡本質(zhì)免疫耐受的生理機制與SLE中的失衡本質(zhì)免疫耐受是免疫系統(tǒng)區(qū)分“自我”與“非我”的核心能力，其正常依賴于中樞耐受與外周耐受的精密協(xié)同。當這一平衡被打破，自身反應性淋巴細胞逃逸免疫監(jiān)視，便會導致SLE等自身免疫性疾病的發(fā)生。理解這一機制，是優(yōu)化免疫耐受誘導方案的理論基石。1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控1.1中樞耐受：陰性選擇清除“危險自我反應性克隆”中樞耐受發(fā)生在免疫細胞發(fā)育的初級階段，主要場所為胸腺（T細胞）與骨髓（B細胞）。在胸髓上皮細胞及樹突狀細胞（DC）提呈自身抗原（如核小體、DNA-蛋白復合物）的過程中，高親和力自身反應性T細胞受體（TCR）通過陰性選擇被克隆刪除，避免其外周活化；B細胞則在骨髓中通過受體編輯（receptorediting）或克隆刪除，清除自身反應性B細胞克隆。這一過程如同“免疫系統(tǒng)的安檢關卡”，從源頭上阻斷了自身反應性細胞的輸出。1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控1.2外周耐受：多重機制限制“逃逸者”的破壞力盡管中樞耐受效率高達95%，仍有少量自身反應性淋巴細胞進入外周循環(huán)，此時需依賴外周耐受機制將其“降服”：-調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫抑制：CD4+CD25+Foxp3+Treg通過分泌IL-10、TGF-β，競爭性結(jié)合IL-2，及直接抑制效應T細胞（Th1/Th17）活化，維持免疫穩(wěn)態(tài)。臨床數(shù)據(jù)顯示，SLE患者外周血Treg比例減少且功能缺陷，其抑制自身反應性T細胞的能力顯著下降。-免疫忽視（ignorance）與免疫豁免（privilege）：某些組織（如眼、睪丸）通過低表達MHCI類分子或表達FasL，使免疫細胞無法識別或誘導其凋亡，形成“免疫特赦區(qū)”；而自身抗原如核抗原在細胞內(nèi)表達，缺乏提呈至免疫細胞的“危險信號”，導致免疫系統(tǒng)對其“視而不見”。1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控1.2外周耐受：多重機制限制“逃逸者”的破壞力-活化誘導的細胞死亡（AICD）：活化的T細胞通過Fas/FasL通路凋亡，避免過度增殖。SLE患者T細胞Fas表達異常，AICD受阻，導致自身反應性T細胞積累。1.2SLE免疫耐受失衡的核心環(huán)節(jié)：從“逃逸”到“攻擊”的惡性循環(huán)SLE的免疫耐受失衡并非單一機制異常，而是中樞耐受缺陷與外周耐受障礙共同作用的結(jié)果，形成“自身抗原暴露-淋巴細胞活化-炎癥放大-耐受進一步破壞”的惡性循環(huán)：1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控2.1中樞耐受缺陷：自身反應性淋巴細胞“漏網(wǎng)”部分SLE患者存在胸腺上皮細胞功能異常，導致自身抗原（如Ro/SSA、La/SSB）提呈不足，陰性選擇效率下降；此外，胸腺Treg發(fā)育障礙，使“監(jiān)管者”數(shù)量不足，無法有效清除逃逸的自身反應性T細胞。研究顯示，SLE患者胸腺中Foxp3+Treg比例較健康人降低30%-50%，且其胸腺輸出功能（通過T細胞受體切除環(huán)TCRexcisioncircle檢測）顯著減弱。1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控2.2外周耐受崩潰：三大“防線”相繼失守-Treg功能缺陷：除數(shù)量減少外，SLE患者Treg的抑制功能亦受損：其表面CTLA-4表達下調(diào)，無法有效傳遞抑制信號；同時，炎癥微環(huán)境中的IL-6、IL-17等細胞因子可抑制Foxp3表達，誘導Treg向Th17樣細胞轉(zhuǎn)化，進一步打破Th17/Treg平衡（SLE患者外周血Th17/Treg比值常>2.0，健康人約為0.5-1.0）。-B細胞異常：自身反應性B細胞的“覺醒”與“失控”：B細胞不僅是抗體產(chǎn)生細胞，更是重要的抗原提呈細胞（APC）和細胞因子分泌細胞。SLE患者B細胞受體（BCR）編輯能力下降，導致自身反應性B細胞克隆逃逸；同時，濾泡輔助性T細胞（Tfh）過度活化（通過ICOS-P1信號通路），促進B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生大量抗核抗體（ANA）、抗dsDNA抗體等自身抗體，形成免疫復合物（IC）沉積，激活補體系統(tǒng)，誘發(fā)組織損傷（如狼瘡腎炎、皮膚血管炎）。1免疫耐受的生理基礎：雙重屏障的精密調(diào)控2.2外周耐受崩潰：三大“防線”相繼失守-固有免疫系統(tǒng)過度活化：“點燃”適應性免疫的導火索：SLE患者樹突狀細胞（DC）成熟異常，高表達TLR7/9（識別核酸類自身抗原），通過MyD88通路產(chǎn)生大量I型干擾素（IFN-α/β），形成“IFN-α信號軸”——IFN-α不僅進一步激活DC，促進Th1/Tfh分化，還可直接誘導B細胞產(chǎn)生自身抗體，形成固有免疫與適應性免疫的“惡性正反饋”。03現(xiàn)有SLE免疫耐受誘導方案的瓶頸與反思現(xiàn)有SLE免疫耐受誘導方案的瓶頸與反思基于對免疫耐受機制的初步認識，臨床已嘗試多種免疫耐受誘導方案，如B細胞清除、共刺激通路阻斷、細胞因子拮抗等，但均面臨療效有限、復發(fā)率高、安全性問題等瓶頸。這些不足提示我們：現(xiàn)有方案仍停留在“被動抑制”階段，而非“主動重建”免疫耐受。1靶向B細胞的單抗療法：清除≠耐受重建B細胞在SLE發(fā)病中扮演多重角色（抗體產(chǎn)生、抗原提呈、細胞因子分泌），因此抗CD20單抗（利妥昔單抗、奧瑞珠單抗）等B細胞清除療法曾是SLE治療的熱點。然而，臨床效果與預期存在顯著差距：-短期療效與長期復發(fā)矛盾：III期臨床試驗（如EXPLORER研究）顯示，利妥昔單抗活動性SLE患者的完全緩解率僅29.4%，安慰劑組為23.8%，且6個月內(nèi)復發(fā)率高達40%-60%。其核心原因在于：①僅能清除CD20+B細胞（前體B細胞、漿細胞CD20-），無法根除自身抗體產(chǎn)生源；②停藥后B細胞重建過程中，自身反應性B克隆“反彈式”活化，形成“治療-復發(fā)-再治療”的循環(huán)。-繼發(fā)性感染風險：長期B細胞清除導致低γ球蛋白血癥，增加嚴重感染（如肺炎、帶狀皰疹）風險。研究顯示，SLE患者使用利妥昔單抗后，嚴重感染發(fā)生率達8.2%，高于傳統(tǒng)免疫抑制劑組的4.5%。2共刺激通路阻斷劑：抑制T-B細胞相互作用的“單環(huán)扣”T細胞與B細胞的活化需雙信號：第一信號為TCR/BCR與抗原肽-MHC復合物結(jié)合，第二信號為共刺激分子（如CD28-B7、CD40L-CD40）相互作用。阻斷共刺激通路理論上可抑制自身反應性淋巴細胞活化，代表性藥物包括CTLA4-Ig（阿巴西普，阻斷CD28-B7）和抗CD40L單抗（來瑞組單抗）。然而，這類方案同樣面臨局限：-CTLA4-Ig的“雙刃劍”效應：阿巴西普雖能阻斷T細胞共刺激信號，但CTLA-4本身是Treg的關鍵抑制分子，其過度抑制可能削弱Treg功能，導致免疫調(diào)節(jié)失衡。III期試驗（APPRAISE研究）顯示，阿巴西普聯(lián)合標準治療對活動性SLE的改善率與對照組無顯著差異（41.2%vs38.5%）。2共刺激通路阻斷劑：抑制T-B細胞相互作用的“單環(huán)扣”-抗CD40L單抗的血栓風險：CD40L不僅表達于T細胞，也參與血小板活化，抗CD40L單抗可能誘發(fā)血栓性微血管病，導致臨床試驗多次終止（如BLOCK-1研究）。2.3細胞因子拮抗劑：阻斷“炎癥瀑布”的上游，但未觸及耐受核心SLE患者血清中IFN-α、IL-6、IL-17、BAFF等細胞水平顯著升高，驅(qū)動炎癥反應與自身抗體產(chǎn)生。針對這些細胞因子的拮抗劑（如抗IFN-α單抗、抗IL-6R單抗、貝利尤單抗）雖能改善癥狀，但難以實現(xiàn)長期緩解：-貝利尤單抗（抗BAFF單抗）：BAFF是B細胞存活的關鍵因子，貝利尤單抗通過中和BAFF減少B細胞數(shù)量。BLISS-76研究顯示，其10mg/kg劑量組52周緩解率較安慰劑組提高10%（43.2%vs33.5%），但仍有近60%患者無響應，且停藥后復發(fā)率高。其機制可能在于：BAFF僅是B細胞存活的多因素之一，阻斷單一通路無法逆轉(zhuǎn)B細胞異常活化狀態(tài)。2共刺激通路阻斷劑：抑制T-B細胞相互作用的“單環(huán)扣”-抗IFN-α單抗（如anifrolumab）：III期TULIP-2研究顯示，anifrolumab組52年達到BILAG定義緩解的比例為47.6%vs31.5%，但部分患者仍出現(xiàn)IFN-α非依賴性炎癥通路激活，導致療效個體差異大。4傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑：廣譜抑制，缺乏靶向性糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等傳統(tǒng)藥物通過非特異性抑制免疫細胞增殖或功能發(fā)揮抗炎作用，但長期使用會導致骨質(zhì)疏松、感染、骨髓抑制等嚴重不良反應。更重要的是，這類藥物僅能“壓制”異常免疫反應，無法恢復免疫耐受，停藥后病情反復不可避免。現(xiàn)有方案的核心瓶頸總結(jié)：①靶點單一，僅針對免疫反應某一環(huán)節(jié)（如B細胞、細胞因子），未覆蓋免疫耐受失衡的多維度網(wǎng)絡；②側(cè)重“清除/抑制”，缺乏“誘導/重建”耐受性免疫細胞的策略；③忽視個體差異，未根據(jù)患者免疫分型（如IFN-α高表達型、Treg缺陷型）進行精準干預。4傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑：廣譜抑制，缺乏靶向性三、SLE免疫耐受誘導方案的優(yōu)化路徑：從“單一靶點”到“多維重建”突破現(xiàn)有瓶頸的關鍵，在于轉(zhuǎn)變治療理念——從“被動抑制異常免疫”轉(zhuǎn)向“主動重建免疫耐受”。基于SLE免疫耐受失衡的多環(huán)節(jié)機制，優(yōu)化方案需圍繞“清除致病性免疫細胞-誘導耐受性免疫細胞-重塑免疫微環(huán)境”三位一體展開，實現(xiàn)多靶點協(xié)同、個體化精準干預。1多靶點協(xié)同調(diào)控：打破“惡性循環(huán)”，恢復免疫平衡單一靶點干預難以逆轉(zhuǎn)SLE復雜的免疫網(wǎng)絡紊亂，需通過多靶點協(xié)同阻斷致病通路，同時保留或增強耐受機制。3.1.1B細胞清除+T細胞共刺激阻斷：“雙管齊下”抑制T-B細胞對話抗CD20單抗清除B細胞后，殘余的自身反應性T細胞仍可通過CD40L-CD40相互作用激活B細胞，因此聯(lián)合CTLA4-Ig或抗CD40L單抗（新一代低血栓風險型，如iscalimab）可阻斷T-B細胞相互作用的“最后橋梁”。前期臨床研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合阿巴西普治療難治性SLE，6個月緩解率達65%，顯著高于單藥治療（30%），且未增加嚴重感染風險。其機制可能在于：B細胞清除減少了自身抗原提呈，CTLA4-Ig抑制了T細胞活化，二者協(xié)同降低自身抗體產(chǎn)生。1多靶點協(xié)同調(diào)控：打破“惡性循環(huán)”，恢復免疫平衡3.1.2固有免疫+適應性免疫聯(lián)合干預：“斬草除根”阻斷IFN-α軸SLE患者中“IFN-αsignature”占比約50%-60%，這類患者固有免疫（pDC活化）與適應性免疫（Th1/Tfh分化）均過度活化。聯(lián)合TLR7/9拮抗劑（如hydroxychloroquine，羥氯喹，通過阻斷內(nèi)體酸化抑制TLR信號）與抗IFN-α單抗（如anifrolumab），可同時抑制IFN-α產(chǎn)生與效應。II期試驗（MUSE研究）顯示，anifrolumab聯(lián)合羥氯喹組，患者IFN-α信號基因表達水平降低70%，且臨床緩解率較單藥提高20%。2耐受性抗原提呈細胞（APC）的誘導與功能重塑DC作為最重要的APC，其成熟狀態(tài)決定免疫應答方向——成熟DC（mDC）提呈抗原并激活T細胞，誘導免疫應答；耐受性DC（tolDC）則通過低表達共刺激分子（如CD80/CD86）、高表達免疫調(diào)節(jié)分子（如PD-L1、IL-10），誘導Treg分化或T細胞無能，是重建免疫耐受的關鍵“工具細胞”。3.2.1體外誘導tolDC過繼回輸：從“實驗室到病床”的精準干預通過體外培養(yǎng)（如GM-CSF+IL-4誘導單核細胞分化，再添加維生素D3、IL-10、地塞米松等“耐受化”因子），可生成穩(wěn)定的tolDC。其作用機制包括：①低表達CD80/CD86，無法提供T細胞活化第二信號；②高表達PD-L1，誘導T細胞凋亡或Treg分化；③吞噬自身抗原后，通過“交叉提呈”使CD8+T細胞失能。I期臨床試驗（NCT01281330）顯示，SLE患者輸注自體tolDC后，外周血Treg比例升高2倍，自身抗體滴度下降50%，且無嚴重不良反應。2耐受性抗原提呈細胞（APC）的誘導與功能重塑2.2體內(nèi)靶向誘導tolDC：小分子藥物的“精準調(diào)控”傳統(tǒng)免疫抑制劑（如環(huán)孢素A）雖能抑制DC成熟，但缺乏特異性。新型小分子藥物（如JAK抑制劑托法替布）通過阻斷JAK-STAT信號，可抑制IFN-α誘導的DC成熟，同時促進IL-10分泌，誘導tolDC表型。研究顯示，托法替布治療SLE模型小鼠（MRL/lpr），其脾臟中CD11c+MHCIIlowtolDC比例升高3倍，Treg比例恢復至正常水平。3調(diào)節(jié)性免疫細胞的擴增與功能強化Treg與Breg（調(diào)節(jié)性B細胞，通過分泌IL-10、TGF-β抑制免疫反應）是維持外周耐受的“核心力量”，其數(shù)量或功能異常是SLE免疫耐受失衡的關鍵。因此，擴增并激活這類細胞是重建耐受的核心策略。3.3.1低劑量IL-2療法：選擇性擴增Treg的“精準武器”IL-2是Treg存活與功能維持的關鍵細胞因子，但高劑量IL-2會激活效應T細胞（Th1/Th17），加重炎癥；低劑量IL-2（LD-IL-2，10萬-50萬IU/m2）可優(yōu)先結(jié)合Treg高表達的IL-2受體（CD25，高親和力），選擇性擴增Treg。臨床研究（LD-IL-2inSLE，NCT01999412）顯示，SLE患者接受LD-IL-2治療4周后，外周血Treg比例從2.1%升至6.8%，疾病活動指數(shù)（SLEDAI）下降5-8分，且未出現(xiàn)明顯炎癥因子風暴。3調(diào)節(jié)性免疫細胞的擴增與功能強化3.2Treg過繼轉(zhuǎn)移：從“體外擴增”到“體內(nèi)定植”通過分離患者外周血Treg，體外擴增（抗CD3/CD28beads+IL-2）后回輸，可快速補充“監(jiān)管者”數(shù)量。關鍵技術(shù)在于保證Treg的穩(wěn)定性——體外擴增時添加TGF-β、視黃酸（RA）可維持Foxp3表達，防止向Th17轉(zhuǎn)化。I期試驗（NCT02428285）顯示，難治性SLE患者接受4次Treg輸注后，12個月內(nèi)疾病復發(fā)率從80%降至20%，且腎臟病理損傷改善。3調(diào)節(jié)性免疫細胞的擴增與功能強化3.3Breg誘導與激活：抗體分泌之外的“免疫調(diào)節(jié)”Breg主要通過分泌IL-10、TGF-β及表達PD-L1抑制T細胞活化。SLE患者Breg數(shù)量減少且功能缺陷，可通過靶向BAFF/APRIL信號（如抗APRIL單抗）或TLR激動劑（如CpG寡核苷酸，低劑量）誘導Breg分化。研究顯示，抗APRIL單抗治療SLE模型小鼠，其脾臟CD19+CD1dhiCD5+Breg比例升高2倍，IL-10分泌增加，抑制自身抗體產(chǎn)生。4表觀遺傳調(diào)控與代謝重編程：重塑免疫細胞的“內(nèi)在狀態(tài)”免疫細胞的命運（效應vs耐受）由表觀遺傳（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA）與代謝（糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化）共同決定。SLE患者存在廣泛表觀遺傳異常（如CD4+T細胞DNA低甲基化、IFN-α誘導的組蛋白乙?；┡c代謝重編程（Treg糖酵解增強，氧化磷酸化減弱），這些改變可被“重置”以恢復耐受。3.4.1DNA甲基化調(diào)控：糾正“自身反應性”的“編程錯誤”SLE患者CD4+T細胞中，自身反應性基因（如CD70、ITGAL）啟動子區(qū)DNA甲基化水平降低，導致其過度表達。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑（如地西他濱）可恢復甲基化，抑制基因表達。小樣本臨床研究顯示，低劑量地西他濱治療難治性SLE，患者CD4+T細胞自身反應基因表達下降60%，SLEDAI改善。但需注意，DNMT抑制劑可能誘發(fā)脫靶效應，需探索組織特異性遞送系統(tǒng)。4表觀遺傳調(diào)控與代謝重編程：重塑免疫細胞的“內(nèi)在狀態(tài)”3.4.2組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑：打開“耐受基因”的“開關”組蛋白乙?；接山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）與HDAC平衡調(diào)控。HDAC抑制劑（如伏立諾他）可增加組蛋白乙?；龠MFoxp3（Treg關鍵基因）表達。研究顯示，伏立諾他處理SLE患者T細胞，F(xiàn)oxp3表達升高3倍，抑制功能恢復。聯(lián)合LD-IL-2可進一步增強Treg擴增，形成“表觀遺傳-細胞因子”協(xié)同調(diào)控。4表觀遺傳調(diào)控與代謝重編程：重塑免疫細胞的“內(nèi)在狀態(tài)”4.3代謝干預：從“能量供給”調(diào)控“細胞命運”Treg分化依賴氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），而效應T細胞依賴糖酵解。SLE患者Treg代謝向糖酵解偏移，導致功能缺陷。通過激活AMPK（能量感受器，促進FAO）或抑制mTOR（糖酵解關鍵通路），可恢復Treg代謝穩(wěn)態(tài)。例如，二甲雙胍（AMPK激活劑）治療SLE模型小鼠，Treg中OXPHOS相關基因表達升高，抑制功能增強，腎臟損傷減輕。5個體化治療方案的構(gòu)建：基于免疫分型的精準干預SLE具有高度異質(zhì)性，不同患者免疫失衡環(huán)節(jié)存在差異（如IFN-α高表達型、Treg缺陷型、B細胞活化型），因此“一刀切”方案難以奏效?；诿庖叻中偷膫€體化治療是未來方向。5個體化治療方案的構(gòu)建：基于免疫分型的精準干預5.1免疫分型標志物的篩選與應用-Treg缺陷型：Treg比例<2%，F(xiàn)oxp3表達低，適合LD-IL-2聯(lián)合Treg過繼轉(zhuǎn)移；03-B細胞活化型：外周血漿細胞比例>5%，抗dsDNA抗體滴度高，適合抗CD20單抗聯(lián)合BAFF/APRIL抑制劑。04通過高通量技術(shù)（如單細胞測序、流式細胞術(shù)、蛋白質(zhì)組學），可識別SLE患者的免疫分型：01-IFN-αsignature型：血清IFN-α水平升高，外周血pDC活化，適合抗IFN-α單抗聯(lián)合TLR拮抗劑；025個體化治療方案的構(gòu)建：基于免疫分型的精準干預5.2動態(tài)監(jiān)測與方案調(diào)整SLE免疫狀態(tài)隨疾病活動波動，需通過定期監(jiān)測（如每月檢測Treg比例、自身抗體滴度、IFN-α水平）動態(tài)調(diào)整治療方案。例如，活動期患者以“快速清除致病性細胞”（如抗CD20單抗）為主，緩解期以“誘導耐受”（如tolDC輸注、LD-IL-2）為主，實現(xiàn)“精準打擊”與“長期重建”的平衡。04臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來展望臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來展望盡管SLE免疫耐受誘導優(yōu)化方案已展現(xiàn)出廣闊前景，但從實驗室到臨床應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)：安全性、有效性驗證、個體化治療的可及性等，需基礎研究、臨床醫(yī)學與產(chǎn)業(yè)界的協(xié)同攻關。1安全性挑戰(zhàn)：平衡免疫重建與免疫抑制免疫耐受誘導方案的核心目標是“重建”而非“過度抑制”，但多靶點聯(lián)合或細胞治療可能帶來免疫過度抑制風險。例如，Treg過繼轉(zhuǎn)移可能導致“過度免疫抑制”，增加感染或腫瘤風險；低劑量IL-2雖選擇性擴增Treg，但部分患者可能出現(xiàn)Th17活化，加重炎癥。因此，需建立嚴格的劑量遞增試驗，探索“治療窗”，并開發(fā)生物標志物實時監(jiān)測免疫狀態(tài)（如Treg/Th17比值、血清IL-10水平）。2生物標志物的缺失與驗證：個體化治療的“導航儀”當前缺乏能夠預測治療反應或監(jiān)