2025年藥物工程試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.以下關(guān)于納米載藥系統(tǒng)的描述，錯(cuò)誤的是（）A.可通過(guò)EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向B.表面修飾靶向配體可增強(qiáng)主動(dòng)靶向性C.載藥量與納米顆粒的比表面積呈負(fù)相關(guān)D.聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是常用的可降解載體材料2.生物藥生產(chǎn)中，上游工藝（UpstreamProcess）的核心目標(biāo)是（）A.提高目的蛋白的表達(dá)量與質(zhì)量B.去除宿主細(xì)胞蛋白（HCP）和DNAC.優(yōu)化層析柱的洗脫條件D.控制最終產(chǎn)品的內(nèi)毒素水平3.凍干粉針劑生產(chǎn)中，導(dǎo)致“噴瓶”現(xiàn)象的主要原因是（）A.預(yù)凍溫度過(guò)高，未完全凍結(jié)B.升華干燥階段真空度不足C.解析干燥階段溫度過(guò)低D.分裝時(shí)藥液體積超過(guò)安瓿容量4.固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物溶出度的關(guān)鍵機(jī)制是（）A.增加藥物的粒徑B.改變藥物的晶型（如無(wú)定形化）C.降低藥物的親脂性D.減少輔料的吸濕性5.連續(xù)制造技術(shù)（ContinuousManufacturing）在口服固體制劑生產(chǎn)中的優(yōu)勢(shì)不包括（）A.減少批次間差異B.降低設(shè)備占地面積C.提高原料利用率D.完全替代質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念6.抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）不包括（）A.藥物抗體比（DAR）B.抗體的糖基化模式C.偶聯(lián)位點(diǎn)的均一性D.載體材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）7.透皮給藥系統(tǒng)（TTS）設(shè)計(jì)中，增加藥物透皮速率的常用方法是（）A.降低藥物的脂水分配系數(shù)（LogP）B.添加促滲劑（如氮酮）C.提高藥物的分子量（>500Da）D.減少制劑與皮膚的接觸面積8.基因治療藥物（如腺相關(guān)病毒載體，AAV）生產(chǎn)的核心挑戰(zhàn)是（）A.載體的大規(guī)模高滴度制備B.原料藥的溶解度優(yōu)化C.片劑的崩解時(shí)限控制D.注射劑的滲透壓調(diào)節(jié)9.基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的工藝開(kāi)發(fā)中，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定需通過(guò)（）A.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如FMEA）與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證B.參考?xì)v史生產(chǎn)數(shù)據(jù)直接確定C.僅依賴(lài)?yán)碚撚?jì)算D.由設(shè)備供應(yīng)商提供參數(shù)范圍10.以下關(guān)于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的描述，正確的是（）A.加速試驗(yàn)條件為40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%，持續(xù)6個(gè)月B.長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%，持續(xù)3個(gè)月C.影響因素試驗(yàn)僅需考察高溫條件（如60℃）D.穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確定藥物的外觀顏色二、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）1.簡(jiǎn)述生物藥下游工藝（DownstreamProcess）中“捕獲（Capture）”、“中間純化（IntermediatePurification）”和“精制（Polishing）”三個(gè)階段的主要任務(wù)及常用技術(shù)。2.解釋“共晶（Co-crystal）”與“無(wú)定形（Amorphous）”在改善藥物溶出度方面的區(qū)別，并舉例說(shuō)明適用場(chǎng)景。3.分析連續(xù)流化床制粒與傳統(tǒng)濕法制粒的技術(shù)差異，列舉連續(xù)制粒的3個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。4.簡(jiǎn)述ADC藥物中“連接子（Linker）”的設(shè)計(jì)要求，并說(shuō)明可裂解連接子與不可裂解連接子的適用場(chǎng)景。5.基于ICHQ11指導(dǎo)原則，說(shuō)明原料藥工藝驗(yàn)證的三個(gè)階段（工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）的核心目標(biāo)。三、論述題（每題15分，共30分）1.結(jié)合小分子化學(xué)藥與抗體藥物的生產(chǎn)特點(diǎn)，從原料特性、工藝參數(shù)控制、質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)三方面，論述二者在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中的主要差異。2.隨著AI技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用擴(kuò)展，闡述其在藥物工程領(lǐng)域的潛在應(yīng)用場(chǎng)景（如工藝優(yōu)化、質(zhì)量預(yù)測(cè)、設(shè)備故障診斷等），并分析可能面臨的挑戰(zhàn)。四、案例分析題（10分）某企業(yè)開(kāi)發(fā)的鹽酸二甲雙胍緩釋片（規(guī)格500mg）在穩(wěn)定性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月加速試驗(yàn)（40℃/75%RH）后溶出度（pH6.8磷酸鹽緩沖液，120轉(zhuǎn)，槳法）由初始的85%（12h）降至68%（12h）。請(qǐng)分析可能的原因（至少3個(gè)），并提出對(duì)應(yīng)的解決措施。答案一、單項(xiàng)選擇題1.C2.A3.A4.B5.D6.D7.B8.A9.A10.A二、簡(jiǎn)答題1.生物藥下游工藝三階段任務(wù)及技術(shù)-捕獲階段：目標(biāo)是從細(xì)胞培養(yǎng)液中快速分離目的蛋白，初步濃縮并去除大體積雜質(zhì)（如細(xì)胞碎片、宿主細(xì)胞蛋白）。常用技術(shù)：親和層析（如ProteinA/G層析）、沉淀法（硫酸銨沉淀）。-中間純化階段：進(jìn)一步去除與目的蛋白性質(zhì)相近的雜質(zhì)（如異構(gòu)體、聚集體），提高純度。常用技術(shù)：離子交換層析（陽(yáng)離子/陰離子交換）、疏水相互作用層析（HIC）。-精制階段：去除微量雜質(zhì)（如殘留的宿主細(xì)胞DNA、內(nèi)毒素、病毒），確保產(chǎn)品符合放行標(biāo)準(zhǔn)。常用技術(shù)：分子篩層析（SEC）、病毒滅活（低pH孵育）或過(guò)濾（納米過(guò)濾）。2.共晶與無(wú)定形的溶出度改善區(qū)別及場(chǎng)景-共晶：由藥物分子與共晶形成物（CCF）通過(guò)非共價(jià)鍵（如氫鍵）結(jié)合形成的晶體，保持長(zhǎng)程有序結(jié)構(gòu)。溶出改善機(jī)制是通過(guò)改變晶格能或表面性質(zhì)提高溶解度，且穩(wěn)定性?xún)?yōu)于無(wú)定形。適用場(chǎng)景：藥物本身晶型穩(wěn)定但溶解度不足（如咔唑類(lèi)藥物）。-無(wú)定形：藥物分子無(wú)序排列，無(wú)晶體結(jié)構(gòu)，晶格能高，溶解度通常高于晶型。但穩(wěn)定性差，易發(fā)生重結(jié)晶。適用場(chǎng)景：需快速起效或難溶性藥物（如灰黃霉素），且制劑中需添加穩(wěn)定劑（如PVP）防止轉(zhuǎn)化。3.連續(xù)流化床制粒與傳統(tǒng)濕法制粒的差異及優(yōu)勢(shì)-技術(shù)差異：傳統(tǒng)濕法制粒為批次操作，需經(jīng)歷混合、制軟材、過(guò)篩制粒、干燥等步驟，設(shè)備間物料轉(zhuǎn)移易引入污染；連續(xù)流化床制粒通過(guò)持續(xù)進(jìn)料（粉末、粘合劑）、流化混合、噴霧制粒、在線(xiàn)干燥實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，物料停留時(shí)間均一。-關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)：①減少批次間差異（物料在系統(tǒng)中停留時(shí)間一致）；②降低能耗（無(wú)需重復(fù)啟動(dòng)/停止設(shè)備）；③節(jié)省空間（集成混合、制粒、干燥功能）。4.ADC連接子設(shè)計(jì)要求及適用場(chǎng)景-設(shè)計(jì)要求：①穩(wěn)定性（循環(huán)系統(tǒng)中不裂解，避免脫靶毒性）；②可裂解性（靶細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)釋放藥物）；③水溶性（提高ADC的體內(nèi)分布）；④長(zhǎng)度適宜（避免影響抗體與抗原結(jié)合）。-可裂解連接子：依賴(lài)靶細(xì)胞環(huán)境（如pH、酶）裂解，適用于胞內(nèi)高表達(dá)特定酶（如組織蛋白酶B）或低pH（溶酶體）的腫瘤靶點(diǎn)（如HER2）。-不可裂解連接子：需抗體被靶細(xì)胞內(nèi)吞后，通過(guò)溶酶體酶降解抗體釋放藥物，適用于細(xì)胞毒性藥物（如美登素）需完整偶聯(lián)物進(jìn)入細(xì)胞的場(chǎng)景。5.原料藥工藝驗(yàn)證三階段核心目標(biāo)-工藝設(shè)計(jì)（階段1）：基于QbD理念，通過(guò)實(shí)驗(yàn)（如DOE）確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）及工藝參數(shù)范圍（設(shè)計(jì)空間），建立控制策略。-工藝確認(rèn)（階段2）：通過(guò)至少3批生產(chǎn)驗(yàn)證工藝的一致性和可靠性，確認(rèn)在設(shè)計(jì)空間內(nèi)可穩(wěn)定生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的原料藥。-持續(xù)工藝確認(rèn)（階段3）：商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)監(jiān)控工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量，通過(guò)趨勢(shì)分析及時(shí)發(fā)現(xiàn)偏移，確保工藝始終處于受控狀態(tài)。三、論述題1.小分子化學(xué)藥與抗體藥物無(wú)菌制劑生產(chǎn)差異-原料特性：小分子化學(xué)藥多為穩(wěn)定的晶體或無(wú)定形粉末，分子量小（<1000Da），對(duì)剪切力不敏感；抗體藥物為大分子蛋白質(zhì)（約150kDa），易變性（溫度、剪切、界面應(yīng)力敏感），需嚴(yán)格控制pH、離子強(qiáng)度。-工藝參數(shù)控制：小分子無(wú)菌制劑（如注射劑）關(guān)鍵參數(shù)為滅菌溫度（121℃，15min）、過(guò)濾精度（0.22μm）；抗體藥物因不耐熱，采用無(wú)菌過(guò)濾（0.22μm除菌級(jí)濾器），需控制過(guò)濾壓力（避免膜堵塞或蛋白聚集）、溫度（2-8℃）。-質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)：小分子關(guān)注有關(guān)物質(zhì)（如降解產(chǎn)物）、含量均勻度；抗體藥物關(guān)注聚集體（>1%可能引發(fā)免疫原性）、電荷異質(zhì)性（等電點(diǎn)偏移）、生物學(xué)活性（如抗原結(jié)合活性）。2.AI在藥物工程中的應(yīng)用及挑戰(zhàn)-應(yīng)用場(chǎng)景：①工藝優(yōu)化：通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)（如隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）分析歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)（溫度、壓力、pH等）與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)，預(yù)測(cè)最優(yōu)工藝參數(shù)（如流化床制粒的進(jìn)風(fēng)溫度）；②質(zhì)量預(yù)測(cè)：基于過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)（如近紅外光譜），AI模型可在線(xiàn)預(yù)測(cè)中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如片劑的溶出度）；③設(shè)備故障診斷：通過(guò)監(jiān)測(cè)設(shè)備傳感器數(shù)據(jù)（振動(dòng)、電流），AI可識(shí)別異常模式（如泵閥泄漏），提前預(yù)警維護(hù)。-挑戰(zhàn)：①數(shù)據(jù)質(zhì)量：工業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)可能存在缺失、噪聲（如傳感器誤差），需高質(zhì)量標(biāo)注數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型；②可解釋性：深度學(xué)習(xí)模型的“黑箱”特性可能導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA）難以接受其預(yù)測(cè)結(jié)果；③跨尺度適用性：實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)與商業(yè)化生產(chǎn)數(shù)據(jù)的差異（如放大效應(yīng)）可能降低模型泛化能力；④法規(guī)符合性：目前缺乏AI驅(qū)動(dòng)工藝開(kāi)發(fā)的具體指導(dǎo)原則，需行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)同制定標(biāo)準(zhǔn)。四、案例分析題可能原因及解決措施1.緩釋骨架材料老化：鹽酸二甲雙胍緩釋片多采用親水凝膠骨架（如HPMC），長(zhǎng)期高溫高濕環(huán)境下，HPMC可能發(fā)生氧化或水解，分子量降低，導(dǎo)致凝膠層形成速率減慢，藥物釋放變緩。解決措施：更換更高粘度或更穩(wěn)定的HPMC型號(hào)（如HPMCK100MCR），或添加抗氧劑（如BHT）抑制骨架材料降解。2.藥物與輔料相互作用：二甲雙胍為強(qiáng)堿性藥物，可能與酸性輔料（如檸檬酸）發(fā)生中和反應(yīng)，生成難溶性鹽，降低溶出度。解決措施：優(yōu)化處方，避免使用酸性輔料；或增加緩沖劑（如磷酸氫二鈉）維持微環(huán)境pH穩(wěn)定。