醫(yī)藥企業(yè)GMP現場檢查操作手冊一、引言藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）現場檢查是保障醫(yī)藥企業(yè)生產合規(guī)性、產品質量安全的核心環(huán)節(jié)。本手冊結合行業(yè)實踐與監(jiān)管要求，從檢查全流程角度梳理操作要點，為檢查人員及企業(yè)質量管理團隊提供實操指引，助力高效完成檢查工作并推動企業(yè)質量管理體系持續(xù)優(yōu)化。二、檢查前準備工作（一）資料審查清單檢查前需系統(tǒng)梳理企業(yè)核心文件，確保覆蓋質量管理全鏈條：質量體系文件：質量手冊、程序文件、SOP的完整性與版本有效性，重點關注變更控制、偏差管理、CAPA等關鍵程序。生產與工藝文件：生產工藝規(guī)程、批生產記錄、清潔規(guī)程及驗證報告，需確認工藝參數與注冊申報一致性、記錄追溯性。質量控制文件：檢驗標準、檢驗記錄、儀器校驗報告、試劑臺賬，關注檢驗方法合規(guī)性及OOS處理流程。物料管理文件：供應商審計報告、采購合同、驗收記錄、儲存驗證報告，重點核查高風險物料追溯鏈。驗證與確認文件：廠房、設備、工藝、清潔的驗證/確認方案及報告，需確認驗證周期合規(guī)性。（二）檢查團隊組建與分工根據企業(yè)規(guī)模、產品類型組建專業(yè)小組，典型配置：質量體系專家：審查質量管理文件、偏差與CAPA管理、質量風險管理實施情況。生產工藝專家：聚焦生產流程合規(guī)性、工藝參數執(zhí)行、批記錄追溯、清潔驗證有效性。設備與工程專家：核查設備校準、維護計劃執(zhí)行，廠房設施（HVAC、水系統(tǒng)）驗證與運行記錄。物料與倉儲專家：評估物料驗收、儲存條件、不合格品處理、標簽管理合規(guī)性。檢驗與QC專家：審查檢驗方法驗證、儀器管理、OOS/OOT調查流程。（三）檢查計劃制定1.時間規(guī)劃：根據企業(yè)規(guī)模與產品復雜度分配時長（如無菌制劑2-3天，普通固體制劑1-2天），預留突發(fā)問題追溯時間。2.檢查范圍：明確覆蓋的生產車間、倉庫、實驗室、公用工程區(qū)域。3.重點方向：結合企業(yè)歷史缺陷、產品風險等級制定側重點（如無菌制劑重點檢查環(huán)境監(jiān)測、人員更衣流程）。三、現場檢查核心流程（一）首次會議：明確規(guī)則與分工會議由檢查組組長主持，核心內容：介紹檢查目的、依據、范圍及時限。明確企業(yè)需配合的事項（文件查閱、現場陪同、人員訪談）。強調檢查紀律（不干擾生產、保護商業(yè)秘密）。（二）現場巡查：從“人、機、料、法、環(huán)”切入現場巡查需結合“動態(tài)觀察+靜態(tài)核查”，重點關注：人員操作：潔凈區(qū)更衣流程、生產崗位操作規(guī)范性、人員健康檔案。設備狀態(tài)：運行參數與工藝一致性、清潔狀態(tài)、設備標識。物料管理：儲存條件、物料標識、交叉污染防控。工藝執(zhí)行：生產流程與規(guī)程一致性、在制品流轉記錄。環(huán)境控制：溫濕度/壓差監(jiān)測、微生物監(jiān)測、清潔消毒周期。（三）文件核對：追溯性與合規(guī)性并重文件核對需“雙向驗證”：批記錄追溯：隨機抽取代表性批次，核查批生產/檢驗記錄、物料平衡、偏差處理的關聯(lián)性與真實性。SOP執(zhí)行驗證：選取關鍵操作SOP，對比現場操作或人員口述，確認執(zhí)行一致性。變更控制追溯：核查近1年重大變更的申報、評估、驗證及批準文件。（四）人員訪談：穿透式了解實際執(zhí)行訪談對象覆蓋不同層級、崗位：基層操作人員：詢問SOP內容、培訓頻次與效果。質量管理人員：了解偏差管理、質量回顧流程。設備維護人員：核查設備維護計劃、校準記錄真實性。（五）末次會議：反饋結果與整改要求會議需形成書面記錄，明確：缺陷項分類：嚴重缺陷（直接影響質量安全）、主要缺陷（可能影響質量）、一般缺陷（影響較小）。整改要求：明確責任人、時限、整改證據要求（如現場照片、修訂文件、培訓記錄）。后續(xù)安排：如需跟蹤檢查，明確復查時間與方式。四、關鍵環(huán)節(jié)風險把控要點（一）生產管理：工藝合規(guī)性與過程控制工藝驗證：確認方案覆蓋CQA與CPP，驗證數據支持工藝穩(wěn)定性。清潔驗證：關注最難清潔部位取樣方法、殘留限度計算、周期性再驗證。批記錄完整性：需包含“人、機、料、法、環(huán)”全要素，確保數據關聯(lián)性。（二）質量管理：偏差與CAPA的有效性偏差管理：核查根本原因分析科學性、糾正措施針對性。CAPA跟蹤：確認有效性驗證環(huán)節(jié)，驗證改進措施效果。質量回顧：分析趨勢性問題，輸出改進措施并跟蹤落實。（三）設備與設施：驗證與維護的閉環(huán)管理設備驗證：新設備需完成IQ、OQ、PQ，報告包含關鍵參數驗證數據。校準管理：關鍵儀器校準周期符合法規(guī)，報告可追溯至國家基準。設施維護：HVAC、水系統(tǒng)維護記錄完整，維護后驗證系統(tǒng)性能。（四）物料管理：全生命周期追溯供應商審計：高風險物料供應商每2年現場審計，報告包含質量體系評估。物料驗收：原輔料驗收核對“三證”，執(zhí)行“外觀+抽樣檢驗”。不合格品處理：專區(qū)存放、明顯標識，處理記錄包含原因分析與方式。（五）驗證與確認：科學嚴謹性工藝驗證：無菌工藝驗證采用“最差條件”，結果支持工藝穩(wěn)定性。清潔驗證：驗證“最難清潔產品”殘留，取樣方法經回收率驗證。計算機化系統(tǒng)驗證：驗證用戶權限管理、數據完整性（審計追蹤功能）。五、缺陷整改與跟蹤驗證（一）缺陷判定與分級根據《藥品GMP檢查評定標準》，結合影響程度分級：嚴重缺陷：直接影響質量安全，需立即停產整改。主要缺陷：可能影響質量，需限期整改并提交驗證資料。一般缺陷：影響較小，需限期整改并提交證據。（二）整改方案制定企業(yè)需針對缺陷項制定“根本原因-糾正-預防”方案：根本原因分析：深挖管理漏洞（如培訓缺失、SOP未更新）。糾正措施：停止違規(guī)行為，修復現有問題（如重新檢驗產品）。預防措施：建立長效機制（如完善培訓計劃、優(yōu)化SOP審核）。（三）跟蹤驗證與關閉檢查組需對整改效果“再驗證”：現場復查：復查校準報告、設備運行記錄等。文件審核：審核整改后批次記錄填寫情況。效果評估：確認整改措施徹底解決問題，無重復發(fā)生。六、常見問題及應對策略（一）文件記錄“形式化”問題表現：記錄滯后/造假、SOP與操作脫節(jié)。應對策略：抽查實時記錄、訪談員工、要求建立審核機制。（二）人員操作“經驗化”問題表現：新員工培訓不足、關鍵崗位資質不符。應對策略：觀察新員工操作、核查資質檔案、完善師徒制與考核。（三）設備維護“被動化”問題表現：故障后維修、維護記錄造假。應對策略：核查維護計劃與記錄、現場檢查設備狀態(tài)、建立預警與雙人簽字制度。七、結語GM