PAGE制藥生產(chǎn)周期確認制度一、總則（一）目的本制度旨在建立一套科學、規(guī)范、嚴謹?shù)闹扑幧a(chǎn)周期確認體系，確保藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、可靠性和一致性，保證藥品質(zhì)量符合相關法律法規(guī)及行業(yè)標準要求，有效控制藥品生產(chǎn)風險，保障患者用藥安全。（二）適用范圍本制度適用于公司所有藥品的生產(chǎn)周期確認活動，包括新產(chǎn)品的首次生產(chǎn)周期確認、現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更后的生產(chǎn)周期確認以及常規(guī)生產(chǎn)過程中的周期性回顧確認等。（三）職責分工1.生產(chǎn)管理部門負責組織制定和修訂生產(chǎn)周期確認計劃，并確保計劃的有效實施。協(xié)調(diào)各部門在生產(chǎn)周期確認過程中的工作，保障生產(chǎn)活動的順利進行。負責收集、整理生產(chǎn)過程中的相關數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進行初步分析。2.質(zhì)量控制部門參與生產(chǎn)周期確認計劃的制定，提供質(zhì)量控制方面的專業(yè)意見和要求。負責對生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品、成品進行檢驗和放行，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合標準。對生產(chǎn)周期確認過程中的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析和評估，判斷生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。3.質(zhì)量管理部門審核生產(chǎn)周期確認計劃和報告，確保確認活動符合相關法律法規(guī)和質(zhì)量管理體系要求。對生產(chǎn)周期確認過程進行監(jiān)督和指導，協(xié)調(diào)解決確認過程中出現(xiàn)的質(zhì)量問題。負責對生產(chǎn)周期確認結果進行最終審批，決定是否批準產(chǎn)品進入下一階段生產(chǎn)或放行上市。4.研發(fā)部門在新產(chǎn)品研發(fā)階段，提供產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及相關技術參數(shù)，協(xié)助生產(chǎn)管理部門制定生產(chǎn)周期確認方案。對生產(chǎn)周期確認過程中涉及的工藝優(yōu)化、技術改進等問題提供技術支持和指導。5.設備管理部門確保生產(chǎn)設備在生產(chǎn)周期確認期間正常運行，定期對設備進行維護保養(yǎng)和校準，保證設備性能穩(wěn)定。對設備運行數(shù)據(jù)進行記錄和分析，為生產(chǎn)周期確認提供設備運行方面的支持。6.物料管理部門保證生產(chǎn)所需物料的及時供應和質(zhì)量穩(wěn)定，對物料的采購、驗收、儲存、發(fā)放等環(huán)節(jié)進行嚴格管理。配合生產(chǎn)管理部門進行物料平衡計算，確保生產(chǎn)過程中物料的使用符合規(guī)定。二、生產(chǎn)周期確認的定義與原則（一）定義制藥生產(chǎn)周期確認是指通過對藥品生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)回顧和驗證，確定生產(chǎn)過程能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品，并明確生產(chǎn)過程中的關鍵控制環(huán)節(jié)和參數(shù)范圍，為藥品生產(chǎn)的持續(xù)改進和質(zhì)量保證提供依據(jù)。（二）原則1.科學性原則生產(chǎn)周期確認應基于科學的方法和數(shù)據(jù)，運用統(tǒng)計學原理和風險評估技術，對生產(chǎn)過程進行全面、深入的分析和評價，確保確認結果的準確性和可靠性。2.系統(tǒng)性原則將生產(chǎn)周期確認視為一個系統(tǒng)工程，涵蓋人員、設備、物料、工藝、環(huán)境等各個方面，綜合考慮各因素之間的相互影響和作用，確保生產(chǎn)過程的整體穩(wěn)定性和一致性。3.風險導向原則識別和評估生產(chǎn)過程中的潛在風險，根據(jù)風險程度確定確認的范圍、方法和頻率，優(yōu)先關注對產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的關鍵環(huán)節(jié)和因素，采取針對性的控制措施，降低風險水平。4.持續(xù)改進原則生產(chǎn)周期確認不是一次性的活動，而是一個持續(xù)的過程。通過對確認結果的分析和總結，不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝、完善質(zhì)量管理體系，持續(xù)提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。三、生產(chǎn)周期確認的分類與流程（一）分類1.新產(chǎn)品首次生產(chǎn)周期確認針對公司新研發(fā)的藥品，在首次投入生產(chǎn)時進行的生產(chǎn)周期確認活動，以驗證生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性，確定生產(chǎn)過程的關鍵控制參數(shù)和質(zhì)量標準。2.工藝變更后生產(chǎn)周期確認當藥品生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更（如生產(chǎn)設備更換、生產(chǎn)工藝路線調(diào)整、關鍵原材料變更等）后，進行的生產(chǎn)周期確認活動，確保變更后的工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。3.常規(guī)生產(chǎn)周期性回顧確認定期對常規(guī)生產(chǎn)過程進行回顧性確認，檢查生產(chǎn)過程是否持續(xù)符合預定的質(zhì)量標準和控制要求，評估生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性，及時發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量風險和問題，并采取相應的改進措施。（二）流程1.計劃制定生產(chǎn)管理部門根據(jù)產(chǎn)品特點、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量管理要求以及法規(guī)要求等，結合公司實際情況，制定生產(chǎn)周期確認計劃。計劃內(nèi)容應包括確認的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批量、確認目的、確認范圍、確認方法、確認時間安排、參與人員及職責分工等。生產(chǎn)周期確認計劃應提前提交質(zhì)量管理部門審核，經(jīng)批準后實施。2.數(shù)據(jù)收集在生產(chǎn)周期確認期間，各相關部門按照職責分工，對生產(chǎn)過程中的各項數(shù)據(jù)進行收集和記錄。數(shù)據(jù)包括但不限于人員操作記錄、設備運行參數(shù)、物料出入庫記錄、中間產(chǎn)品和成品檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)等。數(shù)據(jù)收集應遵循真實、準確、完整、及時的原則，確保數(shù)據(jù)能夠反映生產(chǎn)過程的實際情況。3.數(shù)據(jù)分析生產(chǎn)管理部門負責對收集到的數(shù)據(jù)進行整理和初步分析，運用適當?shù)慕y(tǒng)計方法和工具，評估生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和一致性。質(zhì)量控制部門對質(zhì)量數(shù)據(jù)進行深入分析，判斷產(chǎn)品質(zhì)量是否符合標準要求，確定生產(chǎn)過程中的關鍵質(zhì)量控制點和波動范圍。各部門之間應加強溝通與協(xié)作，共同對數(shù)據(jù)分析結果進行討論和評估，找出可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的潛在因素和問題。4.結果評估根據(jù)數(shù)據(jù)分析結果，質(zhì)量管理部門組織相關人員對生產(chǎn)周期確認結果進行評估。評估內(nèi)容包括生產(chǎn)過程是否穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量是否符合預定標準、關鍵控制參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)、風險是否得到有效控制等。如確認結果符合要求，質(zhì)量管理部門出具確認報告，經(jīng)批準后可進入下一階段生產(chǎn)或產(chǎn)品放行。如確認結果不符合要求，應及時組織相關部門進行調(diào)查分析，找出原因并采取糾正措施，重新進行生產(chǎn)周期確認，直至確認結果符合要求。5.報告與存檔生產(chǎn)周期確認完成后，生產(chǎn)管理部門負責編寫生產(chǎn)周期確認報告。報告應包括確認的基本信息、確認過程概述、數(shù)據(jù)分析結果、確認結論、改進措施及建議等內(nèi)容。確認報告經(jīng)質(zhì)量管理部門審核、公司主管領導批準后存檔。確認報告應作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要文件，為后續(xù)生產(chǎn)過程的控制和質(zhì)量追溯提供依據(jù)。四、生產(chǎn)周期確認的方法與要求（一）方法1.工藝流程圖繪制詳細繪制藥品生產(chǎn)工藝流程圖，明確生產(chǎn)過程中的每一步驟、操作條件、控制參數(shù)以及物料流向等信息，為生產(chǎn)周期確認提供清晰的工藝框架。2.數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析運用統(tǒng)計過程控制（SPC）方法，對生產(chǎn)過程中的關鍵參數(shù)（如溫度、壓力、時間、轉速等）和質(zhì)量特性數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，繪制控制圖，判斷生產(chǎn)過程是否處于穩(wěn)定狀態(tài)，是否存在異常波動。3.趨勢分析對連續(xù)多個生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)進行趨勢分析，觀察關鍵參數(shù)和質(zhì)量指標隨時間的變化趨勢，評估生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和可靠性，及時發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量問題和工藝偏差。4.風險評估采用故障模式與影響分析（FMEA）等風險評估工具，識別生產(chǎn)過程中的潛在風險，評估風險發(fā)生的可能性和影響程度，制定相應的風險控制措施，確保生產(chǎn)過程的安全性和有效性。5.模擬驗證：對于一些關鍵工藝步驟或難以通過實際生產(chǎn)數(shù)據(jù)驗證的環(huán)節(jié)，可以進行模擬驗證試驗，在模擬條件下重現(xiàn)生產(chǎn)過程，驗證工藝的可行性和穩(wěn)定性。（二）要求1.數(shù)據(jù)準確性收集的數(shù)據(jù)應真實、準確、完整，能夠客觀反映生產(chǎn)過程的實際情況。數(shù)據(jù)記錄應及時、清晰，便于追溯和分析。2.樣本代表性在生產(chǎn)周期確認過程中，所選取的生產(chǎn)批次、樣本數(shù)量等應具有代表性，能夠涵蓋生產(chǎn)過程的各種情況和變化范圍，確保確認結果的可靠性。3.方法適用性根據(jù)產(chǎn)品特點、生產(chǎn)工藝和確認目的，選擇合適的確認方法和工具，確保方法的科學性和有效性。確認方法應符合相關法律法規(guī)和行業(yè)標準要求。4.人員資質(zhì)與培訓參與生產(chǎn)周期確認的人員應具備相應的專業(yè)知識和技能，熟悉生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求。相關人員應經(jīng)過必要的培訓，明確各自的職責和工作要求，確保確認活動的順利進行。5.環(huán)境與設備條件生產(chǎn)周期確認期間，生產(chǎn)環(huán)境應符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求，生產(chǎn)設備應處于良好的運行狀態(tài)，定期進行維護保養(yǎng)和校準，確保設備性能穩(wěn)定可靠。五、關鍵控制環(huán)節(jié)與參數(shù)管理（一）關鍵控制環(huán)節(jié)識別通過對生產(chǎn)工藝流程圖、風險評估結果以及歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)的分析，識別出對產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的關鍵控制環(huán)節(jié)。關鍵控制環(huán)節(jié)通常包括原材料采購與驗收、配料、混合、制粒、干燥、壓片、包衣、灌裝、滅菌等步驟。（二）關鍵控制參數(shù)確定針對每個關鍵控制環(huán)節(jié)，確定相應的關鍵控制參數(shù)。關鍵控制參數(shù)應能夠直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，并且在生產(chǎn)過程中易于監(jiān)測和控制。例如，配料環(huán)節(jié)的關鍵控制參數(shù)可能包括物料的重量、比例、混合時間等；制粒環(huán)節(jié)的關鍵控制參數(shù)可能包括粘合劑的濃度、溫度、攪拌速度等。（三）參數(shù)監(jiān)控與調(diào)整1.監(jiān)控要求生產(chǎn)過程中，應按照規(guī)定的頻率和方法對關鍵控制參數(shù)進行實時監(jiān)控，確保參數(shù)始終處于規(guī)定的范圍內(nèi)。監(jiān)控數(shù)據(jù)應及時記錄，并存檔保存。對于關鍵控制參數(shù)的監(jiān)控，應采用適宜的測量設備和方法，保證測量結果的準確性和可靠性。2.偏差處理當關鍵控制參數(shù)出現(xiàn)偏差時，應立即采取相應的措施進行處理。首先，操作人員應及時記錄偏差情況，并向生產(chǎn)主管報告。生產(chǎn)主管組織相關人員對偏差進行評估，分析偏差產(chǎn)生的原因，判斷對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。如偏差可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應立即停止生產(chǎn)，對已生產(chǎn)的產(chǎn)品進行評估和處理，采取糾正措施防止類似偏差再次發(fā)生。3.參數(shù)調(diào)整根據(jù)生產(chǎn)過程的實際情況和數(shù)據(jù)分析結果，如需對關鍵控制參數(shù)進行調(diào)整，應按照規(guī)定的程序進行。調(diào)整前，應進行充分的評估和驗證，確保調(diào)整后的參數(shù)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定和提高。調(diào)整后，應對調(diào)整效果進行跟蹤和驗證，直至生產(chǎn)過程恢復穩(wěn)定。六、變更管理與生產(chǎn)周期確認（一）變更分類1.主要變更涉及生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、關鍵原材料、質(zhì)量標準等方面的重大變更，可能對產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)過程和安全性產(chǎn)生較大影響。2.次要變更對生產(chǎn)工藝、設備、物料等進行的一般性調(diào)整，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響較小，但仍需進行必要的評估和確認。（二）變更流程1.變更申請由提出變更的部門填寫變更申請表，詳細說明變更的原因、內(nèi)容、預期效果以及對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量的影響等。2.變更評估質(zhì)量管理部門組織相關部門對變更申請進行評估，分析變更的必要性、可行性和風險程度。評估過程中，應充分考慮變更對生產(chǎn)周期確認的影響，如是否需要重新進行生產(chǎn)周期確認等。3.變更實施經(jīng)評估批準的變更，由相關部門按照規(guī)定的程序進行實施。在變更實施過程中，應做好記錄和監(jiān)控，確保變更的順利進行。4.變更驗證變更實施完成后，應進行變更驗證。對于主要變更，通常需要重新進行生產(chǎn)周期確認，以驗證變更后的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。對于次要變更，可根據(jù)具體情況進行適當?shù)尿炞C活動，如工藝性能確認、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等。5.變更批準變更驗證結果符合要求后，由質(zhì)量管理部門出具變更批準文件，批準變更正式生效。變更批準文件應作為質(zhì)量管理文件的一部分存檔保存。七、培訓與記錄管理（一）培訓管理1.培訓計劃制定根據(jù)生產(chǎn)周期確認的要求和員工的實際情況，制定年度培訓計劃。培訓計劃應包括培訓目標、培訓內(nèi)容、培訓方式、培訓時間安排以及培訓對象等。2.培訓內(nèi)容培訓內(nèi)容應涵蓋藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、生產(chǎn)周期確認方法與流程、關鍵控制環(huán)節(jié)與參數(shù)管理等方面的知識和技能。3.培訓方式采用內(nèi)部培訓、外部培訓、現(xiàn)場操作演示、案例分析等多種培訓方式，確保培訓效果。培訓過程中應注重理論與實踐相結合，提高員工的實際操作能力和問題解決能力。4.培訓考核對參加培訓的員工進行考核，考核方式可采用考試、實際操作考核、撰寫報告等形式?？己私Y果應記錄存檔，作為員工績效評估和崗位晉升的依據(jù)之一。（二）記錄管理1.記錄要求生產(chǎn)周期確認過程中的各項記錄應真實、準確、完整、清晰，能夠追溯生產(chǎn)過程的每一個環(huán)節(jié)和操作。記錄應使用鋼筆、中性筆或計算機打印，不得使用鉛筆或易褪色的筆書寫。2.記錄內(nèi)