結(jié)直腸癌FOLFOX方案療效的宿主DPYD基因關(guān)聯(lián)演講人04/DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX方案毒性的臨床關(guān)聯(lián)03/DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX方案療效的關(guān)聯(lián)機(jī)制02/DPYD基因的結(jié)構(gòu)、功能與5-FU代謝的核心調(diào)控作用01/引言：結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀與FOLFOX方案的核心地位06/結(jié)論05/當(dāng)前研究的局限性與未來方向07/參考文獻(xiàn)（部分）目錄結(jié)直腸癌FOLFOX方案療效的宿主DPYD基因關(guān)聯(lián)01引言：結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀與FOLFOX方案的核心地位引言：結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀與FOLFOX方案的核心地位結(jié)直腸癌（colorectalcancer,CRC）是全球發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤，2022年新增病例約193萬，死亡約93萬[1]。在我國，CRC發(fā)病率居惡性腫瘤第2位，死亡率第4位，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。手術(shù)切除是早期CRC的根治手段，但約50%的患者會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC），其中位生存期未經(jīng)治療僅6-8個(gè)月[3]?；熢趍CRC的綜合治療中占據(jù)核心地位，其中以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案是國際公認(rèn)的一線治療方案[4]。FOLFOX方案（奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣）由deGramont方案優(yōu)化而來，自1990年代問世以來，已成為mCRC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案之一。其作用機(jī)制在于：奧沙利鉑通過與DNA形成鉑-DNA加合物，引言：結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀與FOLFOX方案的核心地位抑制DNA復(fù)制；亞葉酸鈣增強(qiáng)5-FU與胸苷酸合成酶（TS）的結(jié)合；5-FU則通過抑制TS、摻入RNA/DNA等多途徑發(fā)揮細(xì)胞毒性[5]。臨床研究證實(shí)，F(xiàn)OLFOX方案可顯著延長mCRC患者的無進(jìn)展生存期（PFS，中位PFS8.7-9.3個(gè)月）和總生存期（OS，中位OS19.9-21.5個(gè)月），客觀緩解率（ORR）可達(dá)45%-50%[6-7]。然而，臨床實(shí)踐中常觀察到顯著的個(gè)體差異：部分患者療效顯著，腫瘤持續(xù)縮小甚至達(dá)到病理完全緩解（pCR）；部分患者則出現(xiàn)快速進(jìn)展，且伴隨嚴(yán)重不良反應(yīng)（如3-4度骨髓抑制、黏膜炎、手足綜合征等）。這種差異不僅與腫瘤分期、分子分型（如RAS/BRAF突變狀態(tài)）相關(guān)，更與宿主藥物代謝酶基因的多態(tài)性密切相關(guān)[8]。引言：結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀與FOLFOX方案的核心地位在5-FU的代謝通路中，二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPYD）是限速酶，負(fù)責(zé)將80%以上的5-FU分解為無活性的二氫氟尿嘧啶（DHFU）[9]。DPYD基因（位于1號(hào)染色體p22.1，全長約960kb，含23個(gè)外顯子）的多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性顯著下降，使5-FU清除率降低、血藥濃度升高，進(jìn)而增強(qiáng)療效的同時(shí)增加毒性風(fēng)險(xiǎn)[10]。本文將從DPYD基因的結(jié)構(gòu)與功能、多態(tài)性類型、與FOLFOX療效及毒性的關(guān)聯(lián)機(jī)制、臨床應(yīng)用策略及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述宿主DPYD基因?qū)Y(jié)直腸癌FOLFOX方案療效的影響，為個(gè)體化化療提供理論依據(jù)。02DPYD基因的結(jié)構(gòu)、功能與5-FU代謝的核心調(diào)控作用1DPYD基因的結(jié)構(gòu)與表達(dá)調(diào)控DPYD基因是DPYD蛋白的編碼基因，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可剪接為多種亞型，其中亞型1（NM_000771.4）是肝臟中的主要表達(dá)形式，約占DPYD總表達(dá)的90%[11]。DPYD蛋白是一種黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依賴的氧化還原酶，由456個(gè)氨基酸組成，包含N端結(jié)構(gòu)域（FAD結(jié)合域）、C端結(jié)構(gòu)域（底物結(jié)合域）和催化中心，其活性依賴于FAD的輔基作用[12]。DPYD基因的表達(dá)受多種因素調(diào)控：在轉(zhuǎn)錄水平，肝細(xì)胞核因子（HNF）-1α、HNF-4α可結(jié)合DPYD啟動(dòng)子增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)其表達(dá)；在轉(zhuǎn)錄后水平，miR-27a、miR-27b可靶向DPYDmRNA的3'非翻譯區(qū)（3'-UTR），抑制其翻譯[13]。此外，炎癥因子（如IL-6、TNF-α）可通過JAK-STAT信號(hào)通路下調(diào)DPYD表達(dá)，這可能是感染或腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致5-FU毒性增加的潛在機(jī)制[14]。2DPYD在5-FU代謝中的核心地位5-FU進(jìn)入體內(nèi)后，需經(jīng)多步代謝發(fā)揮細(xì)胞毒性（圖1）。約80%-90%的5-FU首先在肝臟中經(jīng)DPYD催化還原為DHFU，進(jìn)而被二氫嘧啶酶（DPYD）降解為β-丙氨酸和尿素，最終通過尿液排出[15]。剩余10%-20%的5-FU經(jīng)胸苷磷酸化酶（TYMP）轉(zhuǎn)化為5'-氟脫氧尿苷（5'-FdU），再經(jīng)胸苷激酶（TK1）磷酸化為5'-氟脫氧尿苷單磷酸（5'-FdUMP），后者與TS、5,10-亞甲基四氫葉酸（CH2FH4）形成三元復(fù)合物，抑制TS活性，阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP）合成，導(dǎo)致DNA合成障礙（S期特異性細(xì)胞毒）[16]。此外，5-FU可轉(zhuǎn)化為5-氟尿苷三磷酸（5-FUTP）摻入RNA，干擾RNA加工和功能；或轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿苷三磷酸（5-FdUTP）摻入DNA，引起DNA鏈斷裂[17]。2DPYD在5-FU代謝中的核心地位DPYD作為5-FU分解代謝的“限速酶”，其活性直接影響5-FU在體內(nèi)的暴露量。DPYD活性正常時(shí)，5-FU的半衰期約為10-15分鐘，血漿清除率約為1.2L/(hm2)；而DPYD活性完全缺失時(shí)，5-FU半衰期可延長至200分鐘以上，血漿清除率降低80%，血藥濃度升高5-10倍[18]。這種“代謝瀑布效應(yīng)”使得DPYD基因多態(tài)性成為影響5-FU療效和毒性的關(guān)鍵宿主因素。3.DPYD基因多態(tài)性的類型、功能及其臨床意義1功能性多態(tài)性位點(diǎn)的分類與頻率DPYD基因存在超過300種單核苷酸多態(tài)性（SNPs），其中約5%為功能性多態(tài)性，可導(dǎo)致酶活性下降、底物代謝障礙[19]。根據(jù)功能影響，可分為三類：①酶活性完全缺失型（如外顯子14的c.1905+1G>A，即2A）；②酶活性部分降低型（如外顯子13的c.1679T>G，即13，p.Ile560Ser）；③剪接異常型（如外顯子5的c.1129-5923C>G，即5，影響mRNA剪接）[20]。不同種族間多態(tài)性頻率存在顯著差異：2A在白人中頻率約3%-5%，在亞洲人中<0.1%；13在白人中頻率約2%-4%，在亞洲人中約1%-2%；5在非洲人中頻率約1%，在其他種族中罕見[21]。我國人群中最常見的功能性多態(tài)性為2A（頻率0.05%-0.1%）、13（頻率0.8%-1.5%）和外顯子14的c.2846A>T（p.Asn948Ile，頻率約1.2%）[22]。2關(guān)鍵多態(tài)性位點(diǎn)的功能機(jī)制3.2.12A（c.1905+1G>A）2A是DPYD最常見的致突變位點(diǎn)，位于外顯子14與內(nèi)含子14的剪接供體位點(diǎn)（GT→AT）。該突變導(dǎo)致mRNA剪接異常，外顯子14被跳過，產(chǎn)生截短蛋白（缺失第316-456個(gè)氨基酸），使酶完全失活[23]。攜帶2A純合突變的患者，DPYD活性不足正常值的10%，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量5-FU治療時(shí)，3-4度毒性風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%-100%，死亡率約3%-5%[24]。3.2.213（c.1679T>G，p.Ile560Ser）13位于DPYD蛋白的催化中心，導(dǎo)致第560位異亮氨酸（疏水性氨基酸）被絲氨酸（極性氨基酸）取代。該突變改變酶的空間構(gòu)象，降低與FAD和5-FU的親和力，使酶活性下降至正常值的30%-50%[25]。攜帶13雜合突變的患者，5-FU清除率降低40%-60%，3-4度骨髓抑制和黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍[26]。2關(guān)鍵多態(tài)性位點(diǎn)的功能機(jī)制3.2.3c.2846A>T（p.Asn948Ile）該突變位于DPYD蛋白的C端結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致第948位天冬酰胺被異亮氨酸取代。體外實(shí)驗(yàn)顯示，突變體與5-FU的親和力降低，催化效率（Kcat/Km）下降約50%，酶活性降至正常值的60%-70%[27]。我國研究顯示，攜帶該位點(diǎn)的患者接受FOLFOX方案治療時(shí)，3-4度中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍（95%CI:1.3-3.4，P=0.002）[28]。3多態(tài)性位點(diǎn)的協(xié)同效應(yīng)臨床實(shí)踐中，部分患者攜帶DPYD雙雜合突變（如2A+13）或與其他藥物代謝酶基因（如TYMP、MTHFR）多態(tài)性協(xié)同作用，進(jìn)一步增加毒性風(fēng)險(xiǎn)[29]。一項(xiàng)納入286例mCRC患者的研究顯示，攜帶DPYD13+TYMPrs11479位點(diǎn)的患者，5-FU相關(guān)腹瀉風(fēng)險(xiǎn)增加4.2倍（95%CI:1.8-9.8，P<0.001），顯著高于單一突變攜帶者[30]。此外，DPYD多態(tài)性與腫瘤DPYD表達(dá)也存在交互作用：腫瘤組織DPYD低表達(dá)（<50%腫瘤細(xì)胞陽性）且宿主攜帶13突變的患者，PFS縮短至6.2個(gè)月（vs.9.8個(gè)月，P=0.007），提示“宿主-腫瘤DPYD狀態(tài)”共同影響療效[31]。03DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX方案療效的關(guān)聯(lián)機(jī)制1療效指標(biāo)的定義與評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX方案的療效評(píng)估主要依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），包括ORR（完全緩解+部分緩解）、疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）、PFS（從治療開始到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間）、OS（從治療開始到任何原因死亡的時(shí)間）[32]。對于RAS/BRAF野生型mCRC，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗的ORR可達(dá)60%-70%，中位PFS12-14個(gè)月；而對于RAS突變患者，ORR降至30%-40%，中位PFS7-9個(gè)月[33]。DPYD基因多態(tài)性通過影響5-FU暴露量，進(jìn)一步調(diào)節(jié)這些療效指標(biāo)。2DPYD低活性突變與療效增強(qiáng)的劑量-效應(yīng)關(guān)系DPYD酶活性降低時(shí)，5-FU在體內(nèi)的蓄積可增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，但這種“增效效應(yīng)”具有劑量依賴性。當(dāng)5-FU血藥濃度在1-5μg/mL時(shí)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性增強(qiáng)；當(dāng)濃度>5μg/mL時(shí)，毒性反應(yīng)（如骨髓抑制、黏膜炎）急劇增加，療效不再線性提升，甚至因治療中斷導(dǎo)致療效下降[34]。2DPYD低活性突變與療效增強(qiáng)的劑量-效應(yīng)關(guān)系2.1客觀緩解率（ORR）多項(xiàng)研究顯示，攜帶DPYD低活性突變（如13、c.2846A>T）的患者ORR顯著高于野生型。一項(xiàng)納入12項(xiàng)回顧性研究的Meta分析（n=1586）顯示，DPYD突變型患者的ORR為52.3%（95%CI:44.6%-60.0%），顯著高于野生型患者的38.7%（95%CI:33.2%-44.2%，P=0.002）[35]。亞組分析表明，對于RAS/BRAF野生型患者，DPYD突變型ORR達(dá)58.1%（vs.42.3%，P=0.009），可能與5-FU對TS的抑制更徹底相關(guān)[36]。2DPYD低活性突變與療效增強(qiáng)的劑量-效應(yīng)關(guān)系2.2無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）DPYD突變對PFS/OS的影響存在“雙刃劍”效應(yīng)：低活性突變可增強(qiáng)5-FU療效，延長生存期；但若導(dǎo)致嚴(yán)重毒性需減量或停藥，反而可能縮短生存期。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（n=324）顯示，攜帶13突變且接受標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOX的患者，中位PFS為10.2個(gè)月（vs.8.5個(gè)月，P=0.03），中位OS為24.6個(gè)月（vs.19.8個(gè)月，P=0.02）；而突變型患者中因毒性減量者，PFS降至7.1個(gè)月（P=0.004），提示“劑量優(yōu)化”是發(fā)揮DPYD突變療效優(yōu)勢的關(guān)鍵[37]。3DPYD多態(tài)性與FOLFOX方案耐藥性的關(guān)聯(lián)部分DPYD多態(tài)性（如外顯子6的c.496A>G，p.His166Arg）與5-FU耐藥相關(guān)。該突變位于DPYD蛋白的N端結(jié)構(gòu)域，不改變酶活性，但增加其與泛素連接酶的結(jié)合，促進(jìn)蛋白降解，導(dǎo)致DPYD表達(dá)下降，5-FU分解減少[38]。然而，體外實(shí)驗(yàn)顯示，該突變還上調(diào)腫瘤細(xì)胞中胸苷合成酶（TS）的表達(dá)，導(dǎo)致5-FU對TS的抑制減弱，ORR降低至25.6%（vs.野生型48.3%，P=0.01）[39]。此外，DPYD突變型患者若同時(shí)攜帶MTHFRC677T多態(tài)性（導(dǎo)致葉酸代謝障礙），可降低5-FU與TS三元復(fù)合物的穩(wěn)定性，削弱療效，中位PFS縮短至6.8個(gè)月（vs.DPYD野生型且MTHFR野生型的9.3個(gè)月，P=0.007）[40]。04DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX方案毒性的臨床關(guān)聯(lián)1毒性反應(yīng)的分類與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX方案的常見不良反應(yīng)包括：①骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，發(fā)生率約60%-80%）；②消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉，發(fā)生率約50%-70%）；③神經(jīng)毒性（奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變，發(fā)生率約60%-80%）；④手足綜合征（5-FU相關(guān)，發(fā)生率約10%-30%）[41]。毒性分級(jí)依據(jù)CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)，3-4度毒性需減量、停藥或住院治療，是影響治療耐受性和療效的主要因素[42]。2DPYD低活性突變與嚴(yán)重毒性的劑量依賴性關(guān)系DPYD酶活性與5-FU毒性呈顯著負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)納入892例接受FOLFOX治療的CRC患者的回顧性研究顯示，攜帶DPYD低活性突變（如2A、13、c.2846A>T）的患者，3-4度毒性風(fēng)險(xiǎn)增加2.3-5.8倍（P<0.001），其中：-骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率42.3%（突變型）vs.18.6%（野生型，P<0.001）；-消化道反應(yīng)：黏膜炎發(fā)生率38.5%vs.16.2%（P<0.001），腹瀉發(fā)生率29.7%vs.12.8%（P=0.002）；-治療相關(guān)死亡率：3.2%vs.0.2%（P=0.001）[43]。3關(guān)鍵多態(tài)性位點(diǎn)的毒性風(fēng)險(xiǎn)分層不同DPYD突變位點(diǎn)的毒性風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異（表1）。2A純合突變患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量5-FU治療時(shí)，幾乎100%發(fā)生3-4度毒性，死亡率高達(dá)3%-5%，需避免使用5-FU類藥物[44]；13雜合突變患者需減量25%-30%（5-FU劑量從400mg/m2減至280-300mg/m2），可將3-4度毒性風(fēng)險(xiǎn)控制在15%以內(nèi)[45]；c.2846A>T突變患者僅需減量10%-15%，毒性風(fēng)險(xiǎn)與野生型無顯著差異[46]。4DPYD多態(tài)性與奧沙利鉑神經(jīng)毒性的交互作用奧沙利鉑神經(jīng)毒性與5-FU無直接關(guān)聯(lián)，但DPYD突變導(dǎo)致的5-FU蓄積可加重黏膜炎、感染等并發(fā)癥，間接增加神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究顯示，DPYD13突變且發(fā)生3-4度黏膜炎的患者，奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變（≥2度）發(fā)生率達(dá)68.2%（vs.無黏膜炎患者的41.3%，P=0.003），可能與感染導(dǎo)致的炎癥因子釋放損傷神經(jīng)末梢相關(guān)[47]。此外，DPYD突變患者若同時(shí)攜帶CYP2A6多態(tài)性（影響奧沙利鉑代謝），神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，需密切監(jiān)測[48]。6.DPYD基因檢測在FOLFOX方案個(gè)體化治療中的應(yīng)用策略1檢測的必要性、時(shí)機(jī)與人群選擇基于DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX療效/毒性的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，國際權(quán)威指南（NCCN、ESMO、CSCO）均推薦在接受5-FU為基礎(chǔ)化療前常規(guī)進(jìn)行DPYD基因檢測[49-51]。檢測的最佳時(shí)機(jī)為化療前1-2周，以便根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整方案；推薦人群包括：①所有mCRC患者擬接受FOLFOX方案；②早期CRC患者（Ⅱ期高危、Ⅲ期）輔助化療；③有5-FU嚴(yán)重毒性史（如3-4度骨髓抑制、黏膜炎）的患者[52]。2檢測方法與突變位點(diǎn)覆蓋DPYD基因檢測方法主要包括：①Sanger測序（檢測已知熱點(diǎn)突變，如2A、13、c.2846A>T）；②高分辨率熔解曲線分析（HRM，快速篩查常見突變）；③焦磷酸測序（定量檢測突變頻率）；④全外顯子測序（WES，發(fā)現(xiàn)罕見突變）[53]。臨床實(shí)踐中推薦采用“一代測序+HRM”聯(lián)合策略，覆蓋2A、13、c.2846A>T、5等12個(gè)臨床功能性位點(diǎn)，檢測準(zhǔn)確率>99%[54]。3基于基因型的劑量調(diào)整與方案優(yōu)化根據(jù)DPYD基因型，可將患者分為三類并制定個(gè)體化策略（表2）：-正常代謝型（野生型）：標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2d1，5-FU400mg/m2bolusd1，2400mg/m246h持續(xù)輸注，每2周重復(fù)），無需調(diào)整劑量[55]；-中間代謝型（雜合突變，如13、c.2846A>T）：5-FU減量25%-30%（bolus280-300mg/m2，持續(xù)輸注1800-2000mg/m2），同時(shí)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能；-慢代謝型（純合突變/復(fù)合雜合突變，如2A/2A）：禁用5-FU類藥物，推薦替代方案（如FOLFIRI：伊立替康+5-FU+亞葉酸；或卡培他濱+奧沙利鉑，卡培他濱起始劑量1000mg/m2bid）[56]。4檢測結(jié)果的動(dòng)態(tài)監(jiān)測與臨床決策DPYD基因表達(dá)可能受炎癥、肝腎功能等因素影響，需在治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測。例如，患者若發(fā)生嚴(yán)重感染（如膿毒癥），IL-6水平升高可抑制DPYD表達(dá)，導(dǎo)致5-FU清除率下降，此時(shí)即使基因型為正常代謝型，也需臨時(shí)減量30%-50%，待感染控制后恢復(fù)原劑量[57]。此外，對于DPYD突變型療效不佳且無進(jìn)展的患者，可考慮聯(lián)合靶向治療（如抗EGFR、抗VEGF藥物），以克服5-FU耐藥[58]。05當(dāng)前研究的局限性與未來方向1現(xiàn)有研究的局限性盡管DPYD基因多態(tài)性與FOLFOX療效/毒性的關(guān)聯(lián)已得到廣泛證實(shí)，但現(xiàn)有研究仍存在以下局限：①樣本量?。憾鄶?shù)研究為單中心回顧性分析，納入患者<200例，統(tǒng)計(jì)效能不足；②種族差異：西方人群以2A、13為主，亞洲人群以c.2846A>T為主，直接引用西方結(jié)論可能導(dǎo)致劑量調(diào)整偏差；③療效評(píng)估混雜因素：未充分考慮RAS/BRAF突變、MSI狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷等對療效的影響；④檢測標(biāo)準(zhǔn)化不足：不同實(shí)驗(yàn)室采用的檢測平臺(tái)、突變位點(diǎn)、分析方法不統(tǒng)一，結(jié)果可比性差[59]。2未來的研究方向未來研究需從以下方向突破：①開展大樣本、多中心、前瞻性隊(duì)列研究（如中國DPYD多態(tài)性與CRC化療療效注冊研究），驗(yàn)證不同基因型的療效/毒性風(fēng)險(xiǎn)；②建立“宿主-腫瘤”聯(lián)合基因模型（如DPYD+TYMP+TS+RAS），預(yù)測FOLFOX方案的治療反應(yīng)；③開發(fā)基于人工智能的劑量計(jì)算算法，整合基因型、生理狀態(tài)、藥物相互作用等多維數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)劑量個(gè)體化；④探索新型5-FU前體藥物（如卡培他濱、S-1）在DPYD突變患者中的應(yīng)用，降低毒性風(fēng)險(xiǎn)[60]。06結(jié)論結(jié)論DPYD基因作為5-FU代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，其多態(tài)性是影響結(jié)直腸癌FOLFOX方案療效和毒性的核心宿主因素。2A、13、c.2846A>T等功能性突變可導(dǎo)致DPYD酶活性顯著下降，增加5-FU暴露量，從而增強(qiáng)療效的同時(shí)增加嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)。通過化療前DPYD基因檢測，識(shí)別低代謝型患者并調(diào)整劑量（減量或替代方案），可顯著提高治療耐受性，延長生存期。盡管當(dāng)前研究存在種族差異、樣本量小等局限，但隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于DPYD基因型的個(gè)體化化療策略將逐步成為結(jié)直腸癌治療的“標(biāo)準(zhǔn)范式”，最終實(shí)現(xiàn)“療效最大化、毒性最小化”的臨床目標(biāo)。作為一名臨床腫瘤科醫(yī)生，我深刻體會(huì)到：每一次基因檢測結(jié)果的解讀，都是對“同病異治”理念的踐行；每一次劑量的精準(zhǔn)調(diào)整，都是對“生命至上”承諾的兌現(xiàn)。未來，我們需要更多基礎(chǔ)與臨床的交叉研究，深入解析DPYD基因與化療療效的分子網(wǎng)絡(luò)，為結(jié)直腸癌患者帶來更多個(gè)體化治療的可能。07參考文獻(xiàn)（部分）參考文獻(xiàn)（部分）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]鄭榮壽,張思維,魏文強(qiáng),等.2016年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志,2022,44(3):193-202.參考文獻(xiàn)（部分）[3]VanCutsemE,CervantesA,AdamR,etal.ESMOconsensusguidelinesforthemanagementofpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].AnnOncol,2020,31(10):1342-1414.[4]AndréT,BoniC,NavarroM,etal.Improvedoverallsurvivalwithoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinasadjuvanttreatmentinstageⅡorⅢcoloncance