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生化遺傳學(xué)

概述蛋白病包括：⑴血紅蛋白?。虎蒲巡?；⑶酶蛋白??；⑷膠原蛋白??；⑸膜蛋白??；⑹免疫缺陷??；⑺受體蛋白?。虎炭鼓蜃尤狈ΠY。除酶蛋白病外，其余均為分子病。分子病(moleculardisease)是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病稱為分子病。而酶蛋白病又稱遺傳性酶?。ㄏ橐娤率觯?，是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白異常,這種異常通過酶的催化活性的改變間接引起代謝失調(diào)而產(chǎn)生的疾病。菜單上頁(yè)結(jié)束返回2順口溜■一條缺2個(gè)α1，一條缺1個(gè)α2。α16p13，β11p15。組蛋白基因簇集于，7q32-q36。微管相關(guān)蛋白2，2q34-q35；MAPT1，17q21；MAPT2，在6q21。成人多囊腎基因，定位16p13?！黾仔脱巡∪雹?，丙缺Ⅺ乙缺Ⅸ。甲型、乙型XR，丙型AR、假AD/R。■HbS谷變纈(位于第6密碼子)，HbE谷變賴(位于26密碼子)?！靓?、εGower1，α、εGower2，ζ、γPortland，α、γ為F，α、βHbA，α、δ為A2。菜單上頁(yè)結(jié)束返回3■甲型Xq28，乙型Xq27，丙型定位15q，vWF在12；Hurler定位在22，Hunter定位Xq，脆性部位q27，G6PDq28，DMD在p21，紅綠色盲q28，HGPRT在，p26至q27，PRPP-syn，q22至q26，PAH12q，TYR在11q，GALT9p，GALK17q，GPI在19p，ADA則在20，LPL在第8，HL在15，LCAT16，ABO9q34，SOD-1基因，定位21q22；Duffy血型1，TK基因在17，尿苷磷酸激酶1，半乳糖激酶17，氨基己糖苷酶A，定位15染色體，胰島素基因，定位11p15，C-myc8q24，菜單上頁(yè)結(jié)束返回4

慢性進(jìn)行舞蹈病，基因在4p16，運(yùn)鐵蛋白Tf，基因在3q21，Hpα基因在，16q22.1；胎盤堿性崐磷酸酶，基因在2q37；HLA基因，定位在6p21，抗原多態(tài)148，Rh血型定位于，1p36-p34?！龇肿硬“ǎ哼\(yùn)輸、免疫性蛋白，凝血、抗凝血因子，受體蛋白、膜蛋白。菜單上頁(yè)結(jié)束返回5蛋白病地中海貧血異常血紅蛋白病抗凝血因子缺乏癥受體蛋白病免疫缺陷病膜蛋白病膠原蛋白病酶蛋白病血友病血紅蛋白病Hart’s水腫胎β地貧α地貧標(biāo)準(zhǔn)型α地貧HbH

病靜止型α地貧鐮形細(xì)胞貧血癥不穩(wěn)血紅蛋白病血紅蛋白M病氧親和力改變的血紅蛋白病重型β地貧輕型β地貧中間型β地貧HbF持續(xù)增多癥血管性假血友病丙型血友病乙型血友病甲型血友病嘌呤和嘧啶~氨基酸~脂類代謝異常糖代謝異常造血組織~卟啉代謝異常金屬代謝異常溶酶體酶~結(jié)締組織等~其它類型~（如：GSD等）（如：MPS等）（如：LNS等）（如：PKU等）（如：高雪病），，，，，蛋白病的分類6第一節(jié)、血紅蛋白病

血紅蛋白病（hemoglobinopathy）是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。它是人類孟德爾遺傳?。▎位虿。┲醒芯康米钌钊搿⒆钔笍氐姆肿硬?，是運(yùn)輸性蛋白病的代表，是研究人類遺傳病分子機(jī)理的最好模型。據(jù)估計(jì)，全世界有一億多人攜帶血紅蛋白病的基因，我國(guó)南方發(fā)病率較高。血紅蛋白病包括異常血紅蛋白病和地中海貧血兩類。菜單上頁(yè)結(jié)束返回7一、正常血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)和發(fā)育演變㈠分子結(jié)構(gòu)：血紅蛋白（hemoglobin,Hb）是一種復(fù)合蛋白，由珠蛋白與血紅素結(jié)合而成。血紅蛋白分子是由四個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚體，每一個(gè)亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素輔基構(gòu)成（見P12-13）。構(gòu)成珠蛋白的珠蛋白肽鏈有7種：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。絕大多數(shù)珠蛋白都是由一對(duì)α鏈和一對(duì)非α鏈組成，共形成6類血紅蛋白。(P14)菜單上頁(yè)結(jié)束返回8血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)菜單上頁(yè)P(yáng)13返回9珠蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)血紅蛋白四聚體菜單P11結(jié)束返回10正常人體血紅蛋白組成發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎HbGower1

ζ2ε2

HbGower2

α2ε2

HbPortland

ζ2Gγ2

ζ2Aγ2

胎兒HbF

α2Gγ2

α2

Aγ2

成人HbA

α2β2

HbA2

α2δ2

菜單上頁(yè)P(yáng)15返回11㈡發(fā)育演變（P17）：消長(zhǎng)過程十分協(xié)調(diào)。

■胚胎發(fā)育早期：合成ζ、ε

■發(fā)育早期稍后：合成α、γ(P16)■發(fā)育到第8周：ζ、ε漸少，γ最多，β開始合成。

■發(fā)育至36周后：β漸增，γ逐減

■胎兒期：已合成δ鏈。

■出生后不久：β和γ等量合成

■出生3個(gè)月后：β速增，γ速減

■成人后：HbA↑↑，HbF↓↓

菜單上頁(yè)P(yáng)18返回12

Gower1

ζε

αγ

HbF⑴HbGower1

：ζ2ε2

⑵HbGower2

：α2ε2

⑶HbPortland

：ζ2γ2

⑷HbF

：α2

γ2

Gower2Portlang菜單P15結(jié)束返回13人體血紅蛋白肽鏈的發(fā)育演變菜單P15結(jié)束返回14二、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)㈠珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)：分兩類。一類是α珠蛋白基因簇（ζ和α），另一類是β珠蛋白基因簇（β、Aγ、Gγ、δ、ε）。珠蛋白基因簇中基因排列順序與它們?cè)谌梭w發(fā)育過程中的表達(dá)次序完全一致。

Notes:真核基因組中有許多來(lái)源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因，這組基因稱為基因家族(genefamily)。基因家族的成員可以分布于幾條不同染色體上，也可以集中于一條染色體上。集中成簇的一組基因就稱為基因簇(genecluster).菜單上頁(yè)結(jié)束返回15

如：HLA系統(tǒng)7個(gè)連鎖基因座位，排列成A-C-B-D-DR-DQ-DP，形成一個(gè)基因簇；類α和類β珠蛋白基因簇分別成串排列在16p13和11p15上；組蛋白基因簇則群集于7q32-q36。假基因：在基因家族中的某些成員并不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，稱為假基因（pseudogene），如ψζ、ψα、ψβ。假基因沒有內(nèi)含子結(jié)構(gòu)，75%-80%堿基序列與正?；蛳嗤荒苻D(zhuǎn)錄為結(jié)構(gòu)蛋白，它們可能是進(jìn)化過程中遺留下來(lái)的“退化”基因。菜單上頁(yè)結(jié)束返回161、α珠蛋白基因簇（見p21）：16p13.33-p13.11，2個(gè)α基因（α1和α2），1個(gè)ζ基因，2個(gè)假基因（ψζ、ψα1）。排列順序：

5′→ζ→ψζ→ψα1→α2→α1→3′，總長(zhǎng)度為30kb，其中2個(gè)α基因之間相距3.7kb，ζ和ψζ基因之間相距12kb。每個(gè)α基因有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，即IVS1和IVS2，其長(zhǎng)度分別為95bp和125bp。它們分別插入到外顯子1、2和2、3之間（第31和32以及99與100密碼子之間）。菜單上頁(yè)p22返回17α珠蛋白基因簇菜單p20結(jié)束返回182、β珠蛋白基因簇（p23）。11p15.5，有ε、Gγ、Aγ、δ和β基因，以及假基因ψβ1。排列順序：5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3′，總長(zhǎng)度為70kb，其中ε和Gγ，Gγ和Aγ，Aγ和δ以及δ和β基因間相距分別為13.4、3.4、13.8和5.7kb。此外，在Aγ和δ基因之間還有假基因ψβ1。每個(gè)β基因也有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子IVS1和IVS2，其長(zhǎng)度分別為130bp和850bp，它們分別插入到外顯子1、2和2、3之間（第30和31，以及第104和105密碼子之間）。菜單上頁(yè)p24返回19β珠蛋白基因簇菜單p22結(jié)束返回20㈡珠蛋白基因的表達(dá)：與其它真核生物基因表達(dá)過程相似（見下頁(yè)）。三、血紅蛋白病的分子遺傳學(xué)：異常血紅蛋白病和地中海貧血的突變類型雖然不同，但有共同的分子基礎(chǔ)。㈠異常血紅蛋白病：異常血紅蛋白（abnormalhemoglobin）是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。菜單上頁(yè)p26返回21菜單上頁(yè)p24返回22

自1949年P(guān)auling發(fā)現(xiàn)第一種異常血紅蛋白(HbS)至今，全世界已有650多種。本病常見類型有：鐮型細(xì)胞貧血癥、不穩(wěn)定血紅蛋白病、血紅蛋白M病(HbM)、氧親和力改變的血紅蛋白病四種?！龇肿影l(fā)生機(jī)制：

⑴錯(cuò)義突變：

①HbS：由β鏈第6個(gè)密碼子GAG→GTG，氨基酸由Gln→Val；

②HbE：由β鏈第26個(gè)密碼子GAG→AAG，氨基酸由Gln→Lys.菜單上頁(yè)結(jié)束返回23⑵終止密碼突變：HbCS:α鏈第142位UAA→CAA（Gln）→延長(zhǎng)為172AA。導(dǎo)致α鏈合成減少，表現(xiàn)為α+地貧。⑶無(wú)義突變：HbMckees-Rock：β鏈的第145位TAT→TAA，使肽鏈合成提前終止，形成比正常HbAβ鏈少2個(gè)AA的異常血紅蛋白。⑷移碼突變：HbWayne:α鏈第138位UCC→丟失1個(gè)C→使第142位UAA變?yōu)榭勺x→結(jié)果至147位才終止。⑸整碼缺失：

①HbLeiden：β鏈第6或第7位氨基酸缺失；

②HbGrady：α鏈第116位Pro后插入了3個(gè)AA（Phe→Thr→Pro）。菜單上頁(yè)結(jié)束返回24

酪絲脯蘇谷

….UACAGUCCUACAGAA……..

正常密碼子順序

↓C

↑A①

②

(終止)纈亮谷酰①UAAGUCCUACAGAA…….

第一密碼子缺失一個(gè)C

酪精絲酪精②UACAGAUCCUACAGAA….

第二密碼插入一個(gè)A

移碼突變示意圖菜單上頁(yè)結(jié)束返回25異常血紅蛋白HbWayne缺失圖解菜單上頁(yè)結(jié)束返回26123456密碼子編號(hào)AAGGACCGGGCGACCCGA

正常密碼子序列賴冬精丙蘇精

AAGGACAAACGGGCGACCCGA第2與第3密碼間插入AAA

賴冬賴精丙蘇精

AAGGACCGGACCCGA

第4密碼子丟失GCG

賴冬精蘇精

整碼突變菜單上頁(yè)結(jié)束返回27⑹融合基因（見p32）：①HbLepore：有δβ融合基因，無(wú)δ和β基因，不穩(wěn)定，是β地貧的重要原因之一；②Hb反Lepore：有βδ融合基因，還有δ和β基因。㈡地中海貧血（thalassemia）由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引起溶血性貧血，稱為地中海貧血。地中海貧血可分為兩種主要類型：α珠蛋白鏈合成減少或缺如的稱為α地中海貧血（簡(jiǎn)稱α地貧），β鏈合成減少或缺如的稱為β地中海貧血（簡(jiǎn)稱β地貧）。α地貧大多由缺失突變引起，β地貧大多由點(diǎn)突變引起。菜單上頁(yè)p33返回28血紅蛋白融合基因βδ和δβ形成機(jī)理菜單p31結(jié)束返回291、α地貧<1>α0：α鏈完全不能合成者，稱為α0地貧（或稱α地貧1）。<2>α+：能合成部分α鏈者稱為α+地貧（或稱α地貧2）。<3>α地貧類型(見表9-3)菜單上頁(yè)結(jié)束返回30表9-3α地中海貧血的類型

名稱基因型缺失基因α鏈的合成Hart’s水腫胎α0/α0

––/––

0%

HbH病α+/α0

α–/––

25%

標(biāo)準(zhǔn)型α地貧αA/α0

αα/––

50%

α+/α+

α–/α–

靜止型α地貧αA/α+

αα/α–

75%

正常αA/αA

αα/αα

100%

菜單上頁(yè)結(jié)束返回31Hart’s胎兒水腫綜合征菜單上頁(yè)結(jié)束返回32<4>分子機(jī)制：⑴缺失型：

①α+地貧：左缺失為只缺失α2，僅見于亞洲人；右缺失為缺失α2的3′和α1的5′，形成融合基因，見于地中海、美國(guó)黑人及亞洲人。

②α0地貧：常見有四種（見圖9-11）。⑵非缺失型：如亞洲人的HbCS、中國(guó)人的非缺失型HbH病。(P38)菜單上頁(yè)結(jié)束返回33圖9-11珠蛋白基因簇缺失類型

菜單p36結(jié)束返回342、β地貧⑴β0：完全不能合成β鏈的稱為β0地貧。⑵β+：能部分合成β鏈（約為正常的5%-30%）的稱為β+地貧。⑶β地貧類型（見下表）

名稱

基因型

重型β地貧（或稱：Cooley貧血）

β0/β0

，β0/β+

輕型β地貧

β0/βA

，β+/βA

δβ地中海貧血

δ和β基因缺失

菜單上頁(yè)結(jié)束返回35重型β地貧菜單上頁(yè)結(jié)束返回36一例β地貧系譜特征：1.每代都有患者,說(shuō)明是顯性遺傳；2、男女患者的比例≈1︰1，說(shuō)明是常染色體遺傳；3、雜合子和純合子的患病程度不同，說(shuō)明是不完全顯性。菜單上頁(yè)結(jié)束返回37⑷分子機(jī)制：①無(wú)功能mRNA突變型：17code的無(wú)義突變，41-42code的-4移碼突變，均產(chǎn)生β0地貧；②RNA加工障礙突變型：GT-AG法則被破壞，引起β0地貧；③轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型：-28位A→G突變，破壞了TATA框，引起β+地貧；④RNA裂解信號(hào)突變型：3′端的AATAAA發(fā)生改變，導(dǎo)致裂解信號(hào)改變，最終引起β地貧。菜單上頁(yè)結(jié)束返回38

第二節(jié)、血友?。╤emophilia）引言：王室病的由來(lái)

19世紀(jì)中葉，維多利亞女王的2歲大的大王子利奧波德得了一種怪病——出血不止癥。女王一生共生有王子4個(gè)和公主2個(gè)。4個(gè)王子中有3個(gè)均患有上述同一種怪病——王室病，并且均在2歲左右發(fā)病。2個(gè)公主雖無(wú)癥狀，但大公主長(zhǎng)大后嫁到西班牙王室后，所生的小王子也患有王室病；二公主為了逃避瘟疫，遠(yuǎn)嫁沙皇俄國(guó)羅曼諾王室的亞歷山大三世，1894年生下小王子也即后來(lái)的尼古拉二世，也難逃厄運(yùn)。菜單上頁(yè)結(jié)束返回39

現(xiàn)已知道，他們患的就是現(xiàn)在所說(shuō)的甲型血友病。血友病是最早被認(rèn)識(shí)的人類遺傳病之一，是蛋白分子病中的一種。發(fā)展史：

①早在二世紀(jì)猶太教男孩割禮時(shí)就發(fā)現(xiàn)致死性出血性疾病。1793年首次描述本病。1803年正式確定其遺傳方式。

②有幾個(gè)歐洲皇室受累，即上述所談例子（其大家系如下圖所示）。菜單上頁(yè)結(jié)束返回40菜單上頁(yè)結(jié)束返回41血友病的種類1、甲型血友病：凝血因子Ⅷ即抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin,AHG）缺乏，為XR；2、乙型血友?。耗蜃英囱獫{凝血活酶成分（plasmathromboplasticcomponent,PTC）缺乏，為XR；3、丙型血友?。耗蜃英狈Γ瑸锳R；4、血管性假血友?。簐WF因子缺乏，為AD或AR。菜單上頁(yè)結(jié)束返回42一、甲型血友病(P2)1、癥狀：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。實(shí)驗(yàn)室檢查可見凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)，血漿抗血友病球蛋白減少或缺如。在男性中發(fā)病率約為1/5000。2、Ⅷ因子組成：⑴FⅧ:C(AHG)，由X染色體基因控制；⑵FⅧR:Ag(Ⅷ因子相關(guān)抗原)；⑶vWF因子。后兩者由常染色體基因控制。3、基因結(jié)構(gòu)：Xq28，186kb，26exons(9kb)，25introns(177kb),2351AA,其中N端19AA為引導(dǎo)肽。XR。菜單上頁(yè)結(jié)束返回434、突變類型：缺失、插入、錯(cuò)義、無(wú)義及移碼突變。80多種點(diǎn)突變，6種插入，7種小缺失及60種大缺失。突變與表型的關(guān)系見表9-4。二、乙型血友病1、癥狀：與甲型血友病類似，出血部位為肌肉、關(guān)節(jié)和深部組織。2、基因結(jié)構(gòu)：Xq27，34kb，8個(gè)exons，7個(gè)introns,461AA,其中N端的46AA為信號(hào)肽及前導(dǎo)肽。成熟的凝血因子Ⅸ由415個(gè)氨基酸殘基組成。3、突變類型：已發(fā)現(xiàn)574種基因突變，其中點(diǎn)突變524種，缺失38種，插入9種，缺失伴插入3種。突變與表型的關(guān)系見表9-5。菜單上頁(yè)結(jié)束返回44表9-4因子Ⅷ主要突變類型與甲型血友病臨床表現(xiàn)

P47上頁(yè)結(jié)束返回45表9-5

FIX基因突變類型與乙型血友病臨床表現(xiàn)

菜單上頁(yè)P(yáng)50返回46血友病的治療

基因治療：上海復(fù)旦大學(xué)遺傳所薛京倫等1991年進(jìn)行了世界首次血友病B基因治療的臨床I期試驗(yàn)（該研究以皮膚成纖維細(xì)胞為主要靶細(xì)胞，采用反轉(zhuǎn)錄病毒基因轉(zhuǎn)移方法），先后有4名乙型血友病患者接受基因治療，經(jīng)治療后出血癥狀減輕，取得了安全有效的結(jié)果，獲得基因治療領(lǐng)域里第一個(gè)國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的臨床試驗(yàn)許可證。菜單上頁(yè)結(jié)束返回47第三節(jié)、酶蛋白病概述

酶蛋白病，又稱遺傳性酶病(hereditaryenzymopathy)、先天性代謝缺陷(inbornerrorofmetabolism)或遺傳性代謝病(inheritedmetabolicdisease)。先天性代謝缺陷概念是英國(guó)學(xué)者Garrod在研究尿黑酸尿癥、白化病等病后最先提出的。它是指由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)或量的改變，通過所催化的酶促反應(yīng)的變化所引起的一類疾病。菜單上頁(yè)結(jié)束返回48

基因突變導(dǎo)致酶的遺傳變異可表現(xiàn)為酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高，而另一些則不影響酶的活性。遺傳方式以常染色體隱性遺傳為多見，常染色體顯性和X連鎖隱性遺傳者較少。根據(jù)受累的代謝系統(tǒng)不同，可將遺傳性代謝病分為：氨基酸代謝異常（如苯酮尿癥、白化病等）、糖代謝異常（如半乳糖血癥、糖原貯積癥等）、脂類代謝異常（如神經(jīng)鞘脂貯積癥菜單上頁(yè)結(jié)束返回49

等）、嘌呤和嘧啶代謝異常（如痛風(fēng)、自毀容貌綜合癥等）、金屬代謝異常（如肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、卟啉代謝異常（如急性間隙性卟啉病等）、血液和造血組織代謝異常（如非球形細(xì)胞溶血性貧血等）、溶酶體酶異常（如粘多糖病等）、結(jié)締組織、肌肉、骨骼有關(guān)酶異常（如α抗胰蛋白酶缺乏癥等）以及其它類型的遺傳性代謝病。菜單上頁(yè)結(jié)束返回50遺傳性酶病、分子病及其兩者的區(qū)別:(1)遺傳性酶病(hereditaryenzymopathy):是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白異常,這種異常通過酶的催化活性的改變間接引起代謝失調(diào)而產(chǎn)生的疾病。(2)分子病(moleculardisease):是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的異常,這種異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。(3)兩者的區(qū)別:前者是基因作用于酶,引起的效應(yīng)是間接的,而后者是基因作用于蛋白質(zhì),引起的效應(yīng)是直接的。

菜單上頁(yè)結(jié)束返回51基因的劑量效應(yīng)(genedosageeffect):雜合基因所產(chǎn)生的酶量往往等于正常基因純合子和突變基因純合子所含酶量的一半,這種現(xiàn)象即稱之。生產(chǎn)過剩病(over-productiondisease):酶活性過高導(dǎo)致產(chǎn)物過多引起的一類疾病,稱之。（現(xiàn)已知道，人類的酶有１萬(wàn)多種。已發(fā)現(xiàn)的酶病有1000多種，但酶缺陷已清楚的僅２００種左右，僅占２％。近2年，人類基因組計(jì)劃又取得新成果，原來(lái)認(rèn)為1個(gè)基因決定1種蛋白質(zhì)，現(xiàn)在認(rèn)為一個(gè)基因可決定３種蛋白質(zhì)，因此遺傳性酶病的種類遠(yuǎn)不止200種左右）菜單上頁(yè)結(jié)束返回52■突變類型：多為單堿基置換，少為缺失等突變?！鐾蛔兘Y(jié)果：

⑴結(jié)構(gòu)基因突變→酶結(jié)構(gòu)異常→酶活性降低

⑵調(diào)控基因突變→酶合成減少或無(wú)→遺傳性酶缺乏

⑶少數(shù)突變使酶活性升高?！雒富钚越档偷脑颍孩沤Y(jié)構(gòu)基因突變：其結(jié)果致使酶動(dòng)力學(xué)特性改變（表現(xiàn)為酶與底物親和力降低，與抑制物的親和力增高）和酶的穩(wěn)定性降低（表現(xiàn)為酶降解速率加快）；⑵調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢；⑶影響翻譯后修飾和加工?！鲞z傳方式：多為AR，少為XR或AD。菜單上頁(yè)結(jié)束返回53■發(fā)病機(jī)理：酶EABEBCECD生化反應(yīng)A↑〓B↑〓C↑─■─D↓│EEF└─E↑──F↑⑴中間產(chǎn)物堆積：如半乳糖血癥；⑵底物堆積：糖原貯積癥（GSD）⑶終產(chǎn)物缺乏：白化病(Albinism)⑷旁路產(chǎn)物增多：苯丙酮尿癥(PKU)⑸反饋抑制減弱：自毀容貌綜合征（LNS）⑹與維生素輔酶作用受損：胱氨酸尿癥⑺多種酶缺陷：先天性蔗糖不耐受癥、楓糖尿癥。菜單上頁(yè)結(jié)束返回54一、氨基酸代謝?、灞奖虬Y（phenylketouria,PKU）1、癥狀（見P59）：出生時(shí)外貌正常,至3-4月時(shí),出現(xiàn)智低、步伐小,肌張力高,易激動(dòng)甚至驚厥,毛發(fā)發(fā)黃,膚白,虹膜呈黃色。尿和汗有特殊腐臭。我國(guó)發(fā)病率為1/16500?；純撼錾蠹霸绮捎玫捅奖彼犸嬍持委?，能有效控制臨床表現(xiàn)(P60)。2、代謝途徑(P62)：菜單上頁(yè)結(jié)束返回55

本病如能及早診斷并用特殊配方的奶粉正確喂養(yǎng)，可使患兒智力發(fā)育完全正常，但如在出生6個(gè)月后才確診，則智力只能部分改善，若拖至6歲后才確診，則腦損傷不可逆轉(zhuǎn)。（下圖是一父母為表兄妹婚配所生的PKU姐弟患者）

苯丙酮尿癥患兒

首頁(yè)58頁(yè)結(jié)束返回5657適用于酶療法的遺傳病病名酶來(lái)源注入途徑糖原貯積癥II型酸性α-糖苷酶A胎盤靜脈神經(jīng)節(jié)苷脂病GM2II型β-氨基己糖酶A尿靜脈Fabry病α-半乳糖苷酶A胎盤靜脈Gaucher病β-糖苷酶胎盤靜脈神經(jīng)節(jié)苷脂病GM2I型β-氨基己糖酶A胎盤靜脈、羊水導(dǎo)航上頁(yè)p58返回58圖9-13苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解

菜單上頁(yè)結(jié)束返回59苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸酪氨酸兒茶酚胺多巴黑色素蛋白質(zhì)苯丙氨酸尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O甲狀腺激素蛋白質(zhì)苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶缺乏尿黑酸氧化酶菜單上頁(yè)結(jié)束返回60圖9-14苯丙氨酸羥化系統(tǒng)

菜單上頁(yè)結(jié)束返回61菜單上頁(yè)結(jié)束返回623、分子遺傳學(xué)：PAH基因定位于12q24,90kb,13exons,12introns,mRNA僅2.4kb,200多種錯(cuò)義突變（見表9-8）。4、遺傳方式：AR。㈡白化病1、癥狀（見圖及系譜）：患者皮膚呈白色,毛發(fā)銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網(wǎng)膜無(wú)色素,羞明，眼球震顫等。2、代謝過程：見P703、分子遺傳學(xué)：酪氨酸酶基因OCA1基因定位于11q14-q21（AR），OCA2基因定位于15q11.2-q12（AR），OA1基因定位于Xq26.3-q27（XR）。具有較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。(P71)菜單上頁(yè)結(jié)束返回63表9-8

PAH基因變異類型

菜單P66結(jié)束返回64眼皮膚白化病2例首頁(yè)69頁(yè)結(jié)束返回65一個(gè)白化病系譜特征：(1)隔代遺傳說(shuō)明是隱性遺傳；(2)男女患者比例=1︰1，說(shuō)明是常染色體遺傳.結(jié)論：AR。首頁(yè)66頁(yè)結(jié)束返回66白化病及苯酮尿癥的發(fā)病機(jī)理

苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶苯丙氨酸酪氨酸多巴

PKUAlb

鄰酪氨酸尿黑酸苯丙酮酸黑色素苯乳苯乙尿黑酸尿癥尿黑酸氧化酶酸酸

延胡索酸+乙酰乙酸

菜單P66結(jié)束返回67二、糖代謝?、灏肴樘茄Y（galactosemia）1、癥狀：⑴半乳糖血癥I型（經(jīng)典型）：患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力低下等。發(fā)病率約1/50,000。⑵半乳糖血癥Ⅱ型：有時(shí)白內(nèi)障為唯一臨床表現(xiàn)且出現(xiàn)較早。2、代謝途徑(P73)：菜單上頁(yè)結(jié)束返回68菜單P71結(jié)束返回69③①半乳糖-2磷酸尿

②2-磷酸尿葡萄糖-半乳糖1-磷酸+苷葡萄糖苷半乳糖+1-磷酸

ATPADP⑤

⑥④(有毒性）

半乳糖醇三磷酸焦磷酸（在中樞神葡萄糖-6-（有毒性）(肝硬化

尿苷經(jīng)系統(tǒng)形磷酸（白內(nèi)障)

及智低）

成腦苷脂）

1-磷酸己糖糖原酵解菜單上頁(yè)結(jié)束返回半乳糖代謝途徑703、分子遺傳學(xué)：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶基因定位于9q13。該基因的錯(cuò)義突變（如谷氨酸188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。半乳糖激酶基因定位17q21-q22。

4、遺傳方式：AR。

5、發(fā)病機(jī)理：⑴經(jīng)典型：半乳糖－1－磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏。⑵半乳糖血癥Ⅱ型：半乳糖激酶。菜單上頁(yè)結(jié)束返回71㈡糖原貯積癥（glycogenstoragedisease）

糖原貯積癥（glycogenstoragedisease，GSD）是一類罕見的遺傳性代謝病。由于參與糖原分解代謝的酶遺傳性缺乏，使糖原不能在肝臟及肌肉中分解代謝。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原累積癥分為13型。每種酶影響不同的組織。多數(shù)為AR遺傳。GSDⅠ最常見，表現(xiàn)為：肝腫大,易發(fā)生低血糖,可出現(xiàn)酮血癥和酸中毒,患者發(fā)育不良,消瘦,身材矮小,常有出血傾向。1、分型（見下圖）：2、代謝途徑（見P77）：3、遺傳方式：Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ三型為XR，余為AR。菜單上頁(yè)P(yáng)78返回72菜單P75結(jié)束返回73菜單P75結(jié)束返回74三、溶酶體貯積癥（lysosomalstoragedisease）

包括糖原貯積癥Ⅱ型（Pompe）、粘多糖貯積癥、糖脂質(zhì)貯積癥、鞘磷脂貯積癥等。溶酶體結(jié)構(gòu)：（見下圖）㈠粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis,MPS）1、癥狀（見P81）：主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、臟器腫大、慢性進(jìn)行性病程、多系統(tǒng)受累、多發(fā)性骨發(fā)育不全和面容粗陋。有的尚有智力、聽力和視力障礙及心臟受累及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。2、分型：(P85)

菜單上頁(yè)結(jié)束返回75菜單上頁(yè)P(yáng)80返回76線粒體和溶酶體的示意圖

電鏡下肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)

菜單P78結(jié)束返回77粘多糖貯積癥I型粘多糖貯積癥II型菜單上頁(yè)結(jié)束返回78病歷摘要患女，9歲，因骨骼異常，關(guān)節(jié)僵硬6年,于1999年７月前來(lái)就診。

該患女于6年前即3歲時(shí)出現(xiàn)雙手不能屈曲，并呈進(jìn)行性加重，漸至雙下肢不能彎曲，生長(zhǎng)緩慢，身高和體重均較同齡人落后，智力尚可。為第1胎，足月順產(chǎn)，1歲多即會(huì)講話及走路。其弟6歲4月，亦于3歲起以同樣方式發(fā)病，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形。體重18Kg，體高103cm，肝大于右肋下4cm,脾側(cè)位，可觸及。姐弟二人同患粘多糖病菜單上頁(yè)結(jié)束返回體矮，41斤，103.5cm，鼻梁寬，下塌。雙指(趾)關(guān)節(jié)腫大，不紅，無(wú)壓痛，變形，呈屈曲畸形。雙腕、雙肘、雙膝關(guān)節(jié)功能障礙，伸直不能。淋巴結(jié)不大，皮膚鞏膜無(wú)黃疸、無(wú)出血點(diǎn)。菜單上頁(yè)結(jié)束返回80菜單P78結(jié)束返回81附表粘多糖貯積癥的分型

菜單上頁(yè)結(jié)束返回82續(xù)表1粘多糖貯積癥的分型

菜單上頁(yè)結(jié)束返回83續(xù)表2粘多糖貯積癥的分型

菜單上頁(yè)結(jié)束返回84粘多糖貯積癥的類型與表型的關(guān)系類型尿中GAG智能骨骼其它體征MPSⅠHS/DS＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋MPSⅡHS/DS＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋MPSⅢHS＋＋＋＋＋＋MPSⅣKS0~＋＋＋＋＋＋MPSⅥDS0~＋＋＋＋＋＋＋＋MPSⅦHS/DS＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋MPSⅧHS/DS＋＋＋＋＋＋＋＋菜單上頁(yè)結(jié)束返回853、代謝途徑（見P90）：4、突變類型：既有缺失突變、插入突變和拼接位點(diǎn)突變，也有移碼突變、錯(cuò)義突變和無(wú)義突變；突變既可發(fā)生在外顯子上，也可發(fā)生在內(nèi)含子上；既可是不同堿基的雙重點(diǎn)突變，也可是同個(gè)堿基的不同點(diǎn)突變；既可引起酶切位點(diǎn)的改變，也可不改變酶切位點(diǎn)；突變?cè)诓煌N族、不同民族、不同地域的人群中既可以相同，也可以不同，甚至存在顯著差異；這些突變所引起的表型效應(yīng)既有輕型，也有中間型，更有重型。(P91)5、遺傳方式：除MPSII型為XR外，余為AR。(P96)菜單上頁(yè)結(jié)束返回86菜單P89結(jié)束返回87菜單上頁(yè)結(jié)束返回88菜單上頁(yè)結(jié)束返回89菜單上頁(yè)結(jié)束返回90MPS基因突變及其所致的臨床表現(xiàn)(續(xù)表)菜單上頁(yè)結(jié)束返回91菜單P89結(jié)束返回92四、嘌呤代謝?、遄詺菝簿C合征（Lesch-Nyhansyndrome,LNS）1、癥狀（見下圖）：智低,舞蹈樣動(dòng)作和強(qiáng)迫性自殘行為,并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿,尿道結(jié)石和痛風(fēng)?；颊呖苫钪?0多歲,多死于感染和腎功能衰竭。發(fā)病率為1/38000，多為男性。2、代謝途徑：（見P98）3、遺傳方式：XR。4、分子基礎(chǔ)：HGPRT基因定位于Xq26-q27，已發(fā)現(xiàn)20多種突變。(P100)菜單上頁(yè)結(jié)束返回93自毀容貌綜合征導(dǎo)航p96結(jié)束返回94

PRPP5-磷酸核酮糖PRPP+谷氨酰胺合成酶

1-氨基-5-磷酸核糖反饋抑制甘氨酸反饋抑制甲酸

N-甲酰甘氨酰胺核苷酸

PRPP鳥苷酸肌苷酸腺苷酸腺嘌呤

鳥苷HGPRT

肌苷肌苷

PRPP

PRPP鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸

HGPRT缺乏和PRPP合成酶活性增高所致的疾病菜單上頁(yè)結(jié)束返回95附圖嘌呤核苷酸合成的反饋調(diào)節(jié)

菜單P96結(jié)束返回96思考題1、從分子遺傳學(xué)角度說(shuō)明異常血紅蛋白病及α地中海貧血、β地中海貧血發(fā)生的機(jī)理及特點(diǎn)。2、以苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、LNS、MPS為例說(shuō)明遺傳性代謝病發(fā)病的機(jī)理。3、人類正常β珠蛋白鏈由146個(gè)氨基酸殘基組成，其外顯子3的3′端及其3′端非編碼區(qū)的mRNA密碼子在HbA、HbMcKees-Rock、HbTak的β鏈氨基酸排列如下：菜單上頁(yè)結(jié)束返回97mRNA密碼序號(hào)：144145146147148149150151152153

HbA正常密碼子：AAGUAUCACUAAGCUUGCUUUCUUGCUGUCC正常氨基酸序列：賴?yán)医M終止丙半苯亮丙纈HbMckees-Rock：賴UAA(在6bp的U變?yōu)锳)

(終止)

HbGranstan：

賴異亮蘇賴亮丙苯丙亮亮絲

（缺第4bp的U）

AAGAUCACUAAGCUUGCUUUCUUGCUGUCCHbTak氨基酸：賴?yán)医M蘇賴亮丙苯丙亮亮(在9bp后插入AC)

AAGUAUCACACUAAGCUUGCUUUCUUGCUG菜單上頁(yè)結(jié)束返回98

遺傳密碼表第一堿基第二堿基第三堿基UCAGU苯丙氨酸絲氨酸酪氨酸半胱氨酸U苯丙氨酸絲氨酸酪氨酸半胱氨酸C亮氨酸絲氨酸終止密碼終止密碼A亮氨酸絲氨酸終止密碼色氨酸GC亮氨酸脯氨酸組氨酸精氨酸U亮氨酸脯氨酸組氨酸精氨酸C亮氨酸脯氨酸谷氨酰胺精氨酸A亮氨酸脯氨酸谷氨酰胺精氨酸G菜單上頁(yè)結(jié)束返回99

遺傳密碼表（續(xù)表）第一堿基第二堿基第三堿基UCAGA異亮氨酸蘇氨酸天冬酰胺絲氨酸U異亮氨酸蘇氨酸天冬酰胺絲氨酸C異亮氨酸蘇氨酸賴氨酸精氨酸A甲硫氨酸蘇氨酸賴氨酸精氨酸GG纈氨酸丙氨酸天冬氨酸甘氨酸U纈氨酸丙氨酸天冬氨酸甘氨酸C纈氨酸丙氨酸谷氨酸甘氨酸A纈氨酸丙氨酸谷氨酸甘氨酸G菜單上頁(yè)結(jié)束返回100相關(guān)資料1、基因突變類型㈠堿基置換：轉(zhuǎn)換