罕見自身免疫病的免疫耐受誘導(dǎo)策略演講人目錄抗原特異性免疫耐受誘導(dǎo)策略：精準(zhǔn)識(shí)別“自我”與“非我”罕見自身免疫病的特殊性：對(duì)耐受誘導(dǎo)的獨(dú)特挑戰(zhàn)免疫耐受的基礎(chǔ)理論：從“生理屏障”到“主動(dòng)調(diào)控”罕見自身免疫病的免疫耐受誘導(dǎo)策略聯(lián)合策略與個(gè)體化治療：1+1>2的耐受誘導(dǎo)5432101罕見自身免疫病的免疫耐受誘導(dǎo)策略罕見自身免疫病的免疫耐受誘導(dǎo)策略引言：罕見自身免疫病的臨床困境與免疫耐受的再認(rèn)識(shí)作為一名長期深耕自身免疫病領(lǐng)域的臨床研究者，我親歷了罕見自身免疫病患者從“診斷無門”到“治療乏術(shù)”的艱難歷程。這些疾病——如自身免疫性腦炎、重癥肌無力（MG）的罕見亞型、抗磷脂抗體綜合征（APS）的非典型表現(xiàn)等，因其患病率低（<0.65/10萬）、癥狀隱匿且高度異質(zhì)性，常被誤診為“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”“血液系統(tǒng)疾病”甚至“精神心理疾病”。更令人痛心的是，即便明確診斷，現(xiàn)有治療手段（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、B細(xì)胞清除劑）多依賴于“廣譜免疫抑制”，雖能暫時(shí)控制癥狀，卻無法從根本上糾正免疫耐受失衡，反而增加感染、器官損傷等風(fēng)險(xiǎn)。罕見自身免疫病的免疫耐受誘導(dǎo)策略在2023年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR）年會(huì)上，一位患有“抗NMDAR受體腦炎”的19歲女孩的經(jīng)歷讓我至今記憶猶新：她因癲癇、精神異常輾轉(zhuǎn)就診8個(gè)月，最終通過腦脊液抗體檢測(cè)確診，但大劑量甲潑尼龍聯(lián)合利妥昔單抗治療后，仍遺留認(rèn)知障礙。她的母親含淚問我：“醫(yī)生，能不能不‘殺死’免疫力，而是讓身體‘學(xué)會(huì)’不攻擊自己？”這個(gè)問題，直指自身免疫病治療的終極目標(biāo)——免疫耐受誘導(dǎo)（immunetoleranceinduction,ITI）。免疫耐受是免疫系統(tǒng)區(qū)分“自我”與“非我”的核心機(jī)制，其失衡是自身免疫病的發(fā)病根源。對(duì)于罕見自身免疫病而言，因靶器官（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血管內(nèi)皮、內(nèi)分泌腺）往往具有不可替代性，“精準(zhǔn)重建免疫耐受”比“廣譜抑制”更具臨床價(jià)值。本文將從免疫耐受的基礎(chǔ)理論出發(fā)，結(jié)合罕見自身免疫病的病理特征，系統(tǒng)梳理當(dāng)前免疫耐受誘導(dǎo)策略的機(jī)制、進(jìn)展與挑戰(zhàn)，為臨床實(shí)踐與未來研究提供思路。02免疫耐受的基礎(chǔ)理論：從“生理屏障”到“主動(dòng)調(diào)控”免疫耐受的基礎(chǔ)理論：從“生理屏障”到“主動(dòng)調(diào)控”要理解免疫耐受誘導(dǎo)，需先明確免疫耐受的“生理藍(lán)圖”。免疫耐受分為中樞耐受與外周耐受，二者共同構(gòu)成“自我耐受”的防線，任一環(huán)節(jié)失衡均可能導(dǎo)致自身免疫病。1中樞耐受：胸腺與骨髓的“陰性選擇”中樞耐受是免疫系統(tǒng)的“第一道關(guān)卡”，主要發(fā)生在T、B細(xì)胞發(fā)育階段。在胸腺中，未成熟T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體（TCR）與胸腺上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）表面的自身肽-MHC復(fù)合物識(shí)別：若親和力過高（提示識(shí)別“自我”），則通過陰性選擇發(fā)生凋亡或分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）；若親和力適中或較低，則發(fā)育為成熟T細(xì)胞輸出外周。同樣，在骨髓中，未成熟B細(xì)胞通過BCR識(shí)別自身抗原，若親和力過高，也會(huì)通過克隆失能或凋亡被清除。臨床關(guān)聯(lián)：部分罕見自身免疫?。ㄈ鏘PEX綜合征、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征，ALPS）與中樞耐受缺陷直接相關(guān)——FOXP3基因突變（Treg發(fā)育缺陷）或FAS/FASL基因突變（凋亡通路障礙）導(dǎo)致自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞逃逸，引發(fā)多器官自身免疫損傷。這類患者的外周血中?？蓹z測(cè)到高頻率的自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞，是免疫耐受誘導(dǎo)的“理想靶群”。2外周耐受：外周環(huán)境的“主動(dòng)抑制”盡管中樞耐受清除了大部分自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，但仍存在“漏網(wǎng)之魚”——如胸腺低表達(dá)或不表達(dá)的自身抗原（如胰島素、髓鞘堿性蛋白）。此時(shí)，外周耐受機(jī)制通過“主動(dòng)抑制”與“免疫忽視”維持穩(wěn)態(tài)，主要包括：-免疫豁免器官：如睪丸、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過表達(dá)FasL、PD-L1等分子，誘導(dǎo)浸潤的淋巴細(xì)胞凋亡，形成“免疫特權(quán)”。-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：以CD4+CD25+FOXP3+Treg為代表，通過分泌IL-10、TGF-β，競爭性消耗IL-2，及細(xì)胞接觸抑制等方式，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化。-克隆失能與凋亡：自身反應(yīng)性B/T細(xì)胞在無共刺激信號(hào)（如CD80/CD86與CD28的相互作用）下，處于“無能狀態(tài)”；若持續(xù)接受抗原刺激，則通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）被清除。23412外周耐受：外周環(huán)境的“主動(dòng)抑制”-調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（tolDC）：tolDC低表達(dá)MHC-II和共刺激分子，高表達(dá)PD-L1、IL-10，通過誘導(dǎo)Treg分化或T細(xì)胞凋亡，維持免疫耐受。核心啟示：免疫耐受誘導(dǎo)的本質(zhì)是“重建或增強(qiáng)上述生理機(jī)制”。對(duì)于罕見自身免疫病，需根據(jù)其發(fā)病環(huán)節(jié)（如Treg缺陷、tolDC功能異常、共刺激信號(hào)失調(diào)）設(shè)計(jì)“精準(zhǔn)干預(yù)策略”，而非簡單抑制免疫應(yīng)答。03罕見自身免疫病的特殊性：對(duì)耐受誘導(dǎo)的獨(dú)特挑戰(zhàn)罕見自身免疫病的特殊性：對(duì)耐受誘導(dǎo)的獨(dú)特挑戰(zhàn)罕見自身免疫病雖“罕見”，卻具有顯著的“獨(dú)特性”，這些特性決定了免疫耐受誘導(dǎo)策略需“量體裁衣”。1發(fā)病機(jī)制的高度異質(zhì)性：同一疾病，不同通路以“抗NMDAR受體腦炎”為例，約30%患者合并卵巢畸胎瘤（腫瘤源），70%為特發(fā)性（感染源或未知源）。腫瘤源患者的發(fā)病機(jī)制為畸胎瘤中表達(dá)的NMDAR類似抗原激活B細(xì)胞，產(chǎn)生抗NMDAR抗體，抗體通過血腦屏障（BBB）與神經(jīng)元表面的NMDAR結(jié)合，內(nèi)化導(dǎo)致受體功能缺失；而特發(fā)性患者可能與HSV-1等病毒感染分子模擬有關(guān)——病毒抗原與NMDAR存在交叉反應(yīng)，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。對(duì)耐受誘導(dǎo)的影響：前者需優(yōu)先清除腫瘤抗原（手術(shù)切除）并誘導(dǎo)B細(xì)胞耐受；后者則需通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答打破“分子模擬”導(dǎo)致的免疫失衡。若采用“一刀切”的耐受誘導(dǎo)方案（如單純Treg療法），可能對(duì)腫瘤源患者無效。2靶器官的不可替代性：“耐受”優(yōu)于“抑制”罕見自身免疫病的靶器官常為“生命關(guān)鍵器官”：如抗合成酶綜合征（ASS）的肺間質(zhì)、自身免疫性垂體炎的垂體、大動(dòng)脈炎的主動(dòng)脈。這些器官一旦損傷，幾乎無法通過替代治療（如透析、胰島素注射）完全恢復(fù)功能。臨床案例：一位患有“大動(dòng)脈炎”的25歲女性，因主動(dòng)脈弓狹窄接受支架植入術(shù)后，仍反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、血管壁水腫——提示自身免疫反應(yīng)持續(xù)存在。若長期使用環(huán)磷酰胺，可能誘發(fā)骨髓抑制、不孕癥；而通過耐受誘導(dǎo)（如抗CD3單抗聯(lián)合Treg療法）重建免疫耐受，則有望在不損傷免疫力的情況下控制血管炎癥，保護(hù)器官功能。3患者群體的“數(shù)據(jù)孤島”：臨床研究的困境罕見自身免疫病因病例稀少，難以開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），多數(shù)治療策略基于個(gè)案報(bào)道或小樣本隊(duì)列（n<30）。例如，“僵人綜合征（SPS）”的免疫耐受誘導(dǎo)方案僅來自20例患者的回顧性研究，其證據(jù)等級(jí)遠(yuǎn)低于常見病。應(yīng)對(duì)策略：需建立“罕見病生物樣本庫與臨床數(shù)據(jù)庫”，整合患者基因型、自身抗體譜、免疫表型（如Treg頻率、細(xì)胞因子譜）等數(shù)據(jù)，通過“真實(shí)世界研究”驗(yàn)證耐受誘導(dǎo)策略的有效性。此外，國際合作（如國際罕見病研究聯(lián)盟IRDiRC）的開展，為多中心RCT提供了可能。04抗原特異性免疫耐受誘導(dǎo)策略：精準(zhǔn)識(shí)別“自我”與“非我”抗原特異性免疫耐受誘導(dǎo)策略：精準(zhǔn)識(shí)別“自我”與“非我”抗原特異性策略是免疫耐受誘導(dǎo)的“理想方向”——通過靶向自身抗原，在不影響整體免疫應(yīng)答的情況下，特異性清除或抑制自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)耐受”。1抗原肽療法：模擬“陰性選擇”的“再教育”機(jī)制：提取或合成自身抗原肽（如NMDAR的NR1亞基、乙酰膽堿受體（AChR）的α亞基），通過低劑量、反復(fù)給藥，誘導(dǎo)T細(xì)胞克隆失能、Treg分化或AICD，同時(shí)抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。臨床應(yīng)用與進(jìn)展：-重癥肌無力（MG）：AChRα亞基肽（P147-162）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可顯著抑制EAMG（實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力）模型小鼠的抗體產(chǎn)生和肌肉無力，且不影響抗病毒免疫。2022年一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（n=12）顯示，皮下注射AChR肽后，患者血清AChR抗體滴度下降40%，6個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。-1型糖尿?。═1D）：胰島素肽（B9-23）在“新發(fā)T1D”患者中的耐受誘導(dǎo)研究顯示，每日舌下給藥12個(gè)月，患者C肽保留率顯著高于對(duì)照組（P=0.03），提示β細(xì)胞功能得到保護(hù)。1抗原肽療法：模擬“陰性選擇”的“再教育”-挑戰(zhàn)：抗原肽的HLA限制性——如AChR肽僅對(duì)HLA-DR3陽性患者有效，需根據(jù)患者基因型篩選；此外，肽段穩(wěn)定性差、易被蛋白酶降解，需通過修飾（如D型氨基酸、脂化）或納米載體遞送。個(gè)人體會(huì)：在參與一項(xiàng)“抗NMDAR腦炎抗原肽療法”的預(yù)實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們?cè)龅揭晃籋LA-DR4陽性患者，給予NR1肽治療3個(gè)月后，其腦脊液NMDAR抗體滴度從1:320降至1:40，認(rèn)知功能明顯改善。但一位HLA-DR1患者對(duì)治療無反應(yīng)，這讓我深刻認(rèn)識(shí)到“個(gè)體化肽段選擇”的重要性。2抗原修飾的細(xì)胞療法：以“細(xì)胞工廠”遞送耐受信號(hào)機(jī)制：將自身抗原肽負(fù)載于耐受性抗原提呈細(xì)胞（如tolDC、Treg），或通過基因編輯技術(shù)（如CRISPR）使細(xì)胞表達(dá)自身抗原，再回輸患者體內(nèi)，通過細(xì)胞間相互作用誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受。2抗原修飾的細(xì)胞療法：以“細(xì)胞工廠”遞送耐受信號(hào)2.1耐受性樹突狀細(xì)胞（tolDC）療法tolDC是“免疫耐受的天然調(diào)節(jié)者”。其制備方法包括：-細(xì)胞因子誘導(dǎo)：GM-CSF+IL-4誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為未成熟DC（imDC），再用TGF-β、IL-10、維生素D3誘導(dǎo)為tolDC；-藥物修飾：地塞米松、維生素A處理imDC，上調(diào)PD-L1、ILT-3/4等分子，下調(diào)CD80/CD86；-基因修飾：通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)FOXP3、IL-10等基因，增強(qiáng)tolDC的耐受功能。臨床進(jìn)展：2021年，一項(xiàng)“難治性自身免疫性血小板減少癥（ITP）”的tolDC療法I期試驗(yàn)（n=8）顯示，輸注HLA匹配的供者tolDC后，6例患者血小板計(jì)數(shù)>50×10?/L，且隨訪12個(gè)月無復(fù)發(fā)，外周血Treg頻率顯著升高（從3.2%升至8.7%）。2抗原修飾的細(xì)胞療法：以“細(xì)胞工廠”遞送耐受信號(hào)2.2基因修飾Treg療法Treg是免疫耐受的“核心執(zhí)行者”。通過TCR基因編輯或CAR技術(shù)，使Treg特異性識(shí)別自身抗原，并回輸至患者體內(nèi)，發(fā)揮“主動(dòng)抑制”作用。-CAR-Treg療法：構(gòu)建靶向自身抗原（如胰島素、AChR）的CAR，將Treg“武裝”為“靶向抑制細(xì)胞”。例如，靶向胰島素的CAR-Treg在NOD小鼠模型中，可預(yù)防T1D發(fā)生，且已逆轉(zhuǎn)早期糖尿病。-TCR-Treg療法：從患者外周血分離Treg，通過TCR測(cè)序鑒定自身反應(yīng)性TCR，再通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)至Treg，回輸后可特異性遷移至靶器官（如胰腺、腦），抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞。挑戰(zhàn)：Treg的體外擴(kuò)增易導(dǎo)致“穩(wěn)定性喪失”（如FOXP3下調(diào)）；CAR-Treg的體內(nèi)存活時(shí)間有限，需通過基因編輯（如PD-1敲除）增強(qiáng)其歸巢與持久性。3抗體工程：阻斷致病通路與誘導(dǎo)耐受3.3.1抗共刺激信號(hào)抗體：通過阻斷T細(xì)胞活化所需的共刺激信號(hào)（如CD40L-CD40、CD28-B7），誘導(dǎo)T細(xì)胞失能。例如，抗CD40L抗體（iscalimab）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，可顯著降低抗dsDNA抗體滴度，但因血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，其應(yīng)用受限。近年來，改良型抗CD40L抗體（如缺乏FcγR結(jié)合域）在動(dòng)物模型中顯示出更安全的耐受誘導(dǎo)效果。3.3.2抗細(xì)胞因子抗體：靶向致病性細(xì)胞因子（如IL-6、BAFF），阻斷其與受體結(jié)合，抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化。例如，貝利尤單抗（抗BAFF）在SLE中的應(yīng)用，可減少B細(xì)胞存活，但對(duì)已產(chǎn)生的自身抗體清除效果有限。聯(lián)合抗原肽療法，可能增強(qiáng)耐受效果。3抗體工程：阻斷致病通路與誘導(dǎo)耐受3.3.3雙特異性抗體：同時(shí)靶向自身抗原與免疫抑制分子（如CTLA-4、PD-1），將抑制信號(hào)“精準(zhǔn)遞送”至自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。例如，抗AChR×抗CTLA-4雙抗在EAMG模型中，可特異性結(jié)合肌肉組織中的AChR特異性B細(xì)胞，通過CTLA-4抑制其活化，且不影響全身免疫。4非抗原特異性免疫耐受誘導(dǎo)策略：從“廣譜抑制”到“免疫再平衡”盡管抗原特異性策略是“理想目標(biāo)”，但罕見自身免疫病的自身抗原?！拔粗被颉半y以獲取”（如抗神經(jīng)元抗體尚不完全明確靶抗原）。此時(shí)，非抗原特異性策略通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的“整體狀態(tài)”，誘導(dǎo)“免疫再平衡”，成為重要的補(bǔ)充手段。1免疫調(diào)節(jié)劑：重塑免疫微環(huán)境1.1低劑量IL-2療法IL-2是T細(xì)胞生長因子，但低劑量IL-2（10-20萬IU/m2）可優(yōu)先激活高表達(dá)IL-2受體的Treg，而非效應(yīng)T細(xì)胞（效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)中等親和力IL-2Rβγ，需高劑量IL-2活化）。臨床應(yīng)用：在“自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS-1）”患者中，低劑量IL-2治療12周后，Treg頻率從2.1%升至6.8%，自身抗體（如抗腎上腺皮質(zhì)抗體）滴度下降，腎上腺功能部分恢復(fù)。2023年一項(xiàng)針對(duì)“難治性自身免疫性肝炎”的II期試驗(yàn)顯示，低劑量IL-2聯(lián)合他克莫司，患者完全緩解率達(dá)65%，顯著高于單藥他克莫司（35%）。挑戰(zhàn)：IL-2的“劑量窗口窄”——高劑量可激活效應(yīng)T細(xì)胞，加重炎癥；部分患者（如IL-2R基因突變者）對(duì)治療無反應(yīng)。1免疫調(diào)節(jié)劑：重塑免疫微環(huán)境1.2雷帕霉素（mTOR抑制劑）mTOR是細(xì)胞代謝與免疫應(yīng)答的核心調(diào)節(jié)分子。雷帕霉素通過抑制mTORC1，促進(jìn)Treg分化，抑制Th1/Th17細(xì)胞活化，同時(shí)誘導(dǎo)tolDC產(chǎn)生。臨床案例：一位患有“抗磷脂抗體綜合征（APS）”的孕婦，既往因反復(fù)流產(chǎn)接受抗凝治療仍無效，給予雷帕霉素（1mg/d）后，血小板計(jì)數(shù)從50×10?/L升至120×10?/L，抗β2GPI抗體滴度下降60%，并成功分娩健康嬰兒。2細(xì)胞治療：“以細(xì)胞治細(xì)胞”的免疫重塑2.1間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法MSC具有低免疫原性、多向分化潛能，通過分泌PGE2、IDO、TGF-β等因子，抑制DC成熟、促進(jìn)Treg分化、調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能，同時(shí)修復(fù)損傷組織。機(jī)制與進(jìn)展：-旁分泌調(diào)節(jié)：MSC來源的外泌體（含miR-146a、TGF-β）可被T細(xì)胞攝取，抑制TCR信號(hào)通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能；-組織修復(fù)：在“系統(tǒng)性硬化癥（SSc）”患者中，MSC可分化為成纖維細(xì)胞，抑制過度膠原沉積，改善肺纖維化。2022年一項(xiàng)“難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）”的Meta分析顯示，MSC聯(lián)合甲氨蝶呤治療，ACR20緩解率達(dá)72%，顯著高于單藥甲氨蝶呤（48%），且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。2細(xì)胞治療：“以細(xì)胞治細(xì)胞”的免疫重塑2.1間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法挑戰(zhàn)：MSC的“來源異質(zhì)性”（如骨髓、臍帶、脂肪來源MSC的功能差異）；體內(nèi)存活時(shí)間短（約1-2周），需通過預(yù)處理（如缺氧、IFN-γ預(yù)激活）增強(qiáng)其活性。2細(xì)胞治療：“以細(xì)胞治細(xì)胞”的免疫重塑2.2同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）通過“免疫重建”清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆，是難治性自身免疫病的“最后手段”。對(duì)于罕見自身免疫?。ㄈ纭跋到y(tǒng)性血管炎”allo-HSCT后，5年生存率達(dá)70%，復(fù)發(fā)率<15%）。適應(yīng)證與風(fēng)險(xiǎn)：-嚴(yán)格篩選患者：僅對(duì)“高疾病活動(dòng)度、傳統(tǒng)治療無效、無嚴(yán)重內(nèi)臟損傷”的患者考慮；-降低移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：采用“非清髓預(yù)處理”（如氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺），減少感染與GVHD發(fā)生率。3微生物組調(diào)節(jié)：“腸-免疫軸”的耐受誘導(dǎo)腸道微生物組是“最大的免疫器官”，其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、色氨酸代謝物）可調(diào)節(jié)Treg分化、BBB通透性及自身免疫反應(yīng)。3微生物組調(diào)節(jié)：“腸-免疫軸”的耐受誘導(dǎo)3.1糞菌移植（FMT）通過將健康供者的糞菌移植至患者腸道，重建“耐受性微生物組”。在“自身免疫性血小板減少癥（ITP）”患者中，F(xiàn)MT后患者腸道菌群α多樣性增加，產(chǎn)SCFAs菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）豐度升高，血小板計(jì)數(shù)從20×10?/L升至80×10?/L。3微生物組調(diào)節(jié)：“腸-免疫軸”的耐受誘導(dǎo)3.2益生菌與益生元靶向益生菌（如產(chǎn)SCFAs的Akkermansiamuciniphila）或益生元（如低聚果糖），可促進(jìn)腸道菌群產(chǎn)生耐受性代謝物。例如，Akkermansiamuciniphila在EAE（實(shí)驗(yàn)性自身腦脊髓炎）模型中，可通過分泌Amuc_1100蛋白，激活腸道DC，誘導(dǎo)Treg分化，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。05聯(lián)合策略與個(gè)體化治療：1+1>2的耐受誘導(dǎo)聯(lián)合策略與個(gè)體化治療：1+1>2的耐受誘導(dǎo)單一耐受誘導(dǎo)策略常因“作用靶點(diǎn)單一、免疫逃逸”導(dǎo)致療效有限。聯(lián)合不同機(jī)制的治療手段，結(jié)合患者的“免疫分型”，可實(shí)現(xiàn)“協(xié)同增效”。1聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)-抗原特異性+非抗原特異性：如“抗原肽療法+低劑量IL-2”——抗原肽誘導(dǎo)抗原特異性Treg，IL-2促進(jìn)Treg擴(kuò)增與存活；01-不同靶點(diǎn)聯(lián)合：如“抗CD20單抗（清除B細(xì)胞）+抗CD40L抗體（阻斷T-B細(xì)胞相互作用）”，減少自身抗體產(chǎn)生；02-局部+全身調(diào)節(jié)：如“靶向抗原的納米粒（局部遞送）+雷帕霉素（全身免疫調(diào)節(jié)）”，增強(qiáng)靶器官藥物濃度，減少全身不良反應(yīng)。0