創(chuàng)新藥品研發(fā)路徑分析—兼論實施專利技術(shù)（新藥）許可路徑及方法

1第1頁醫(yī)藥技術(shù)與企業(yè)戰(zhàn)略技術(shù)競爭地位決定制藥企業(yè)能否連續(xù)發(fā)展技術(shù)競爭地位可分為五個層次：主導(dǎo)地位：以開發(fā)新化合物新藥為主；優(yōu)勢地位：以開發(fā)衍生物、修飾物為主；有利地位：以開發(fā)新劑型、新適應(yīng)癥為主；守得住地位：提升工藝水平，降低成本；劣勢地位：考慮向相關(guān)行業(yè)拓展或選擇退出。中國醫(yī)藥企業(yè)怎樣快速取得技術(shù)競爭能力？？2第2頁主要內(nèi)容國際創(chuàng)新藥品研發(fā)現(xiàn)實狀況及趨勢我國創(chuàng)新藥品研發(fā)路徑分析實施專利技術(shù)（新藥）許可路徑及方法

3第3頁一、國際創(chuàng)新藥品研發(fā)現(xiàn)實狀況及趨勢創(chuàng)新藥品研發(fā)現(xiàn)實狀況分析藥品研發(fā)投入（動力及投資模式）投/融資關(guān)鍵點藥品研發(fā)面臨問題及挑戰(zhàn)藥品研發(fā)新趨勢4第4頁5第5頁6第6頁7第7頁哪些部門投入新藥研發(fā)？政府基金會及組織風(fēng)險基金及投資機(jī)構(gòu)企業(yè)制藥企業(yè)

大制藥企業(yè)研究所生物技術(shù)企業(yè)（多數(shù)為小型）CRO……其他新藥研發(fā)投入8第8頁美國中小藥品研發(fā)企業(yè)投資模式政府資助Pre-VC各類贊助天使基金等VC年3B250項/年與大企業(yè)研究聯(lián)盟

1995：5.2B-----:11.2B

早期：20M后期：40MIPO（OTCBB電子柜臺

NASDAQ-SCM）新藥研發(fā)投入9第9頁新藥研發(fā)投入10第10頁美國新藥研發(fā)資金投入分配新藥創(chuàng)造82%產(chǎn)品改進(jìn)18%發(fā)覺階段33%開發(fā)階段67%臨床前41.3%（化合物12、藥效19.1、安全9.2）臨床34.1%標(biāo)準(zhǔn)、QC、QA9.9%新藥研發(fā)基本情況11第11頁按研發(fā)投入企業(yè)排名12第12頁國外醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新技術(shù)四大特征全力控制藥品創(chuàng)新源頭吸引最先進(jìn)研發(fā)技術(shù)和人才多學(xué)科融合、交叉大量資金投入用重金購并研究項目用重金購并培養(yǎng)研發(fā)人才用重金購并組建研發(fā)企業(yè)輝瑞53億10%默克29億16%13第13頁

新藥研發(fā)動力

投入—回報市場需求價格政策知識產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)規(guī)范游戲規(guī)則良好商業(yè)信譽(yù)……中國缺乏產(chǎn)生重磅新藥環(huán)境新藥研發(fā)投入14第14頁藥品研發(fā)流程管理問題學(xué)術(shù)企業(yè)CRO活動描述藥品篩選項目流程管理問題靶點判別及確認(rèn)(基本生物學(xué)/生物化學(xué)/功效基因組學(xué)/生物信息學(xué))篩選試驗，X射線結(jié)晶學(xué)藥品化學(xué),SAR,改進(jìn)藥效,嚙齒類動物體內(nèi)試驗,PK,代謝,毒理學(xué),化合物選擇第一次人體試驗:安全性,耐受性,PK.20-80人給藥大規(guī)模安全性及藥效研究:1000-3000人給藥各種檢測方法:HTS,判定靶點,X射線結(jié)晶學(xué),藥品化學(xué),以提升靶點準(zhǔn)確度及確保先導(dǎo)化合物有效完整毒理學(xué)(動物安全試驗),化學(xué)流程,擴(kuò)大,IND,工藝形成,批量生產(chǎn)臨床證據(jù),劑量范圍確定,早期副反應(yīng)研究,200-300人給藥向藥管委提交材料,生產(chǎn),上市后試驗(IV期)早期藥品發(fā)覺30%成功率先導(dǎo)化合物判別65%成功率先導(dǎo)化合物優(yōu)化55%成功率臨床前過渡研究55%成功率I期臨床試驗70%成功率II期臨床試驗50%成功率III期臨床試驗65%成功率注冊95%成功率應(yīng)勉勵創(chuàng)新;研發(fā)科學(xué)家需要靈活方法關(guān)注科學(xué)原理,發(fā)展計劃及發(fā)展策略化合物篩選需要預(yù)先各項活動場協(xié)調(diào)及管理親密關(guān)注發(fā)展計劃及策略細(xì)節(jié)關(guān)注產(chǎn)品商標(biāo)依據(jù)預(yù)期產(chǎn)品特征來指導(dǎo)研究對注冊方針及標(biāo)準(zhǔn)足夠重視,注意時序及成本商標(biāo):增加特異性及準(zhǔn)確度15第15頁基礎(chǔ)研究發(fā)覺臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA同意上市1%7%100%新藥研發(fā)不一樣階段成功機(jī)率

從經(jīng)驗判斷到基于大量信息綜合評價

有效性與毒副作用比率毒副作用可預(yù)見性（基因芯片、化學(xué)基因組學(xué)）藥理、代謝優(yōu)化（計算機(jī)輔助設(shè)計）臨床療效優(yōu)越性（藥品基因組學(xué)）

16第16頁新藥研發(fā)主要障礙（1996-間工業(yè)平均值）商業(yè)原因7%其它7%副作用30%缺乏藥效21%毒性16%藥代動力學(xué)56%17第17頁改進(jìn)R&D效率及成功率

增加產(chǎn)品種類----新概念、新理論、新靶標(biāo)縮短研發(fā)時間----改進(jìn)項目管理新技術(shù)降低后期失敗率----盡早淘汰無前景項目增加品種范圍----化學(xué)藥與生物藥并舉維持經(jīng)費(fèi)投入----聯(lián)盟搭檔新藥研發(fā)基本情況18第18頁生物醫(yī)藥研發(fā)主要融資渠道政府資金私人投資/捐贈風(fēng)險投資股票/債券發(fā)行銷售與并購信托與借貸19第19頁治療性靶點判別靶點成熟度？

先導(dǎo)化合物判別

先導(dǎo)化合物是否合理？

lead優(yōu)化,非GLP毒理,代謝,藥理毒理/藥效是否理想

蛋白質(zhì)組學(xué)

基因組學(xué)遺傳學(xué)合成及組合化學(xué)生物技術(shù)

天然產(chǎn)物

放大化學(xué)合成及明確工藝臨床前研究（GLP毒理學(xué)、ADME、安全性、藥理學(xué))臨床劑量優(yōu)化,安全性及藥效研究藥品是否否對人安全/有效?臨床安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及概念研究證據(jù)是否可進(jìn)入臨床試驗？

臨床藥品生產(chǎn)

生產(chǎn)成本，市場空間，定價產(chǎn)品上市

后市場研究長久評定銷售反饋？優(yōu)化產(chǎn)品生命周期新配方及判定新藥項目投/融資關(guān)鍵點---你從哪里切入？？

20第20頁新科學(xué)進(jìn)步新技術(shù)進(jìn)展更先進(jìn)伎倆更多藥品靶標(biāo)更加好發(fā)覺先導(dǎo)化合物機(jī)會研發(fā)費(fèi)用在連續(xù)增加創(chuàng)新藥品發(fā)覺在逐步降低新藥研發(fā)基本情況21第21頁新藥研發(fā)面臨詳細(xì)問題

時間資金法規(guī)新靶標(biāo)高素質(zhì)人才股東回報>99%失敗需求專利保護(hù)……新藥研發(fā)基本情況22第22頁

協(xié)議研發(fā)

：協(xié)議研發(fā)組織（CRO）為加速新藥研發(fā)提供全方面服務(wù)外包服務(wù)（OutsourcinginDrugDiscovery）虛擬研發(fā)1990:15%1995:35%:50%:65%協(xié)作研發(fā)

聯(lián)合研發(fā)新藥研發(fā)基本情況23第23頁二、我國新藥研發(fā)困境及出路中美新藥研發(fā)模式之比較我國新藥研發(fā)分類及企業(yè)選擇新藥研發(fā)投/融資關(guān)鍵點我國藥品研發(fā)路徑分析24第24頁中美新藥研發(fā)模式之比較宏觀層面（整體氣氛）中觀層面（企業(yè)運(yùn)作）微觀層面（項目操作）25第25頁影響新藥研發(fā)宏觀原因

政府重視程度知識產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)基礎(chǔ)設(shè)施及支撐條件現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)人力資源公共研究機(jī)制政府采購和價格政策政策協(xié)調(diào)作用孵化基地自然資源26第26頁影響新藥研發(fā)中觀原因誰在從事新藥研發(fā)資金起源技術(shù)價值分工合作研發(fā)命運(yùn)27第27頁我國誰在進(jìn)行新藥研發(fā)？院校、研究所小型研發(fā)企業(yè)

本土---海歸生物技術(shù)企業(yè)大制藥企業(yè)研究所制藥企業(yè)

CRO28第28頁中國醫(yī)藥研發(fā)--誰來唱主角？？政府

立法執(zhí)法市場大學(xué)、研究所

機(jī)制模式各自為戰(zhàn)

醫(yī)藥企業(yè)

人才項目選擇設(shè)備利用風(fēng)險研發(fā)型企業(yè)

規(guī)模資金信譽(yù)CRO習(xí)慣信譽(yù)規(guī)則個人

29第29頁我國新藥研發(fā)投資模式？政府資助？Pre-VC各類贊助天使基金等？？VC？？？與大企業(yè)研究聯(lián)盟？？？？

IPO？？？？？30第30頁我國缺乏新藥研發(fā)動力投入—回報市場需求價格政策知識產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)規(guī)范游戲規(guī)則良好商業(yè)信譽(yù)……投資模式及體系31第31頁技術(shù)價值被低估？分工合作之夢難圓？研發(fā)命運(yùn)多桀32第32頁微觀層面駱駝獅子兔子狐貍33第33頁創(chuàng)新為主仿制為主里程碑模式終產(chǎn)品模式重視中長線重視中短線時間領(lǐng)先標(biāo)準(zhǔn)資金控制標(biāo)準(zhǔn)分工合作單打獨(dú)斗34第34頁我國醫(yī)藥領(lǐng)域面臨問題（研發(fā)）沒有形成以企業(yè)為中心研發(fā)體系企業(yè)與研發(fā)人員之間存在巨大鴻溝沒有符合國際標(biāo)準(zhǔn)管理、質(zhì)控系統(tǒng)單兵作戰(zhàn)，缺乏多學(xué)科合作起點低，伎倆落后，跟隨為主35第35頁新藥研發(fā)面臨詳細(xì)問題

時間資金法規(guī)配套高素質(zhì)人才缺乏低水平重復(fù)股東回報專利保護(hù)36第36頁中國醫(yī)藥研發(fā)---出路在何方？？跟隨者--模仿性新藥（metoo)改進(jìn)者--延伸性新藥及制劑新產(chǎn)品(mebetter)創(chuàng)新者--新奇分子結(jié)構(gòu)及新化合物(meonly)主導(dǎo)者--藥品作用新靶點發(fā)覺(memonopolize)中國自己之路??！37第37頁中國醫(yī)藥研發(fā)—各自角色定位政府

政策導(dǎo)向規(guī)則制訂引導(dǎo)投入優(yōu)化環(huán)境大學(xué)、研究所

變興趣主導(dǎo)為市場驅(qū)動，變研發(fā)主角為配角

醫(yī)藥企業(yè)

成為主體加大投入研發(fā)型企業(yè)（含CRO）

創(chuàng)新求變戰(zhàn)略同盟個人（科技人員）

更新觀念主動創(chuàng)業(yè)

38第38頁合作是永恒主題資本合作

政府—院所—Pre-VC—VC—企業(yè)--……學(xué)科合作

生命科學(xué)—化學(xué)—藥學(xué)—臨床醫(yī)學(xué)--……項目和產(chǎn)品合作院所—企業(yè)—企業(yè)--……

R&D流水線合作談何輕易？

39第39頁商品化占領(lǐng)市場技術(shù)可行性投資原始資金*擴(kuò)充資金IPO公開募股利潤回報創(chuàng)意技術(shù)可行性原型/擴(kuò)大工藝發(fā)展投產(chǎn)市場調(diào)研前期可行性商業(yè)計劃實施營銷策略營銷計劃7至科技營銷融資創(chuàng)造轉(zhuǎn)化可行性營銷計劃

被收購/合作項目成熟度40第40頁投資方審評方研發(fā)方法規(guī)政府/社會創(chuàng)造者醫(yī)務(wù)工作者患者財務(wù)分析股東管理者投資者小結(jié)站在對方角度評價采取對方思維決議

41第41頁

新藥（創(chuàng)新藥品）通常是指新研制臨床醫(yī)療中尚沒有藥品品種，其中包含新劑型、新用途、新作用機(jī)制和新化合物。完全創(chuàng)新藥品部分創(chuàng)新藥品改變藥品應(yīng)用形式創(chuàng)新藥品我國新藥研發(fā)分類及企業(yè)選擇42第42頁完全創(chuàng)新藥品是指在臨床上至今尚沒有應(yīng)用全新化學(xué)結(jié)構(gòu)（NCE/NME）獨(dú)特適應(yīng)癥：獨(dú)特作用機(jī)制新作用靶點新代謝方式等

投資大、周期長、風(fēng)險高、困難多……43第43頁部分創(chuàng)新藥品依據(jù)已知藥品信息（如作用機(jī)制、化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用以及臨床療效等）研制出新型藥品。藥理作用含有突出優(yōu)勢，或藥效優(yōu)于已經(jīng)有藥品，或不良反應(yīng)小于已經(jīng)有藥品，或代謝特點更利于臨床應(yīng)用；藥品本身含有一定新奇性（有別于已知藥品），或不在專利保護(hù)范圍內(nèi)，能取得知識產(chǎn)權(quán)。開發(fā)有一定難度，但因為已經(jīng)含有可借鑒信息，開發(fā)方向明確，技術(shù)方法相對成熟，研發(fā)成功率較高。44第44頁改變藥品應(yīng)用形式創(chuàng)新藥品改變劑型改變適應(yīng)癥各種已知藥品復(fù)方制劑等風(fēng)險小、投資少、周期短門檻低，難保護(hù)、競爭激烈45第45頁仿制種類

標(biāo)仿（6類“已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品仿制”）改仿（2類國外已上市，但改變給藥路徑4類國外已上市，但改變藥品酸根/堿基5類國內(nèi)已上市，但改變藥品劑型）搶仿（3類專利過期藥首仿或跟仿）獨(dú)仿（3類國外已上市專利藥，專利引進(jìn)）創(chuàng)仿（1類國外雖未上市但已含有成熟度）46第46頁各級政府資金其它投資者制藥企業(yè)（主體投資者）技術(shù)人員/院所/小型研發(fā)機(jī)構(gòu)政府目標(biāo)

投資者目標(biāo)

企業(yè)目標(biāo)技術(shù)人員/院所/機(jī)構(gòu)目標(biāo)新藥研發(fā)投/融資關(guān)系及目標(biāo)47第47頁我國藥品研發(fā)路徑分析

選擇什么路徑取決于企業(yè)本身實際情況LicenseIn/Out（專利技術(shù)許可）是創(chuàng)新藥品研發(fā)有效路徑48第48頁醫(yī)藥企業(yè)技術(shù)演進(jìn)與資本化道路小型創(chuàng)新企業(yè)技術(shù)資本化中型制藥企業(yè)大型企業(yè)中型技術(shù)創(chuàng)新企業(yè)制藥巨頭49第49頁企業(yè)技術(shù)競爭戰(zhàn)略決定你定位和選擇主導(dǎo)地位：以開發(fā)新化合物新藥為主；優(yōu)勢地位：以開發(fā)衍生物、修飾物為主；有利地位：以開發(fā)新劑型、新適應(yīng)癥為主；守得住地位：提升工藝水平，降低成本；劣勢地位：考慮向相關(guān)行業(yè)拓展或選擇退出。50第50頁合作組織特點弱點大制藥企業(yè)強(qiáng)大藥品研發(fā)技術(shù)；強(qiáng)大協(xié)調(diào)、官僚作風(fēng)；決議較慢項目管理及營銷能力；對項目標(biāo)內(nèi)在支持限制合作研發(fā)理念小制藥企業(yè)特殊藥品研發(fā)技術(shù)；技術(shù)不完整；市場知識有限生物企業(yè)決議靈活常缺乏項目標(biāo)內(nèi)在支持學(xué)術(shù)界強(qiáng)大基礎(chǔ)研究；生物學(xué)/基因組學(xué)；技術(shù)有限；希望早發(fā)表結(jié)果靶點判別/確認(rèn)；了解疾病，與專利抵觸；不習(xí)慣于項目靈活思索管理；對營銷了解有限CROs擅長特殊領(lǐng)域技術(shù)；管理支持；極少有全方面技術(shù)；技術(shù)全咨詢企業(yè)協(xié)調(diào)；文件準(zhǔn)備；毒理學(xué)研究面企業(yè)則有官僚作風(fēng)；通臨床試驗常要支付上市評定款項大公共組織含有各種疾病、衛(wèi)生需求、體系相關(guān)官僚主義作風(fēng)WHO/TDR知識；與政府相關(guān)聯(lián)；在疾病流行地域決議較慢有強(qiáng)大分支；重點關(guān)注某問題能力各種研發(fā)機(jī)構(gòu)特點51第51頁三、實施專利技術(shù)許可路徑及方法專利技術(shù)許可是國際通例專利技術(shù)獲取路徑專利技術(shù)許可合作方式成功施實專利技術(shù)許可關(guān)鍵點52第52頁TargetID&ValidationDrugDiscoveryPre-clinical

INDBasicresearchLibrarySynthesisCustomsynthesisScreeningInvivoefficacyClinicalPhaseIClinicalPhaseII-IVNDASales&MarketingDrugsynthesisFormulationSafetyPK/ADMEToxicologyINDpreparation&submissionClinicalmaterialmanufacturingUniversity/InstituteBasicresearchAssaydevelopmentBiotechIndustry“ValueGap”VC$pre-VC$post-PhaseIorIIExitIPO,LicenseorAcquisitionYourChance??53第53頁TheBridgetoSuccessResearch&DiscoveryINDPhaseIPhaseIIPhaseIIIPhaseIVNDAProjectProgression&MoneyspentTime(nottoscale)PreclinicalValley54第54頁SomeoftheTop-PricedCancerDrugsDRUGCOMPANYPRICEinUSPERMONTHANNUALRevlimidCelgene$6,195$74,000aAvastinGenentech$4,000$50,000ErbituxImClone/Bristol-Myers$10,000$40,000bTarcevaGenentech/OSIPharmaceuticals$2,961$36,000aPricefor25mgdoserecommendedformultiplemyelomabAveragetreatmentcostNote:AllpricesareasofMayexceptRevlimidSource:WSJJuly1,55第55頁ExampleofLicensingDealsBiogenIdec/PDLPharma(Q3)threeantibodytherapeuticsforMS,autoimmunedisordersandothers,inPhaseII,dealvalueat$800MForestLabs/GlenmarkPharmaceuticals()GRC3886forCOPD/Asthma,inphaseI,licensingvalueat$150M56第56頁ExampleofRecentM&ADealsBiogenIdec/Conforma(Q2)twophaseIHsp90chaperoninhibitorsforleukemiacancervalueat$250M($150Mupfront)Cephalon/Salmedix(Q2)3oncologycandidates;PhaseIITreandaforNon-HodgkinLymphoma,PhaseIISDX-101forchroniclymphocyticleukemiaandPhaseISDX-102forsolidtumorsvalueat$200M($160Mupfront)57第57頁58第58頁59第59頁60第60頁大學(xué)/非贏利研究機(jī)構(gòu)小企業(yè)（包含已破產(chǎn)）大企業(yè)（尤其是已終止項目）留學(xué)生個人其它專利技術(shù)獲取路徑61第61頁全球獨(dú)家使用區(qū)域獨(dú)家使用合作開發(fā)（Co-development）合作市場（Co-marketingagreements）其他專利技術(shù)許可合作方式62第62頁交易成本一次性購置（one-timepurchasedeal）里程碑加銷售分成（milestonesplusroyalty）upfrontpaymentsannuallicen