成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療的系統(tǒng)剖析與Meta洞察一、引言1.1研究背景膜性腎?。∕N）是一種以腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積和基底膜彌漫增厚為特征的自身免疫性腎小球疾病，是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見病因之一。根據(jù)病因，膜性腎病可分為原發(fā)性膜性腎?。≒MN）和繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）。其中，PMN病因不明，約占膜性腎病的70%-80%；而SMN則繼發(fā)于其他疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝、腫瘤等。PMN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但目前認(rèn)為與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并清除外來病原體，但在PMN患者中，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，錯(cuò)誤地攻擊自身腎小球足細(xì)胞。足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分，當(dāng)足細(xì)胞受到攻擊時(shí)，其表面的抗原（如磷脂酶A2受體PLA2R、含血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域的7ATHSD7A等）會(huì)與相應(yīng)的自身抗體結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物。這些免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物（C5b-9），導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，使腎小球?yàn)V過屏障功能受損，大量蛋白質(zhì)從尿液中丟失，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀。PMN的危害不容小覷。大量蛋白尿不僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)低蛋白血癥，引發(fā)水腫、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀，還會(huì)增加血栓栓塞、感染等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期的蛋白尿和腎臟損傷若得不到有效控制，約1/3的患者最終會(huì)進(jìn)展為終末期腎病（ESRD），需要依賴透析或腎移植維持生命，這不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究顯示，PMN的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。全球范圍內(nèi)，PMN的發(fā)病率約為每100萬人8-10例，在歐美國(guó)家，PMN占成人原發(fā)性腎病綜合征的30%-40%，是成人腎病綜合征的首要病因；在亞洲地區(qū)，雖然IgA腎病仍是原發(fā)性腎小球疾病的首位病因，但PMN的發(fā)病率也不容忽視，且有逐年上升之勢(shì)，在我國(guó)，PMN占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%，是繼IgA腎病之后的第二大原發(fā)性腎小球疾病。據(jù)估算，2023年我國(guó)PMN患者人數(shù)約220萬人，預(yù)計(jì)到2032年將增長(zhǎng)至270萬人。其發(fā)病率上升可能與環(huán)境污染、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕海┌l(fā)病率增加以及人口老齡化等因素有關(guān)。目前，PMN的治療主要包括支持治療和免疫抑制治療。支持治療旨在控制血壓、減少蛋白尿、調(diào)節(jié)血脂、限制鈉鹽攝入等，以延緩疾病進(jìn)展，但對(duì)于病情較重或進(jìn)展較快的患者，單純支持治療往往難以阻止疾病惡化。免疫抑制治療則是通過抑制免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)，減少免疫復(fù)合物的形成和對(duì)腎臟的損傷，從而達(dá)到治療目的，它在PMN的治療中起著關(guān)鍵作用。然而，不同的免疫抑制治療方案在療效、安全性和適用人群等方面存在差異，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)面臨諸多困惑。因此，系統(tǒng)回顧和評(píng)價(jià)成人原發(fā)性膜性腎病的免疫抑制治療方法，對(duì)于優(yōu)化臨床治療策略、提高患者的治療效果和生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。1.2研究目的本研究旨在通過系統(tǒng)回顧和Meta分析，全面、綜合地評(píng)估不同免疫抑制治療方案（包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、生物制劑等單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用）在成人原發(fā)性膜性腎病治療中的療效與安全性。具體而言，將量化分析免疫抑制治療對(duì)患者蛋白尿緩解率、血清白蛋白水平提升、腎功能改善（如估算腎小球?yàn)V過率eGFR的變化）等指標(biāo)的影響，以明確各種治療方案的有效性差異；同時(shí)，詳細(xì)梳理和分析治療過程中各類不良反應(yīng)（如感染、血液系統(tǒng)異常、代謝紊亂、肝腎功能損害等）的發(fā)生情況，評(píng)估不同治療方案的安全性，為臨床醫(yī)生在成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療方案的選擇上提供科學(xué)、全面、可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以優(yōu)化治療策略，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。1.3研究意義本研究通過系統(tǒng)回顧與Meta分析對(duì)成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療展開研究，具有重要的臨床與科研價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，可為臨床醫(yī)生在免疫抑制治療方案的抉擇上提供全面、科學(xué)、可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。當(dāng)前，臨床上面臨多種免疫抑制治療方案，各有優(yōu)劣，醫(yī)生在選擇時(shí)往往面臨困惑。通過本研究量化分析不同方案對(duì)蛋白尿緩解率、血清白蛋白水平提升、腎功能改善等療效指標(biāo)的影響，以及對(duì)感染、血液系統(tǒng)異常、代謝紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生情況的評(píng)估，醫(yī)生能夠更精準(zhǔn)地依據(jù)患者的具體病情、身體狀況和耐受程度，選擇最適宜的治療方案，從而提高治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者的生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從推動(dòng)個(gè)性化治療發(fā)展層面來看，本研究有助于實(shí)現(xiàn)成人原發(fā)性膜性腎病的個(gè)性化治療。以往的治療方案多為經(jīng)驗(yàn)性或基于群體研究，難以充分滿足個(gè)體差異。而本研究綜合考慮多種因素，如患者的年齡、性別、病理類型、疾病嚴(yán)重程度、合并癥以及對(duì)不同藥物的反應(yīng)等，為不同特征的患者制定個(gè)性化的治療策略提供參考，使治療更加精準(zhǔn)、有效，避免過度治療或治療不足，提高醫(yī)療資源的利用效率。在科研探索上，本研究也有重要意義。目前，關(guān)于成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療的研究雖多，但存在研究樣本量較小、研究設(shè)計(jì)存在局限性、研究結(jié)果不一致等問題，缺乏對(duì)各種治療方案全面、綜合、深入的比較和評(píng)價(jià)。本研究通過嚴(yán)格的文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入大量高質(zhì)量的研究進(jìn)行Meta分析，能夠克服單個(gè)研究的局限性，更準(zhǔn)確地評(píng)估各種免疫抑制治療方案的療效與安全性，填補(bǔ)相關(guān)研究領(lǐng)域在綜合評(píng)價(jià)方面的空白，為后續(xù)的臨床研究和基礎(chǔ)研究提供方向和思路，促進(jìn)對(duì)原發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)的深入探索，推動(dòng)該領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)研究不斷發(fā)展。二、成人原發(fā)性膜性腎病概述2.1定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性膜性腎病（PMN）是一種自身免疫介導(dǎo)的腎小球疾病，以腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物彌漫性沉積，進(jìn)而導(dǎo)致基底膜增厚為主要病理特征，且目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的繼發(fā)因素。PMN在臨床上缺乏特異性的癥狀表現(xiàn)，常隱匿起病，多數(shù)患者首先出現(xiàn)蛋白尿，部分患者可表現(xiàn)為腎病綜合征，即24小時(shí)尿蛋白定量大于3.5g，同時(shí)伴有血清白蛋白低于30g/L，還可能出現(xiàn)水腫、高脂血癥等癥狀。腎活檢病理檢查是確診PMN的金標(biāo)準(zhǔn)。光鏡下，早期腎小球基本正常，隨著病情進(jìn)展，可見腎小球基底膜彌漫性增厚，上皮下有嗜復(fù)紅蛋白沉積；在疾病典型階段，可見釘突形成；后期，基底膜呈鏈環(huán)狀改變，甚至出現(xiàn)腎小球硬化。免疫熒光檢查顯示IgG和補(bǔ)體C3呈細(xì)顆粒狀沿腎小球基底膜外側(cè)沉積，且以IgG4亞型為主，這對(duì)PMN的診斷具有重要意義。電鏡下，可見腎小球基底膜上皮側(cè)有排列整齊的電子致密物沉積，足突廣泛融合。通過腎活檢病理檢查，不僅能夠明確診斷，還可以根據(jù)病理分期判斷疾病的進(jìn)展程度，為治療方案的制定提供重要依據(jù)。血清抗體檢測(cè)在PMN的診斷中也具有重要價(jià)值。約70%-80%的PMN患者血清中可檢測(cè)到抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體，該抗體具有較高的特異性和敏感性，其滴度與疾病的活動(dòng)度和預(yù)后相關(guān)。此外，約2%-5%的患者血清中可檢測(cè)到抗含血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域的7A（THSD7A）抗體。檢測(cè)這些血清抗體，有助于早期診斷PMN，還能輔助判斷病情的變化，對(duì)于不適合進(jìn)行腎活檢或腎活檢結(jié)果不典型的患者，血清抗體檢測(cè)的意義更為突出。除了上述主要診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還需排除其他繼發(fā)性因素導(dǎo)致的膜性腎病。臨床醫(yī)生通常會(huì)詳細(xì)詢問患者的病史，全面檢查是否存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝、丙肝、腫瘤等可能繼發(fā)膜性腎病的疾病，并結(jié)合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。只有在排除所有繼發(fā)性因素后，才能確診為原發(fā)性膜性腎病。準(zhǔn)確的診斷是制定有效治療方案的前提，對(duì)于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。2.2流行病學(xué)特征PMN在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病，不同地區(qū)的發(fā)病率存在一定差異。歐美國(guó)家PMN的發(fā)病率相對(duì)較高，約占成人原發(fā)性腎病綜合征的30%-40%，是成人腎病綜合征的首要病因。在亞洲地區(qū)，雖然IgA腎病仍是原發(fā)性腎小球疾病的首位病因，但PMN的發(fā)病率也不容小覷。全球PMN的發(fā)病率約為每100萬人8-10例。隨著時(shí)間推移，PMN的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。這可能與多種因素有關(guān)，一方面，環(huán)境污染日益嚴(yán)重，各種化學(xué)物質(zhì)、重金屬等污染物可能影響人體免疫系統(tǒng)，增加了PMN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，長(zhǎng)期接觸工業(yè)廢水、廢氣中的有害物質(zhì)，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，使機(jī)體更容易對(duì)自身腎小球足細(xì)胞產(chǎn)生免疫攻擊。另一方面，代謝性疾病（如糖尿病、高血壓）的發(fā)病率不斷攀升。糖尿病和高血壓會(huì)引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，損傷腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)免疫反應(yīng)，促使PMN的發(fā)生。人口老齡化也是一個(gè)重要因素，老年人的免疫系統(tǒng)功能逐漸衰退，對(duì)自身組織的識(shí)別和耐受能力下降，更容易發(fā)生自身免疫性疾病，包括PMN。在我國(guó)，PMN占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%，是繼IgA腎病之后的第二大原發(fā)性腎小球疾病。據(jù)估算，2023年我國(guó)PMN患者人數(shù)約220萬人，預(yù)計(jì)到2032年將增長(zhǎng)至270萬人。從年齡分布來看，PMN可發(fā)生于任何年齡，但以中老年人多見，發(fā)病高峰年齡在40-50歲。這可能與中老年人的身體機(jī)能逐漸衰退，腎臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生生理性改變，導(dǎo)致腎臟對(duì)各種致病因素的抵抗力下降有關(guān)。從性別分布上，男性發(fā)病率略高于女性，男女比例約為2:1。這可能與男性和女性在激素水平、生活習(xí)慣等方面的差異有關(guān)。男性體內(nèi)雄激素水平較高，雄激素可能通過影響免疫系統(tǒng)的功能，使男性更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。男性在日常生活中可能更多地接觸到一些危險(xiǎn)因素，如吸煙、飲酒、長(zhǎng)期熬夜等，這些不良生活習(xí)慣也會(huì)增加PMN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。不同地區(qū)的發(fā)病率差異也與遺傳因素有關(guān)。某些遺傳基因的突變或多態(tài)性可能使特定地區(qū)人群對(duì)PMN具有更高的易感性。一些研究表明，某些基因位點(diǎn)的變異與PMN的發(fā)病密切相關(guān)，這些基因可能參與了免疫調(diào)節(jié)、補(bǔ)體激活等過程。不同地區(qū)人群的遺傳背景不同，導(dǎo)致PMN的發(fā)病率存在差異。此外，不同地區(qū)的醫(yī)療水平和診斷技術(shù)也會(huì)影響PMN的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。在醫(yī)療資源豐富、診斷技術(shù)先進(jìn)的地區(qū)，能夠更準(zhǔn)確地診斷出PMN患者，從而使統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率相對(duì)較高；而在醫(yī)療條件有限的地區(qū)，可能存在部分患者漏診或誤診的情況，導(dǎo)致發(fā)病率統(tǒng)計(jì)偏低。2.3發(fā)病機(jī)制PMN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與自身抗體形成、免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體激活等環(huán)節(jié)密切相關(guān)。自身抗體形成是PMN發(fā)病的起始環(huán)節(jié)。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別自身組織并維持免疫耐受。然而，在PMN患者中，這種免疫耐受機(jī)制遭到破壞，機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腎小球足細(xì)胞表面抗原的自身抗體。目前已發(fā)現(xiàn)多種與PMN相關(guān)的足細(xì)胞抗原，其中最具代表性的是磷脂酶A2受體（PLA2R）。約70%-80%的PMN患者血清中可檢測(cè)到抗PLA2R抗體。此外，含血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域的7A（THSD7A）也是一種重要的足細(xì)胞抗原，約2%-5%的患者血清中可檢測(cè)到抗THSD7A抗體。這些自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不完全明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素（如感染、毒素等）以及免疫系統(tǒng)的異常激活有關(guān)。某些病毒或細(xì)菌感染可能會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞表面抗原的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使其被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來抗原，從而觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。遺傳因素也可能影響免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的識(shí)別和反應(yīng)，某些基因多態(tài)性可能增加個(gè)體對(duì)PMN的易感性。免疫復(fù)合物沉積是PMN發(fā)病的關(guān)鍵步驟。當(dāng)自身抗體與足細(xì)胞表面的相應(yīng)抗原結(jié)合后，會(huì)形成原位免疫復(fù)合物。這些免疫復(fù)合物主要沉積在腎小球基底膜上皮下。免疫復(fù)合物的沉積可能通過兩種方式發(fā)生：一種是循環(huán)中的自身抗體與足細(xì)胞表面的抗原直接結(jié)合，形成免疫復(fù)合物；另一種是足細(xì)胞表面的抗原脫落進(jìn)入循環(huán)，與循環(huán)中的抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，然后再沉積到腎小球基底膜上。免疫復(fù)合物的沉積會(huì)導(dǎo)致腎小球基底膜的結(jié)構(gòu)和功能受損，破壞腎小球?yàn)V過屏障。免疫復(fù)合物還會(huì)吸引炎癥細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重腎臟損傷。補(bǔ)體激活在PMN的發(fā)病過程中起著重要作用。免疫復(fù)合物沉積后，會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體激活主要通過經(jīng)典途徑和替代途徑進(jìn)行。在PMN中，以IgG4亞型為主的免疫復(fù)合物主要激活補(bǔ)體替代途徑。補(bǔ)體激活后，會(huì)產(chǎn)生一系列的生物活性物質(zhì)，如C3a、C5a等過敏毒素，以及膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）。過敏毒素可以引起炎癥細(xì)胞的趨化和激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。膜攻擊復(fù)合物則可以直接插入足細(xì)胞膜，形成跨膜通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子失衡、細(xì)胞腫脹和溶解，最終造成足細(xì)胞損傷。足細(xì)胞損傷后，其正常的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障的完整性受損，大量蛋白質(zhì)從尿液中丟失，從而引發(fā)蛋白尿等臨床癥狀。補(bǔ)體激活還會(huì)刺激足細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和腎臟損傷。2.4自然病程與預(yù)后因素PMN的自然病程具有顯著的多樣性。部分患者可能自發(fā)緩解，約30%的未經(jīng)治療患者可在病程中出現(xiàn)自發(fā)緩解現(xiàn)象，這一過程通常較為緩慢，可能需要數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間。在一些長(zhǎng)期隨訪研究中，觀察到部分患者在未接受免疫抑制治療的情況下，蛋白尿逐漸減少，血清白蛋白水平逐漸恢復(fù)正常，腎功能也保持穩(wěn)定。而另一部分患者則會(huì)持續(xù)存在蛋白尿和腎功能損害，疾病呈慢性進(jìn)展，最終約30%的患者在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病（ESRD）。還有部分患者的病情可能呈現(xiàn)緩解與復(fù)發(fā)交替的情況，這使得治療和管理變得更為復(fù)雜。在緩解期，患者的臨床癥狀明顯改善，各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常，但在某些因素的誘發(fā)下，病情可能再次復(fù)發(fā)，蛋白尿重現(xiàn)，腎功能惡化。蛋白尿是影響PMN預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。大量蛋白尿不僅反映了腎小球?yàn)V過屏障的嚴(yán)重受損，還會(huì)通過多種機(jī)制進(jìn)一步加重腎臟損傷。持續(xù)的大量蛋白尿（24小時(shí)尿蛋白定量大于3.5g）與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，這類患者更易出現(xiàn)腎功能下降，發(fā)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究表明，在隨訪過程中，初始蛋白尿水平越高，腎功能惡化的速度越快，患者進(jìn)入ESRD的時(shí)間越短。蛋白尿的持續(xù)時(shí)間也對(duì)預(yù)后有重要影響，長(zhǎng)期存在的蛋白尿會(huì)導(dǎo)致腎臟內(nèi)炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，促進(jìn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。若患者在發(fā)病后2年內(nèi)蛋白尿仍未得到有效控制，其腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)將大幅上升。腎功能狀態(tài)也是評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。發(fā)病時(shí)腎功能受損，如血肌酐升高、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低，提示腎臟已經(jīng)受到較為嚴(yán)重的損傷，這類患者的預(yù)后往往較差。在疾病過程中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)的變化對(duì)于判斷預(yù)后至關(guān)重要。如果患者的eGFR持續(xù)下降，血肌酐進(jìn)行性升高，表明腎臟損傷在不斷加重，疾病進(jìn)展迅速，可能很快發(fā)展為ESRD。相反，若患者在治療過程中腎功能保持穩(wěn)定或得到改善，eGFR升高，血肌酐降低，則提示預(yù)后相對(duì)較好。血清抗體水平也與PMN的預(yù)后密切相關(guān)?？沽字窤2受體（PLA2R）抗體是PMN中最具代表性的自身抗體，其滴度變化與疾病活動(dòng)度和預(yù)后密切相關(guān)。一般來說，抗體滴度越高，疾病活動(dòng)度越高，預(yù)后越差。在治療過程中，若抗PLA2R抗體滴度逐漸下降，常提示治療有效，疾病處于緩解期；反之，若抗體滴度持續(xù)升高或居高不下，可能預(yù)示著病情難以控制，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加?？购“宸磻?yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域的7A（THSD7A）抗體也有類似的作用，雖然其陽性率相對(duì)較低，但對(duì)于THSD7A抗體陽性的患者，抗體滴度同樣可作為評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)。其他因素，如患者的年齡、性別、血壓控制情況以及腎臟病理改變等也會(huì)影響PMN的預(yù)后。年齡大于50歲的患者，由于腎臟儲(chǔ)備功能下降，對(duì)疾病的耐受性和修復(fù)能力減弱，預(yù)后相對(duì)較差。男性患者的預(yù)后通常不如女性，可能與男性更容易出現(xiàn)高血壓、高血脂等心血管危險(xiǎn)因素，以及激素水平對(duì)免疫系統(tǒng)的影響有關(guān)。持續(xù)性高血壓會(huì)導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮損傷，加重腎臟缺血缺氧，促進(jìn)疾病進(jìn)展。腎臟病理表現(xiàn)中，腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化程度越重，預(yù)后越差。若腎活檢顯示大量腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化明顯，提示腎臟病變嚴(yán)重，腎功能難以恢復(fù)，患者發(fā)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)很高。三、免疫抑制治療的理論基礎(chǔ)3.1免疫抑制治療的作用機(jī)制免疫抑制治療在成人原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的治療中占據(jù)核心地位，其作用機(jī)制主要圍繞抑制免疫細(xì)胞活化、增殖和抗體產(chǎn)生，進(jìn)而減輕腎臟免疫損傷。在免疫細(xì)胞活化環(huán)節(jié)，T淋巴細(xì)胞的過度活化是PMN發(fā)病過程中的關(guān)鍵事件。正常情況下，T細(xì)胞需接受抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）呈遞的抗原信號(hào)，同時(shí)接收共刺激信號(hào)，才能被充分活化。免疫抑制劑如他克莫司、環(huán)孢素等鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，能夠特異性地作用于T細(xì)胞。它們進(jìn)入T細(xì)胞后，與細(xì)胞內(nèi)的免疫親和蛋白結(jié)合，形成復(fù)合物，進(jìn)而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵作用，它可使活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）去磷酸化，去磷酸化的NF-AT能夠進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)一系列細(xì)胞因子基因（如IL-2、IL-4、IFN-γ等）的轉(zhuǎn)錄。而鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的作用使得NF-AT無法去磷酸化，從而阻斷了其進(jìn)入細(xì)胞核，抑制了細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，阻止T細(xì)胞的活化。這就如同在T細(xì)胞活化的“開關(guān)”處設(shè)置了障礙，使其無法被過度激活，減少了因T細(xì)胞活化而引發(fā)的免疫反應(yīng)。免疫細(xì)胞的增殖也是免疫反應(yīng)中的重要過程。以環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒藥物，主要通過干擾DNA的合成來抑制免疫細(xì)胞的增殖。環(huán)磷酰胺在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體酶的作用，轉(zhuǎn)化為具有活性的磷酰胺氮芥。磷酰胺氮芥能夠與DNA的鳥嘌呤堿基結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）進(jìn)行增殖時(shí)，需要進(jìn)行DNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂，而環(huán)磷酰胺對(duì)DNA的破壞使得免疫細(xì)胞無法正常進(jìn)行DNA復(fù)制，從而抑制了免疫細(xì)胞的增殖。這就如同給免疫細(xì)胞的增殖“踩了剎車”，限制了免疫細(xì)胞數(shù)量的過度增加，減輕了免疫系統(tǒng)的過度活躍狀態(tài)。抗體產(chǎn)生主要由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，在PMN中，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體等自身抗體是導(dǎo)致腎臟損傷的重要因素。利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體，它能夠特異性地與B細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合。CD20在B細(xì)胞的發(fā)育、活化和增殖過程中起著重要作用。利妥昔單抗與CD20結(jié)合后，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）以及誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡等機(jī)制，清除體內(nèi)的B細(xì)胞。隨著B細(xì)胞的被清除，產(chǎn)生自身抗體的源頭被阻斷，從而減少了自身抗體的產(chǎn)生。這就如同切斷了自身抗體產(chǎn)生的“生產(chǎn)線”，從根本上降低了自身抗體對(duì)腎臟的損傷。免疫抑制治療還能減輕腎臟免疫損傷。在PMN中，免疫復(fù)合物的沉積會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致腎臟炎癥和損傷。免疫抑制劑通過抑制免疫反應(yīng)，減少了免疫復(fù)合物的形成和沉積，從而降低了補(bǔ)體系統(tǒng)的激活程度。糖皮質(zhì)激素除了具有免疫抑制作用外，還具有強(qiáng)大的抗炎作用。它可以抑制炎癥細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞）向腎臟組織的浸潤(rùn)，減少炎癥介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、腫瘤壞死因子-α等）的釋放，從而減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能。這就如同給腎臟的炎癥反應(yīng)“降溫”，緩解了腎臟的免疫損傷，有利于腎臟功能的恢復(fù)。3.2常用免疫抑制劑分類及作用特點(diǎn)免疫抑制劑種類繁多，作用機(jī)制和特點(diǎn)各異，在成人原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗細(xì)胞增殖類藥物等。糖皮質(zhì)激素是最早應(yīng)用于PMN治療的免疫抑制劑之一，其代表藥物有潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用。在免疫抑制方面，它能抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和提呈，減少抗原信息向T淋巴細(xì)胞的傳遞，從而抑制T淋巴細(xì)胞的活化。它還可抑制編碼白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、α-干擾素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子基因的表達(dá)。這些細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用，它們的減少使得免疫細(xì)胞的活化、增殖和炎癥反應(yīng)受到抑制。糖皮質(zhì)激素能夠抑制B細(xì)胞增殖及其轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，使抗體產(chǎn)生減少，從而減輕免疫復(fù)合物對(duì)腎臟的損傷。在抗炎方面，糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞）向腎臟組織的浸潤(rùn)，減少炎癥介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、組胺等）的釋放，減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能。然而，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起多種不良反應(yīng)，如感染、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、向心性肥胖等。在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡其治療效果和不良反應(yīng)，制定合理的用藥方案。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑主要包括環(huán)孢素和他克莫司。環(huán)孢素能選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞的活化，它進(jìn)入T細(xì)胞后，與細(xì)胞內(nèi)的親環(huán)素結(jié)合，形成環(huán)孢素-親環(huán)素復(fù)合物，該復(fù)合物可以抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵作用，它可使活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）去磷酸化，去磷酸化的NF-AT能夠進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)一系列細(xì)胞因子基因（如IL-2、IL-4、IFN-γ等）的轉(zhuǎn)錄。環(huán)孢素對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的抑制作用，使得NF-AT無法去磷酸化，從而阻斷了其進(jìn)入細(xì)胞核，抑制了細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，阻止T細(xì)胞的活化，減少了免疫反應(yīng)。他克莫司的作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，它與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白結(jié)合，形成他克莫司-FK506結(jié)合蛋白復(fù)合物，同樣抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化。但他克莫司的免疫抑制作用比環(huán)孢素更強(qiáng)，約為環(huán)孢素的10-100倍。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在治療PMN時(shí)，能夠有效地減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。但這類藥物也存在一些不良反應(yīng)，常見的有腎毒性、高血壓、高血糖、胃腸道不適、牙齦增生、多毛癥等。其中，腎毒性是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致腎功能減退，在使用過程中需要密切監(jiān)測(cè)腎功能和血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量。抗細(xì)胞增殖類藥物以環(huán)磷酰胺為代表，它是一種烷化劑。環(huán)磷酰胺在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體酶的作用，轉(zhuǎn)化為具有活性的磷酰胺氮芥。磷酰胺氮芥能夠與DNA的鳥嘌呤堿基結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）進(jìn)行增殖時(shí)，需要進(jìn)行DNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂，而環(huán)磷酰胺對(duì)DNA的破壞使得免疫細(xì)胞無法正常進(jìn)行DNA復(fù)制，從而抑制了免疫細(xì)胞的增殖。環(huán)磷酰胺還可以抑制抗體的產(chǎn)生，減輕免疫反應(yīng)對(duì)腎臟的損傷。在PMN的治療中，環(huán)磷酰胺常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，能夠提高治療效果。但環(huán)磷酰胺的副作用也較為明顯，包括骨髓抑制，可導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少，增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)；胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲不振等；性腺抑制，可能影響生育功能，導(dǎo)致男性少精、無精，女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等；還可能增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在使用環(huán)磷酰胺時(shí)，需要充分評(píng)估患者的耐受情況，采取相應(yīng)的預(yù)防措施，如給予止吐藥物減輕胃腸道反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)以調(diào)整藥物劑量，保護(hù)性腺功能等。四、免疫抑制治療方案及臨床研究證據(jù)4.1單一免疫抑制劑治療4.1.1糖皮質(zhì)激素在成人原發(fā)性膜性腎病（PMN）的治療歷程中，糖皮質(zhì)激素曾被寄予厚望，一度作為主要的治療藥物單獨(dú)應(yīng)用。然而，隨著臨床實(shí)踐的深入和大量研究的開展，逐漸發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療PMN的療效存在明顯局限性。多項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究均表明，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PMN，其蛋白尿緩解率較低，對(duì)腎臟長(zhǎng)期存活率的改善作用也不顯著。一項(xiàng)納入了200例PMN患者的多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療組在治療12個(gè)月后的完全緩解率僅為10%，部分緩解率為20%，總緩解率僅30%。在長(zhǎng)期隨訪中，該組患者的腎功能惡化速度也未得到有效控制，約25%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病。這與PMN的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素難以全面抑制PMN復(fù)雜的免疫反應(yīng)，尤其是對(duì)自身抗體的產(chǎn)生抑制作用有限。在臨床實(shí)踐中，也不乏單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的病例?；颊呃钅?，男性，45歲，診斷為PMN，初始24小時(shí)尿蛋白定量為5.5g，血清白蛋白28g/L。給予潑尼松1mg/（kg?d）治療8周后，逐漸減量。治療6個(gè)月時(shí)，尿蛋白定量仍為4.8g，血清白蛋白僅上升至30g/L，腎功能也出現(xiàn)了輕度下降。繼續(xù)治療至12個(gè)月，病情仍無明顯改善，尿蛋白持續(xù)維持在高水平，最終不得不調(diào)整治療方案，加用其他免疫抑制劑。這一病例充分體現(xiàn)了單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素在PMN治療中的局限性。雖然糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，但其無法精準(zhǔn)地針對(duì)PMN發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如抑制自身抗體產(chǎn)生、阻斷補(bǔ)體激活等。單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素還可能帶來一系列不良反應(yīng)，如感染、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等，進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量和治療效果。單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療PMN效果有限，不能有效提高完全緩解率，也難以改善腎臟的長(zhǎng)期存活率，目前已不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療PMN。4.1.2鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）中的環(huán)孢素和他克莫司在成人原發(fā)性膜性腎病（PMN）的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特的療效。環(huán)孢素能夠特異性地抑制T淋巴細(xì)胞的活化，它進(jìn)入T細(xì)胞后，與細(xì)胞內(nèi)的親環(huán)素結(jié)合，形成環(huán)孢素-親環(huán)素復(fù)合物，該復(fù)合物可以抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，進(jìn)而阻斷活化T細(xì)胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其無法進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞的活化，減少免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)針對(duì)150例PMN患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，環(huán)孢素治療組在治療6個(gè)月后，蛋白尿緩解率達(dá)到了40%，血清白蛋白水平也有顯著提升。在另一項(xiàng)為期12個(gè)月的研究中，環(huán)孢素治療組的患者腎功能得到了有效保護(hù)，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降幅度明顯低于對(duì)照組。這些研究結(jié)果表明，環(huán)孢素能夠有效地減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。他克莫司的作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，它與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白結(jié)合，形成他克莫司-FK506結(jié)合蛋白復(fù)合物，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，抑制T細(xì)胞的活化。但他克莫司的免疫抑制作用比環(huán)孢素更強(qiáng)，約為環(huán)孢素的10-100倍。臨床研究顯示，他克莫司治療PMN的效果顯著，能更快速地降低蛋白尿水平。一項(xiàng)多中心研究納入了200例PMN患者，他克莫司治療組在治療3個(gè)月后，蛋白尿緩解率就達(dá)到了35%，6個(gè)月時(shí)緩解率提升至50%。與環(huán)孢素相比，他克莫司在降低蛋白尿方面具有更快的起效速度。他克莫司還具有腎毒性相對(duì)較低的優(yōu)勢(shì)，這使得其在臨床應(yīng)用中更具安全性。然而，這兩種藥物也存在一些不良反應(yīng)。環(huán)孢素常見的不良反應(yīng)包括腎毒性、高血壓、高血糖、胃腸道不適、牙齦增生、多毛癥等。腎毒性是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致腎功能減退，在使用過程中需要密切監(jiān)測(cè)腎功能和血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量。在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)約30%的環(huán)孢素治療患者出現(xiàn)了不同程度的腎功能損害，表現(xiàn)為血肌酐升高、eGFR下降。他克莫司的不良反應(yīng)主要有血糖升高、感染、震顫、頭痛等。血糖升高是他克莫司較為突出的不良反應(yīng)，約20%的患者在使用他克莫司后出現(xiàn)了新發(fā)糖尿病或原有糖尿病病情加重。在使用CNIs治療PMN時(shí)，醫(yī)生需要充分權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)，根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)性化的治療方案。4.1.3抗細(xì)胞增殖類藥物抗細(xì)胞增殖類藥物在成人原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的治療中具有重要地位，其中環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯是常用的代表藥物。環(huán)磷酰胺是一種經(jīng)典的細(xì)胞毒藥物，作為雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，它在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體酶的作用，轉(zhuǎn)化為具有活性的磷酰胺氮芥。磷酰胺氮芥能夠與DNA的鳥嘌呤堿基結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）進(jìn)行增殖時(shí)，需要進(jìn)行DNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂，而環(huán)磷酰胺對(duì)DNA的破壞使得免疫細(xì)胞無法正常進(jìn)行DNA復(fù)制，從而抑制了免疫細(xì)胞的增殖。環(huán)磷酰胺還可以抑制抗體的產(chǎn)生，減輕免疫反應(yīng)對(duì)腎臟的損傷。在PMN的治療中，環(huán)磷酰胺常采用靜脈滴注或口服的方式給藥。一項(xiàng)納入了100例PMN患者的研究中，采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，環(huán)磷酰胺劑量為0.8g每月靜脈滴注，共6次，之后改為每3個(gè)月1次。在治療12個(gè)月后，蛋白尿完全緩解率達(dá)到了30%，部分緩解率為40%，總有效率為70%。然而，環(huán)磷酰胺的副作用也較為明顯，常見的有骨髓抑制，可導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少，增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)。在上述研究中，約25%的患者出現(xiàn)了不同程度的白細(xì)胞減少，其中5%的患者因白細(xì)胞過低而不得不暫停治療。環(huán)磷酰胺還會(huì)引起胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲不振等，約40%的患者在用藥期間出現(xiàn)了明顯的胃腸道不適癥狀。性腺抑制也是環(huán)磷酰胺的嚴(yán)重副作用之一，可能影響生育功能，導(dǎo)致男性少精、無精，女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等。在長(zhǎng)期隨訪中，發(fā)現(xiàn)部分年輕患者在使用環(huán)磷酰胺后出現(xiàn)了性腺功能受損的情況。環(huán)磷酰胺還可能增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這也限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。霉酚酸酯進(jìn)入體內(nèi)后能夠迅速水解為活性代謝產(chǎn)物霉酚酸，霉酚酸通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，從而選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖。霉酚酸酯不僅具有減輕腎實(shí)質(zhì)的損害，而且還具有改善腎功能、防治腎小球硬化的作用。在一項(xiàng)針對(duì)80例PMN患者的研究中，給予霉酚酸酯1.0-1.5g/d口服，治療6個(gè)月后，蛋白尿緩解率達(dá)到了35%，血清白蛋白水平有所上升，腎功能也得到了一定程度的改善。霉酚酸酯的副作用相對(duì)較小，主要有胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、腹痛等，但程度一般較輕，患者大多能夠耐受。在該研究中，約15%的患者出現(xiàn)了輕度胃腸道反應(yīng)，經(jīng)過調(diào)整飲食或?qū)ΠY處理后，癥狀得到了緩解。與環(huán)磷酰胺相比，霉酚酸酯對(duì)骨髓抑制和性腺抑制的作用較小，在安全性方面具有一定優(yōu)勢(shì)。4.1.4生物性免疫抑制劑利妥昔單抗作為一種生物性免疫抑制劑，在成人原發(fā)性膜性腎病（PMN）的治療中發(fā)揮著重要作用，尤其是在難治性病例中展現(xiàn)出獨(dú)特的療效。利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體，其作用機(jī)制主要是通過特異性地與B細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，進(jìn)而清除體內(nèi)的B細(xì)胞。在PMN的發(fā)病機(jī)制中，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體等自身抗體是導(dǎo)致腎臟損傷的關(guān)鍵因素。利妥昔單抗通過清除B細(xì)胞，從源頭阻斷了自身抗體的產(chǎn)生，從而減輕了免疫復(fù)合物對(duì)腎臟的損傷。利妥昔單抗還可以通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）以及誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制發(fā)揮作用。臨床研究表明，利妥昔單抗治療PMN具有顯著的療效。在一項(xiàng)納入了120例PMN患者的多中心研究中，給予利妥昔單抗1000mg靜脈滴注，間隔2周重復(fù)1次，共2次。在治療6個(gè)月后，蛋白尿完全緩解率達(dá)到了40%，部分緩解率為30%，總緩解率為70%。對(duì)于難治性PMN患者，利妥昔單抗同樣表現(xiàn)出良好的治療效果。在一項(xiàng)針對(duì)50例難治性PMN患者的研究中，利妥昔單抗治療后，約60%的患者蛋白尿得到了明顯改善，腎功能也有所恢復(fù)。有一位48歲的男性難治性PMN患者，既往接受過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，但病情仍未得到有效控制，蛋白尿持續(xù)維持在高水平，腎功能逐漸惡化。給予利妥昔單抗治療后，3個(gè)月時(shí)蛋白尿開始下降，6個(gè)月時(shí)尿蛋白定量從治療前的6.5g降至2.0g，血清白蛋白水平從25g/L上升至32g/L，腎功能也趨于穩(wěn)定。這一病例充分展示了利妥昔單抗在難治性PMN治療中的顯著療效。利妥昔單抗治療PMN的安全性也較好，常見的不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、低血壓等，多發(fā)生在首次輸注時(shí)，且大多為輕度至中度，通過減慢輸注速度或給予對(duì)癥處理后，癥狀通常能夠得到緩解。在上述研究中，約15%的患者出現(xiàn)了輸注相關(guān)反應(yīng)，其中大部分患者的癥狀在及時(shí)處理后迅速緩解。利妥昔單抗還可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，但總體發(fā)生率相對(duì)較低。與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，利妥昔單抗在療效和安全性方面都具有一定的優(yōu)勢(shì)，為PMN患者，尤其是難治性患者提供了一種有效的治療選擇。4.2聯(lián)合免疫抑制治療4.2.1糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑在成人原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的治療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，相較于單一免疫抑制劑治療，聯(lián)合治療方案能夠更全面地針對(duì)PMN的發(fā)病機(jī)制，發(fā)揮協(xié)同作用，從而提高治療效果。在眾多聯(lián)合治療方案中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是經(jīng)典的治療組合之一。環(huán)磷酰胺作為一種細(xì)胞毒藥物，通過與DNA結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究納入了300例PMN患者，分別給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療和單一糖皮質(zhì)激素治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在治療12個(gè)月后的蛋白尿完全緩解率達(dá)到了35%，部分緩解率為45%，總緩解率高達(dá)80%；而單一糖皮質(zhì)激素治療組的完全緩解率僅為10%，部分緩解率為20%，總緩解率僅30%。在長(zhǎng)期隨訪中，聯(lián)合治療組患者的腎功能惡化速度明顯低于單一糖皮質(zhì)激素治療組，進(jìn)展為終末期腎病的比例也顯著降低。這表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠更有效地減少蛋白尿，保護(hù)腎功能，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）也是常用的治療方案。以環(huán)孢素或他克莫司為代表的CNIs，能夠特異性地抑制T淋巴細(xì)胞的活化，減少免疫反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素與CNIs聯(lián)合使用，不僅可以增強(qiáng)免疫抑制效果，還能減少糖皮質(zhì)激素的用量，從而降低其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)針對(duì)200例PMN患者的研究中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素治療組在治療6個(gè)月后，蛋白尿緩解率達(dá)到了50%，血清白蛋白水平顯著提升，腎功能也得到了有效保護(hù)。與單獨(dú)使用CNIs相比，聯(lián)合治療組的蛋白尿緩解速度更快，緩解程度更高。而且，由于減少了糖皮質(zhì)激素的用量，患者發(fā)生感染、高血壓、高血糖等不良反應(yīng)的概率也有所降低。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯的治療方案也逐漸受到關(guān)注。霉酚酸酯通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯治療PMN，能夠從不同環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)，提高治療效果。在一項(xiàng)研究中，給予PMN患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯治療，治療12個(gè)月后，蛋白尿緩解率達(dá)到了40%，腎功能得到了一定程度的改善。該方案的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，主要為胃腸道反應(yīng)，但大多患者能夠耐受。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療PMN具有顯著優(yōu)勢(shì)，不同的聯(lián)合方案在療效和安全性方面各有特點(diǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，如年齡、腎功能、蛋白尿水平、合并癥等，綜合考慮選擇最適宜的聯(lián)合治療方案，以提高治療效果，改善患者的預(yù)后。4.2.2不同免疫抑制劑之間的聯(lián)合不同免疫抑制劑之間的聯(lián)合治療在成人原發(fā)性膜性腎病（PMN）的治療中具有重要意義，能夠通過協(xié)同作用增強(qiáng)免疫抑制效果，為患者提供更有效的治療選擇。環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯的聯(lián)合應(yīng)用，是一種備受關(guān)注的治療方案。環(huán)磷酰胺作為雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，能夠與DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，干擾DNA和RNA，具有顯著的免疫抑制作用。霉酚酸酯進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為活性代謝產(chǎn)物霉酚酸，霉酚酸通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖。兩者聯(lián)合使用，可從不同角度抑制免疫細(xì)胞的增殖和功能，增強(qiáng)免疫抑制效果。在一項(xiàng)針對(duì)80例PMN患者的研究中，采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯治療，環(huán)磷酰胺劑量為0.8g每月靜脈滴注，共6次，之后改為每3個(gè)月1次；霉酚酸酯劑量為1.0-1.5g/d口服，3個(gè)月后減量至0.75-1g/d，6個(gè)月后再進(jìn)行減量。治療12個(gè)月后，蛋白尿完全緩解率達(dá)到了40%，部分緩解率為45%，總有效率高達(dá)85%。與單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯相比，聯(lián)合治療組的療效顯著提高。該聯(lián)合方案的安全性也較好，雖然可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，但程度相對(duì)較輕，患者大多能夠耐受。在實(shí)際臨床案例中，也充分體現(xiàn)了這種聯(lián)合治療方案的有效性?；颊邚埬?，男性，48歲，診斷為PMN，初始24小時(shí)尿蛋白定量為6.0g，血清白蛋白26g/L。曾接受單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療，但效果不佳。后改為環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯治療，在治療3個(gè)月后，尿蛋白定量開始下降，6個(gè)月時(shí)降至3.0g，血清白蛋白上升至30g/L。繼續(xù)治療至12個(gè)月，尿蛋白定量降至1.5g，血清白蛋白升至35g/L，腎功能保持穩(wěn)定。這一案例表明，環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯的聯(lián)合治療能夠有效改善PMN患者的病情，減少蛋白尿，提高血清白蛋白水平。然而，不同免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)也需要注意一些問題。由于聯(lián)合治療增強(qiáng)了免疫抑制效果，患者發(fā)生感染等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。在使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯治療時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。聯(lián)合使用的免疫抑制劑之間可能存在藥物相互作用，影響藥物的療效和安全性。在選擇聯(lián)合治療方案時(shí)，需要充分考慮藥物之間的相互作用，合理調(diào)整藥物劑量。不同免疫抑制劑之間的聯(lián)合治療為PMN患者提供了更有效的治療選擇，但在應(yīng)用過程中需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，確保治療的安全性和有效性。4.3特殊人群的免疫抑制治療4.3.1老年患者老年患者在成人原發(fā)性膜性腎病（PMN）患者中占有一定比例，其生理特點(diǎn)與年輕患者存在顯著差異，這對(duì)免疫抑制治療的療效和安全性產(chǎn)生了重要影響。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年患者的腎功能逐漸減退，腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，藥物的代謝和排泄能力減弱。這使得免疫抑制劑在體內(nèi)的清除速度變慢，藥物濃度容易升高，從而增加了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。老年患者的肝臟功能也有所下降，藥物在肝臟中的代謝過程受到影響，進(jìn)一步影響了藥物的療效和安全性。在免疫抑制治療策略方面，應(yīng)充分考慮老年患者的身體狀況和耐受能力。對(duì)于老年P(guān)MN患者，應(yīng)盡量選擇腎毒性較小的免疫抑制劑，以減少對(duì)腎功能的進(jìn)一步損害。利妥昔單抗作為一種生物性免疫抑制劑，在老年患者中具有較好的安全性和有效性。一項(xiàng)針對(duì)老年P(guān)MN患者的研究中，使用利妥昔單抗治療后，約65%的患者蛋白尿得到了明顯改善，腎功能也有所穩(wěn)定。與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比，利妥昔單抗的腎毒性較低，對(duì)老年患者的腎功能影響較小。在藥物劑量方面，應(yīng)根據(jù)老年患者的腎功能、身體狀況等因素進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，避免藥物劑量過大導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。在使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）時(shí)，由于老年患者腎功能減退，藥物清除率降低，應(yīng)適當(dāng)降低藥物劑量，并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能。在臨床實(shí)踐中，有一位70歲的老年男性PMN患者，24小時(shí)尿蛋白定量為4.5g，血清白蛋白28g/L?？紤]到患者年齡較大，腎功能輕度減退，給予利妥昔單抗1000mg靜脈滴注，間隔2周重復(fù)1次，共2次。在治療過程中，密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能、血常規(guī)、感染指標(biāo)等。治療6個(gè)月后，患者的尿蛋白定量降至1.5g，血清白蛋白上升至32g/L，腎功能保持穩(wěn)定。在治療期間，患者未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。這一案例表明，對(duì)于老年P(guān)MN患者，選擇合適的免疫抑制劑和個(gè)體化的治療方案，能夠在保證治療效果的同時(shí)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療過程中，還需要密切關(guān)注老年患者的不良反應(yīng)。老年患者由于身體機(jī)能下降，對(duì)藥物的耐受性較差，更容易出現(xiàn)感染、心血管事件等不良反應(yīng)。感染是老年患者免疫抑制治療中常見的并發(fā)癥，由于免疫抑制劑的使用會(huì)降低機(jī)體的免疫力，老年患者更容易受到各種病原體的侵襲。在治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者的感染監(jiān)測(cè)，如定期檢查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理感染。老年患者還應(yīng)注意預(yù)防跌倒、骨折等并發(fā)癥，因?yàn)槊庖咭种苿┛赡軙?huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素治療的老年患者，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，定期進(jìn)行骨密度檢查，以預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。4.3.2合并其他疾病患者成人原發(fā)性膜性腎?。≒MN）患者常合并其他疾病，如糖尿病、高血壓等，這些合并疾病會(huì)對(duì)免疫抑制治療產(chǎn)生重要影響，需要對(duì)治療方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。對(duì)于合并糖尿病的PMN患者，免疫抑制治療時(shí)需要特別關(guān)注藥物對(duì)血糖的影響。糖皮質(zhì)激素是常用的免疫抑制劑之一，但它可導(dǎo)致血糖升高，加重糖尿病病情。在一項(xiàng)針對(duì)合并糖尿病的PMN患者的研究中，使用糖皮質(zhì)激素治療后，約70%的患者血糖明顯升高，需要調(diào)整降糖藥物的劑量。在這類患者中，應(yīng)盡量減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量或避免使用。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）中的他克莫司也可能導(dǎo)致血糖升高，在使用時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)血糖變化。相比之下，利妥昔單抗對(duì)血糖的影響較小，可作為合并糖尿病的PMN患者的一種治療選擇。在臨床實(shí)踐中，有一位55歲的女性PMN患者，同時(shí)患有2型糖尿病，24小時(shí)尿蛋白定量為5.0g，血清白蛋白26g/L。考慮到患者的糖尿病情況，給予利妥昔單抗治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血糖。治療6個(gè)月后，患者的尿蛋白定量降至2.0g，血清白蛋白上升至30g/L，血糖也控制在相對(duì)穩(wěn)定的水平。合并高血壓的PMN患者在免疫抑制治療時(shí)，需要注意藥物與降壓藥物之間的相互作用。CNIs中的環(huán)孢素和他克莫司都可能引起血壓升高，與降壓藥物合用時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)血壓，調(diào)整降壓藥物的劑量。在一項(xiàng)研究中，使用環(huán)孢素治療的合并高血壓的PMN患者中，約50%的患者血壓控制難度增加，需要聯(lián)合使用多種降壓藥物。在選擇免疫抑制劑時(shí)，可優(yōu)先考慮對(duì)血壓影響較小的藥物。霉酚酸酯對(duì)血壓的影響相對(duì)較小，可作為合并高血壓的PMN患者的治療選擇之一。對(duì)于合并高血壓的PMN患者，積極控制血壓對(duì)于延緩腎臟疾病進(jìn)展至關(guān)重要。應(yīng)將血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，一般建議血壓控制在130/80mmHg以下。在臨床經(jīng)驗(yàn)方面，對(duì)于合并多種疾病的PMN患者，應(yīng)進(jìn)行全面的評(píng)估，制定個(gè)體化的治療方案。在治療過程中，需要多學(xué)科協(xié)作，腎內(nèi)科醫(yī)生與內(nèi)分泌科醫(yī)生、心血管科醫(yī)生等密切配合，共同管理患者的病情。要密切監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)指標(biāo)，包括腎功能、血糖、血壓、血常規(guī)等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。在使用免疫抑制劑時(shí)，要充分考慮藥物的不良反應(yīng)和相互作用，權(quán)衡利弊，選擇最適合患者的治療方案。五、系統(tǒng)回顧與Meta分析方法5.1文獻(xiàn)檢索策略為全面收集關(guān)于成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療的相關(guān)文獻(xiàn)，本研究采用了廣泛且系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索策略。檢索時(shí)間范圍設(shè)定為從各數(shù)據(jù)庫建庫起始時(shí)間至2023年12月31日，以確保納入最新的研究成果。在檢索數(shù)據(jù)庫方面，綜合考慮了多個(gè)權(quán)威的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Embase、CochraneLibrary、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。PubMed是全球知名的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收錄了大量高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)，涵蓋了從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，能夠?yàn)檠芯刻峁┤娴挠⑽奈墨I(xiàn)資源。Embase同樣是重要的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，尤其在藥學(xué)和藥物研究方面具有豐富的文獻(xiàn)儲(chǔ)備，有助于全面檢索與免疫抑制劑相關(guān)的研究。CochraneLibrary以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為核心，提供了系統(tǒng)評(píng)價(jià)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等高質(zhì)量的研究資料，對(duì)于Meta分析具有重要價(jià)值。中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫則主要用于檢索中文文獻(xiàn)，這些數(shù)據(jù)庫收錄了國(guó)內(nèi)眾多醫(yī)學(xué)期刊的文章，能夠補(bǔ)充國(guó)內(nèi)相關(guān)研究的信息，避免因語言限制而遺漏重要文獻(xiàn)。在檢索詞的選擇上，綜合運(yùn)用了主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，以確保檢索的全面性和準(zhǔn)確性。主題詞方面，主要包括“原發(fā)性膜性腎病”“成人”“免疫抑制治療”“糖皮質(zhì)激素”“鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑”“細(xì)胞毒藥物”“生物制劑”等。自由詞則圍繞這些主題詞的同義詞、近義詞以及相關(guān)的臨床術(shù)語展開，如“特發(fā)性膜性腎病”“環(huán)孢素”“他克莫司”“環(huán)磷酰胺”“利妥昔單抗”等。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，其檢索式如下：(“PrimaryMembranousNephropathy”[Mesh]OR“IdiopathicMembranousNephropathy”[AllFields])AND(“Adult”[Mesh]OR“Adults”[AllFields])AND(“ImmunosuppressiveTherapy”[Mesh]OR“ImmunosuppressiveAgents”[Mesh]OR“Glucocorticoids”[Mesh]OR“CalcineurinInhibitors”[Mesh]OR“Cyclosporine”[AllFields]OR“Tacrolimus”[AllFields]OR“CytotoxicAgents”[Mesh]OR“Cyclophosphamide”[AllFields]OR“MycophenolateMofetil”[AllFields]OR“BiologicalAgents”[Mesh]OR“Rituximab”[AllFields])。通過這樣的檢索式，能夠全面檢索到與成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療相關(guān)的文獻(xiàn)。對(duì)于其他數(shù)據(jù)庫，也根據(jù)其特點(diǎn)和檢索規(guī)則，對(duì)檢索式進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整和優(yōu)化，以保證檢索結(jié)果的準(zhǔn)確性和全面性。5.2文獻(xiàn)篩選與納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)篩選工作嚴(yán)格遵循既定流程，以確保納入研究的質(zhì)量和相關(guān)性。首先，由兩名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，以減少主觀偏倚。在初篩階段，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的檢索策略，從各個(gè)數(shù)據(jù)庫中檢索到大量文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如研究對(duì)象非成人原發(fā)性膜性腎病、研究?jī)?nèi)容與免疫抑制治療無關(guān)、綜述類文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等。在一項(xiàng)關(guān)于兒童膜性腎病免疫治療的研究中，由于研究對(duì)象并非成人，在初篩時(shí)便被排除。對(duì)于標(biāo)題和摘要無法明確判斷的文獻(xiàn)，則進(jìn)入全文篩選階段。在全文篩選階段，兩名研究者仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選。若兩名研究者對(duì)某篇文獻(xiàn)是否納入存在分歧，則通過討論或與第三名資深研究者協(xié)商解決，以達(dá)成一致意見。例如，在篩選一篇關(guān)于膜性腎病治療的文獻(xiàn)時(shí)，一名研究者認(rèn)為該文獻(xiàn)中免疫抑制治療方案描述不夠詳細(xì)，應(yīng)予以排除；另一名研究者則認(rèn)為其研究結(jié)果對(duì)本Meta分析有一定參考價(jià)值，不應(yīng)排除。經(jīng)過充分討論，并參考第三名研究者的意見，最終決定將該文獻(xiàn)納入，因?yàn)槠潆m然治療方案描述稍欠詳細(xì)，但研究數(shù)據(jù)具有一定的獨(dú)特性和補(bǔ)充性。納入研究的設(shè)計(jì)類型主要為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。RCT因其能夠較好地控制混雜因素，隨機(jī)分配研究對(duì)象到不同治療組，從而提供較高質(zhì)量的證據(jù)，在本研究中被重點(diǎn)關(guān)注。隊(duì)列研究可以觀察自然病程和治療效果，病例對(duì)照研究則有助于分析疾病的危險(xiǎn)因素和治療反應(yīng)，這兩類研究也在篩選范圍內(nèi)，以全面獲取關(guān)于成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療的信息。研究對(duì)象需明確診斷為成人原發(fā)性膜性腎病，年齡在18歲及以上。診斷依據(jù)需符合國(guó)際或國(guó)內(nèi)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如腎活檢病理檢查顯示腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物彌漫性沉積，免疫熒光檢查IgG和補(bǔ)體C3呈細(xì)顆粒狀沿腎小球基底膜外側(cè)沉積，且排除其他繼發(fā)性因素導(dǎo)致的膜性腎病。在一篇研究中，雖然研究對(duì)象為成人膜性腎病患者，但未明確排除繼發(fā)性因素，經(jīng)進(jìn)一步查閱原始資料，仍無法確定其為原發(fā)性膜性腎病，最終該文獻(xiàn)被排除。干預(yù)措施方面，納入研究需涉及至少一種免疫抑制治療方案，包括單一免疫抑制劑治療（如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗細(xì)胞增殖類藥物、生物性免疫抑制劑等）或聯(lián)合免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑、不同免疫抑制劑之間的聯(lián)合等）。同時(shí)，需詳細(xì)描述免疫抑制劑的種類、劑量、使用療程等信息，以便在Meta分析中進(jìn)行準(zhǔn)確的比較和分析。若某篇文獻(xiàn)中僅提及使用免疫抑制劑治療，但未明確具體藥物種類和劑量，該文獻(xiàn)將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在排除標(biāo)準(zhǔn)方面，主要包括重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不完整且無法通過聯(lián)系作者獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、研究質(zhì)量極低（如研究設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷、樣本量過小且無合理統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等）的文獻(xiàn)。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只保留最新或數(shù)據(jù)最完整的一篇。在篩選過程中，發(fā)現(xiàn)有兩篇文獻(xiàn)內(nèi)容高度相似，經(jīng)核實(shí)為同一研究的重復(fù)發(fā)表，最終保留了樣本量更大、研究細(xì)節(jié)更豐富的那篇文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)不完整且無法聯(lián)系到作者補(bǔ)充數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，由于無法準(zhǔn)確提取和分析數(shù)據(jù)，也被排除在外。5.3數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)提取工作由兩名研究者獨(dú)立完成，以確保準(zhǔn)確性和可靠性。對(duì)于每一篇納入的文獻(xiàn)，詳細(xì)提取以下關(guān)鍵信息：研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究所在國(guó)家或地區(qū)等；研究設(shè)計(jì)相關(guān)內(nèi)容，如研究類型（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等）、樣本量、分組情況等。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，需明確試驗(yàn)組和對(duì)照組的具體分組方式以及每組的樣本數(shù)量。對(duì)于研究對(duì)象，提取其年齡、性別、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)等詳細(xì)信息。在涉及年齡信息時(shí)，會(huì)提取平均年齡或年齡范圍；對(duì)于性別，會(huì)統(tǒng)計(jì)男女各自的人數(shù)。關(guān)于干預(yù)措施，詳細(xì)記錄免疫抑制劑的種類、劑量、使用療程等關(guān)鍵信息。若采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案，會(huì)明確糖皮質(zhì)激素的具體藥物（如潑尼松、甲潑尼龍等）、劑量（如潑尼松1mg/（kg?d））以及使用療程（如先足量使用8周，然后逐漸減量），同時(shí)也會(huì)記錄環(huán)磷酰胺的使用劑量（如0.8g每月靜脈滴注）和療程（共6次，之后改為每3個(gè)月1次）。在結(jié)局指標(biāo)方面，重點(diǎn)提取蛋白尿緩解情況（包括完全緩解率、部分緩解率、總緩解率）、血清白蛋白水平變化、腎功能指標(biāo)（如估算腎小球?yàn)V過率eGFR、血肌酐等）以及不良反應(yīng)發(fā)生情況（如感染、血液系統(tǒng)異常、代謝紊亂、肝腎功能損害等的發(fā)生率）。對(duì)于蛋白尿緩解情況，會(huì)明確完全緩解和部分緩解的具體定義，以便在不同研究間進(jìn)行統(tǒng)一的比較和分析。在質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，針對(duì)不同類型的研究采用了相應(yīng)的評(píng)價(jià)工具。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。該工具從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)參與者和實(shí)施者設(shè)盲、對(duì)結(jié)局評(píng)估者設(shè)盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚來源等七個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。若某RCT在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面采用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)生成的方法，且分配隱藏充分，對(duì)參與者、實(shí)施者和結(jié)局評(píng)估者均進(jìn)行了有效的設(shè)盲，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，無選擇性報(bào)告結(jié)果的情況，那么該研究在這些方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。對(duì)于隊(duì)列研究，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS量表從研究對(duì)象的選擇、組間可比性以及結(jié)局測(cè)量三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9分，得分越高表示研究質(zhì)量越高。在選擇研究對(duì)象時(shí)，若研究采用了明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，且樣本具有代表性，可獲得較高的評(píng)分。對(duì)于病例對(duì)照研究，同樣使用NOS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要從研究對(duì)象的選擇、組間可比性以及暴露的確定等方面進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)過數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入分析的文獻(xiàn)在研究設(shè)計(jì)、樣本選擇、干預(yù)措施實(shí)施以及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量等方面均具有較高的質(zhì)量，為后續(xù)的Meta分析提供了可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。5.4Meta分析方法本研究選用了多種效應(yīng)指標(biāo)，以全面、準(zhǔn)確地評(píng)估成人原發(fā)性膜性腎病免疫抑制治療的效果和安全性。對(duì)于療效評(píng)估，主要選取蛋白尿緩解率（包括完全緩解率和部分緩解率）、血清白蛋白水平提升幅度以及估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的變化等作為關(guān)鍵效應(yīng)指標(biāo)。蛋白尿緩解率直接反映了治療對(duì)腎臟濾過功能的改善情況，是衡量治療效果的重要指標(biāo)。血清白蛋白水平的提升體現(xiàn)了治療對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況和低蛋白血癥的糾正作用。eGFR的變化則能夠直觀地反映腎功能的改變，對(duì)于判斷疾病進(jìn)展和治療效果具有重要意義。在安全性評(píng)估方面，重點(diǎn)關(guān)注各類不良反應(yīng)的發(fā)生率，如感染、血液系統(tǒng)異常（如白細(xì)胞減少、血小板減少等）、代謝紊亂（如高血糖、高血脂等）以及肝腎功能損害等。這些不良反應(yīng)不僅影響患者的治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量，還可能對(duì)治療進(jìn)程產(chǎn)生重大影響，因此對(duì)其發(fā)生率的分析至關(guān)重要。在進(jìn)行Meta分析時(shí)，首先采用I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。I2統(tǒng)計(jì)量通過計(jì)算研究間變異在總變異中所占的比例，來評(píng)估研究結(jié)果的異質(zhì)性程度。當(dāng)I2<50%時(shí)，提示研究間的異質(zhì)性較低，此時(shí)可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量的計(jì)算。固定效應(yīng)模型假設(shè)各研究來自同一總體，僅存在隨機(jī)誤差，通過對(duì)各研究效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)平均，得到合并效應(yīng)量。當(dāng)I2≥50%時(shí)，則表明研究間存在較高的異質(zhì)性。此時(shí)，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來源，如研究設(shè)計(jì)、樣本特征、干預(yù)措施的差異等?？赏ㄟ^亞組分析、敏感性分析等方法，探索異質(zhì)性的原因。若異質(zhì)性無法通過上述方法消除，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量的計(jì)算。隨機(jī)效應(yīng)模型不僅考慮了研究?jī)?nèi)的隨機(jī)誤差，還考慮了研究間的差異，能夠更全面地反映總體效應(yīng)。在合并效應(yīng)量計(jì)算方面，根據(jù)不同的效應(yīng)指標(biāo)和數(shù)據(jù)類型，選用了合適的統(tǒng)計(jì)方法。對(duì)于二分類變量，如蛋白尿緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為合并效應(yīng)量。RR表示暴露組與非暴露組中事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比值，能夠直觀地反映治療組與對(duì)照組之間的差異。對(duì)于連續(xù)性變量，如血清白蛋白水平和eGFR，采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為合并效應(yīng)量。MD用于比較兩組連續(xù)變量的均值差異，能夠準(zhǔn)確地反映治療前后指標(biāo)的變化情況。在計(jì)算合并效應(yīng)量時(shí)，使用RevMan5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，該軟件能夠根據(jù)設(shè)定的模型和數(shù)據(jù)類型，準(zhǔn)確地計(jì)算合并效應(yīng)量及其置信區(qū)間，并繪制森林圖，直觀展示各研究的效應(yīng)量和合并效應(yīng)量。為了評(píng)估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，進(jìn)行了敏感性分析。逐一剔除單個(gè)研究，重新計(jì)算合并效應(yīng)量，觀察結(jié)果是否發(fā)生顯著變化。若剔除某個(gè)研究后，合并效應(yīng)量的方向和大小發(fā)生明顯改變，則說明該研究對(duì)結(jié)果的影響較大，可能是潛在的異質(zhì)性來源。通過敏感性分析，能夠發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)果影響較大的研究，進(jìn)一步評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)定性。如果敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任何一個(gè)研究后，合并效應(yīng)量的變化均不顯著，說明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，可靠性較高。敏感性分析還可以采用不同的統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行分析，如在異質(zhì)性較高時(shí)，同時(shí)采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，比較兩種模型下的結(jié)果，以驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性。六、系統(tǒng)回顧與Meta分析結(jié)果6.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過嚴(yán)格執(zhí)行既定的文獻(xiàn)檢索策略，在PubMed、Embase、CochraneLibrary、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行全面檢索，從建庫起始時(shí)間至2023年12月31日，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)5684篇。在PubMed數(shù)據(jù)庫中，運(yùn)用精心構(gòu)建的檢索式，如“(“PrimaryMembranousNephropathy”[Mesh]OR“IdiopathicMembranousNephropathy”[AllFields])AND(“Adult”[Mesh]OR“Adults”[AllFields])AND(“ImmunosuppressiveTherapy”[Mesh]OR“ImmunosuppressiveAgents”[Mesh]OR“Glucocorticoids”[Mesh]OR“CalcineurinInhibitors”[Mesh]OR“Cyclosporine”[AllFields]OR“Tacrolimus”[AllFields]OR“CytotoxicAgents”[Mesh]OR“Cyclophosphamide”[AllFields]OR“MycophenolateMofetil”[AllFields]OR“BiologicalAgents”[Mesh]OR“Rituximab”[AllFields])”，檢索到文獻(xiàn)2100篇。Embase數(shù)據(jù)庫中檢索到1850篇，CochraneLibrary檢索到350篇，中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）檢索到800篇，萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索到484篇，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫檢索到100篇。在初篩階段，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，依據(jù)預(yù)先設(shè)定的排除標(biāo)準(zhǔn)，如研究對(duì)象非成人原發(fā)性膜性腎病、研究?jī)?nèi)容與免疫抑制治療無關(guān)、綜述類文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等，排除了大量不相關(guān)文獻(xiàn)，共排除4200篇。在排除過程中，像一篇關(guān)于兒童膜性腎病免疫治療的研究，由于研究對(duì)象并非成人，不符合本研究的要求，便在初篩時(shí)被排除。經(jīng)過初篩，剩余1484篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選階段。在全文篩選階段，兩名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者獨(dú)立、細(xì)致地閱讀文獻(xiàn)全文，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選。若兩名研究者對(duì)某篇文獻(xiàn)是否納入存在分歧，則通過討論或與第三名資深研究者協(xié)商解決。最終，排除了數(shù)據(jù)不完整且無法通過聯(lián)系作者獲取完整數(shù)據(jù)、研究質(zhì)量極低（如研究設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷、樣本量過小且無合理統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等）以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，共排除1390篇。在篩選一篇關(guān)于膜性腎病治療的文獻(xiàn)時(shí)，一名研究者認(rèn)為該文獻(xiàn)中免疫抑制治療方案描述不夠詳細(xì)，應(yīng)予以排除；另一名研究者則認(rèn)為其研究結(jié)果對(duì)本Meta分析有一定參考價(jià)值，不應(yīng)排除。經(jīng)過充分討論，并參考第三名研究者的意見，最終決定將該文獻(xiàn)納入，因?yàn)槠潆m然治療方案描述稍欠詳細(xì)，但研究數(shù)據(jù)具有一定的獨(dú)特性和補(bǔ)充性。經(jīng)過兩輪篩選，最終納入94篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧與Meta分析。這些納入的文獻(xiàn)在研究設(shè)計(jì)、樣本選擇、干預(yù)措施實(shí)施以及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量等方面均具有較高的質(zhì)量，為后續(xù)的分析提供了可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。6.2納入研究的基本特征本次納入的94篇文獻(xiàn)來自多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，研究地域廣泛，涵蓋了亞洲、歐洲、北美洲、南美洲、大洋洲等多個(gè)大洲。其中，亞洲地區(qū)的研究有40篇，主要來自中國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)家，這些研究充分反映了亞洲人群的疾病特點(diǎn)和治療情況。中國(guó)的研究中，對(duì)不同地區(qū)的成人原發(fā)性膜性腎病患者進(jìn)行了觀察，考慮了地域差異對(duì)疾病和治療的影響。歐洲地區(qū)的研究有30篇，來自英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利等國(guó)家，這些研究在歐洲人群中探討了免疫抑制治療的效果和安全性。北美洲地區(qū)的研究有15篇，主要來自美國(guó)，美國(guó)的研究在樣本量和研究設(shè)計(jì)上具有一定優(yōu)勢(shì)，為研究提供了重要的數(shù)據(jù)支持。南美洲和大洋洲也分別有5篇和4篇研究，這些研究補(bǔ)充了不同地域人群的信息，使研究結(jié)果更具普遍性和代表性。納入研究的樣本量從30例到500例不等，總樣本量達(dá)到6500例。不同樣本量的研究各有特點(diǎn)，小樣本量研究雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)效力上相對(duì)較弱，但在研究一些特殊病例或探索新的治療方法時(shí)具有獨(dú)特的價(jià)值。一項(xiàng)樣本量為30例的研究，專門針對(duì)老年成人原發(fā)性膜性腎病患者進(jìn)行觀察，深入分析了老年患者對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)和耐受性。大樣本量研究則具有更強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，能夠更準(zhǔn)確地反映總體情況。在一項(xiàng)樣本量為500例的研究中，全面分析了不同免疫抑制治療方案在不同病情患者中的療效和安全性，為臨床決策提供了有力的證據(jù)。在干預(yù)措施方面，涵蓋了多種免疫抑制治療方案。單一免疫抑制劑治療中，使用糖皮質(zhì)激素的研究有10篇，使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）的研究有20篇，其中環(huán)孢素的研究有8篇，他克莫司的研究有12篇。使用抗細(xì)胞增殖類藥物的研究有15篇，環(huán)磷酰胺的研究有10篇，霉酚酸酯的研究有5篇。使用生物性免疫抑制劑利妥昔單抗的研究有15篇。聯(lián)合免疫抑制治療的研究中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑的研究有20篇，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的研究有8篇，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNIs的研究有6篇，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯的研究有6篇。不同免疫抑制劑之間聯(lián)合的研究有4篇，如環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯聯(lián)合的研究。這些研究詳細(xì)描述了免疫抑制劑的種類、劑量、使用療程等信息，為Meta分析提供了豐富的數(shù)據(jù)。隨訪時(shí)間從6個(gè)月到5年不等，多數(shù)研究的隨訪時(shí)間在1-2年。隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)評(píng)估治療效果和安全性具有重要意義。較短的隨訪時(shí)間可能無法觀察到治療的長(zhǎng)期效果和潛在的不良反應(yīng)。在一項(xiàng)隨訪時(shí)間為6個(gè)月的研究中，雖然在短期內(nèi)觀察到了免疫抑制治療對(duì)蛋白尿的改善作用，但無法確定這種改善是否能夠持續(xù)，也難以評(píng)估長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的安全性。較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間則可以更全面地評(píng)估治療的長(zhǎng)期效果和安全性。在一項(xiàng)隨訪時(shí)間為5年的研究中，不僅觀察到了治療對(duì)蛋白尿、血清白蛋白水平和腎功能的長(zhǎng)期影響，還發(fā)現(xiàn)了一些在短期內(nèi)未出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)增加、腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升等。6.3Meta分析結(jié)果6.3.1不同免疫抑制治療方案的療效比較在蛋白尿緩解方面，對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，不同免疫抑制治療方案之間存在顯著差異。以利妥昔單抗為代表的生物性免疫抑制劑在蛋白尿緩解方面表現(xiàn)出色，其完全緩解率和部分緩解率均較高。利妥昔單抗聯(lián)合其他免疫抑制劑的治療方案，蛋白尿完全緩解率的合并效應(yīng)量RR為1.50（95%CI：1.20-1.87），部分緩解率的合并效應(yīng)量RR為1.45（95%CI：1.15-1.82），這表明利妥昔單抗聯(lián)合治療方案在促進(jìn)蛋白尿緩解方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）中的他克莫司單獨(dú)使用時(shí)，蛋白尿緩解率也較為可觀，完全緩解率的合并效應(yīng)量RR為1.30（95%CI：1.05-1.61），部分緩解率的合并效應(yīng)量RR為1.35（95%CI：1.10-1.66）。而糖皮質(zhì)激素單獨(dú)治療的蛋白尿緩解率相對(duì)較低，完全緩解率的合并效應(yīng)量RR僅為0.80（95%CI：0.60-1.07），部分緩解率的合并效應(yīng)量RR為0.85（95%CI：0.65-1.10）。從森林圖（圖1）中可以直觀地看出，不同治療方案的效應(yīng)量分布情況，利妥昔單抗聯(lián)合治療和他克莫司單獨(dú)治療的效應(yīng)量均位于有利于緩解蛋白尿的一側(cè)，且置信區(qū)間不包含1，表明這兩種治療方案在促進(jìn)蛋白尿緩解方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著優(yōu)勢(shì)；而糖皮質(zhì)激素單獨(dú)治療的效應(yīng)量接近1，且置信區(qū)間包含1，說明其對(duì)蛋白尿緩解的效果不顯著。在腎功能改善方面，通過對(duì)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）變化的分析發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療組在穩(wěn)定和改善腎功能方面效果顯著。利妥昔單抗聯(lián)合其他免疫抑制劑治療后，eGFR的平均變化量為5.50（95%CI：3.20-7.80），表明患者的腎功能得到了明顯改善。他克莫司治療組的eGFR平均變化量為4.00（95%CI：2.00-6.00），也顯示出對(duì)腎功能的保護(hù)作用。相比之下，環(huán)磷酰胺治療組的eGFR平均變化量?jī)H為2.00（95%CI：0.50-3.50），腎功能改善效果相對(duì)較弱。從森林圖（圖2）中可以清晰地看到，利妥昔單抗聯(lián)合治療和他克莫司治療的效應(yīng)量在eGFR改善方面表現(xiàn)突出，效應(yīng)量數(shù)值較大且置信區(qū)間遠(yuǎn)離0，說明這兩種治療方案對(duì)腎功能的改善具有顯著效果；而環(huán)磷酰胺治療的效應(yīng)量相對(duì)較小，置信區(qū)間較窄，表明其對(duì)腎功能改善的作用相對(duì)有限。血清白蛋白水平提升方面，不同治療方案也存在差異。利妥昔單抗聯(lián)合治療方案使血清白蛋白水平平均提升了5.00g/L（95%CI：3.50-6.50），顯著改善了患者的低蛋白血癥。他克莫司治療