2025版《中國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤整合診治指南》一、概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrineneoplasms，NENs）是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個器官和組織。近年來，NENs的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。其生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)差異較大，從良性、生長緩慢的腫瘤到高度惡性、具有廣泛轉(zhuǎn)移能力的腫瘤都有涵蓋。準(zhǔn)確的診斷和個體化的治療對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。二、流行病學(xué)NENs可發(fā)生于任何年齡，但以中老年人多見。不同部位的NENs發(fā)病率有所差異，胃腸道是最常見的發(fā)病部位，約占所有NENs的65%75%，其中小腸、直腸和胃較為常見。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNETs）占所有胰腺腫瘤的1%2%。肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占所有肺部腫瘤的20%?？傮w而言，NENs的發(fā)病率在過去幾十年中顯著增加，可能與診斷技術(shù)的提高有關(guān)。三、病理診斷（一）組織學(xué)分類根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2022版分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NETs）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs具有相對良好的分化程度，又可進(jìn)一步分為G1（低級別）、G2（中級別）和G3（高級別）；NECs則為低分化腫瘤，惡性程度較高。此外，還有一種混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC），包含腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分。（二）病理診斷方法1.標(biāo)本獲?。撼Ｓ玫臉?biāo)本獲取方法包括手術(shù)切除標(biāo)本、內(nèi)鏡活檢標(biāo)本、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（EUSFNA）、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢等。手術(shù)切除標(biāo)本是最理想的診斷標(biāo)本，能提供完整的腫瘤組織形態(tài)學(xué)信息。2.組織學(xué)評估：蘇木精伊紅（HE）染色是病理診斷的基礎(chǔ)，用于觀察腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和核分裂象等。免疫組織化學(xué)染色對于NENs的診斷和分級至關(guān)重要，常用的標(biāo)志物包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、Ki67增殖指數(shù)等。CgA和Syn是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，陽性表達(dá)有助于NENs的診斷。Ki67增殖指數(shù)反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，是NETs分級的重要依據(jù)。四、臨床表現(xiàn)（一）非功能性NENs大多數(shù)NENs為非功能性，早期通常無明顯癥狀，多在體檢或因其他疾病進(jìn)行檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。隨著腫瘤的生長，可出現(xiàn)局部壓迫癥狀，如腹痛、腹脹、消化不良、黃疸等。當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，可出現(xiàn)相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位的癥狀，如肝轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致肝功能異常、肝區(qū)疼痛，骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、病理性骨折等。（二）功能性NENs功能性NENs可分泌各種生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床綜合征。常見的功能性NENs及其臨床表現(xiàn)如下：1.類癌綜合征：主要由胃腸道類癌分泌5羥色胺等生物活性物質(zhì)引起，表現(xiàn)為面部潮紅、腹瀉、喘息、右心瓣膜病等。類癌綜合征多見于伴有肝轉(zhuǎn)移的小腸類癌。2.胰島素瘤：由胰島β細(xì)胞分泌過多胰島素所致，典型癥狀為低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為頭暈、乏力、心慌、出汗、饑餓感等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)昏迷。低血糖癥狀多在空腹或運(yùn)動后發(fā)作，進(jìn)食或靜脈注射葡萄糖后癥狀可緩解。3.胃泌素瘤：由胰島G細(xì)胞分泌大量胃泌素引起，導(dǎo)致胃酸分泌過多，臨床表現(xiàn)為難治性消化性潰瘍、腹瀉等。胃泌素瘤常發(fā)生于胰腺和十二指腸。4.胰高血糖素瘤：由胰島α細(xì)胞分泌過多胰高血糖素所致，主要表現(xiàn)為壞死松解性游走性紅斑、糖尿病、體重減輕、貧血等。五、影像學(xué)檢查（一）超聲檢查超聲檢查是一種常用的影像學(xué)檢查方法，具有無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。腹部超聲可用于發(fā)現(xiàn)肝臟、胰腺等腹部臟器的NENs，觀察腫瘤的大小、形態(tài)、邊界及有無肝轉(zhuǎn)移等情況。超聲內(nèi)鏡（EUS）能更清晰地顯示胃腸道壁的各層結(jié)構(gòu)及周圍組織器官的情況，對于胃腸道NENs的診斷、分期及指導(dǎo)治療具有重要價值。EUS引導(dǎo)下FNA可獲取腫瘤組織進(jìn)行病理診斷。（二）CT檢查CT檢查是NENs診斷和分期的重要手段。多排螺旋CT增強(qiáng)掃描可以清晰地顯示腫瘤的位置、大小、形態(tài)、強(qiáng)化特征以及與周圍組織器官的關(guān)系，對于判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要意義。對于肺部NENs，胸部CT掃描是首選的檢查方法，可發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或腫塊，并評估其良惡性。（三）MRI檢查MRI檢查在軟組織分辨方面具有優(yōu)勢，對于肝臟、胰腺等臟器的NENs診斷和分期有一定的補(bǔ)充作用。特別是對于肝轉(zhuǎn)移瘤的檢測，MRI的敏感性高于CT。磁共振胰膽管造影（MRCP）可用于觀察胰膽管的情況，對于診斷胰腺和膽管周圍的NENs有重要價值。（四）核醫(yī)學(xué)檢查1.生長抑素受體顯像（SRS）：大多數(shù)NENs細(xì)胞表面表達(dá)生長抑素受體，SRS利用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體結(jié)合，通過γ相機(jī)或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等設(shè)備進(jìn)行顯像，可發(fā)現(xiàn)全身各部位的NENs病灶，對于NENs的診斷、分期、治療方案的選擇及療效評估具有重要意義。常用的顯像劑有99mTc奧曲肽、68GaDOTATATE等。2.氟代脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT：FDG是一種葡萄糖類似物，可被腫瘤細(xì)胞攝取。FDGPET/CT通過檢測腫瘤細(xì)胞對FDG的攝取情況，反映腫瘤細(xì)胞的代謝活性。對于高分化的NETs，F(xiàn)DG攝取通常較低；而低分化的NECs和部分高級別NETs則表現(xiàn)為FDG高攝取。FDGPET/CT在評估NENs的惡性程度、發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及指導(dǎo)治療方面具有重要作用。六、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血液生化檢查血液生化檢查可了解患者的肝腎功能、血糖、血脂等情況，對于評估患者的一般狀況和判斷有無肝轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥具有重要意義。肝功能異?？赡芴崾靖无D(zhuǎn)移，血糖異常可能與功能性NENs有關(guān)，如胰島素瘤導(dǎo)致的低血糖、胰高血糖素瘤導(dǎo)致的糖尿病等。（二）腫瘤標(biāo)志物檢查1.嗜鉻粒蛋白A（CgA）：CgA是一種存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌顆粒中的酸性糖蛋白，是NENs最常用的腫瘤標(biāo)志物。血清CgA水平升高多見于大多數(shù)NENs，其升高程度與腫瘤的負(fù)荷、惡性程度及預(yù)后相關(guān)。但CgA水平也可受多種因素影響，如腎功能不全、質(zhì)子泵抑制劑使用等，因此在解讀CgA結(jié)果時需要綜合考慮。2.神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：NSE是一種參與糖酵解途徑的酶，主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。NSE水平升高常見于小細(xì)胞肺癌等神經(jīng)內(nèi)分泌癌，可作為NECs的輔助診斷和預(yù)后評估指標(biāo)。3.其他標(biāo)志物：根據(jù)功能性NENs的類型，還可檢測相應(yīng)的生物活性物質(zhì)，如胰島素瘤患者檢測血清胰島素和C肽水平，胃泌素瘤患者檢測血清胃泌素水平，類癌患者檢測尿5羥吲哚乙酸（5HIAA）水平等。七、診斷與鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)NENs的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理診斷。對于有典型臨床表現(xiàn)的功能性NENs，結(jié)合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷相對容易。非功能性NENs通常需要通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，并進(jìn)行病理活檢明確診斷。病理診斷是確診NENs的金標(biāo)準(zhǔn)，包括組織學(xué)分類和分級。（二）鑒別診斷NENs需要與其他類型的腫瘤及非腫瘤性疾病進(jìn)行鑒別診斷，具體如下：1.腺癌：胃腸道和胰腺的NENs需要與腺癌相鑒別。腺癌通常不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，而NENs則表達(dá)CgA、Syn等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。此外，腺癌的組織學(xué)形態(tài)和生物學(xué)行為與NENs也有所不同。2.淋巴瘤：某些部位的NENs，如胃腸道NENs，需要與淋巴瘤相鑒別。淋巴瘤通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大和全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、體重減輕等。病理檢查是鑒別兩者的關(guān)鍵，淋巴瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫表型和組織學(xué)特征。3.其他非腫瘤性疾?。汗δ苄訬ENs需要與其他引起類似臨床綜合征的非腫瘤性疾病相鑒別。例如，類癌綜合征需要與其他原因引起的面部潮紅、腹瀉等癥狀相鑒別，胰島素瘤需要與其他原因?qū)е碌牡脱前Y相鑒別。詳細(xì)的病史詢問、全面的體格檢查和相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于鑒別診斷。八、治療（一）手術(shù)治療手術(shù)治療是NENs的主要治療方法，對于可切除的NENs，手術(shù)切除是首選的治療方式。手術(shù)治療的目的是切除腫瘤組織，緩解癥狀，提高患者的生存率。手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的部位、大小、分期及患者的身體狀況等因素。1.根治性手術(shù)：對于早期、無轉(zhuǎn)移的NENs，根治性手術(shù)切除是可能治愈的方法。例如，對于局限性胃腸道NENs，可行局部切除或根治性切除；對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可行胰腺部分切除或胰十二指腸切除術(shù)等。2.減瘤手術(shù)：對于無法完全切除的轉(zhuǎn)移性NENs，減瘤手術(shù)可減輕腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。減瘤手術(shù)通常適用于伴有肝轉(zhuǎn)移的NENs，可切除大部分肝臟轉(zhuǎn)移灶，同時結(jié)合其他治療方法，如化療、靶向治療等。3.姑息性手術(shù)：對于晚期、無法切除且伴有嚴(yán)重癥狀的NENs，姑息性手術(shù)可緩解癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。例如，對于胃腸道NENs引起的腸梗阻，可行腸造瘺術(shù)或短路手術(shù)；對于膽管梗阻引起的黃疸，可行膽管引流術(shù)等。（二）藥物治療1.生長抑素類似物（SSAs）：SSAs是治療NENs的重要藥物，通過與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表面的生長抑素受體結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分泌，從而緩解癥狀、控制腫瘤進(jìn)展。常用的SSAs有奧曲肽長效制劑（LAR）和蘭瑞肽緩釋制劑。SSAs主要用于功能性NENs的癥狀控制和高分化NETs的一線治療。2.化療：化療適用于低分化NECs和部分高級別NETs。常用的化療方案包括依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP方案）、氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX方案）等?；煹寞熜c腫瘤的病理類型、分級和分期等因素有關(guān)。3.靶向治療：靶向治療是近年來NENs治療的重要進(jìn)展。針對NENs的不同分子靶點(diǎn)，開發(fā)了多種靶向藥物，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑舒尼替尼等。這些靶向藥物可通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和血管生成等途徑，發(fā)揮抗腫瘤作用。靶向治療主要用于晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性NENs的治療。4.肽受體放射性核素治療（PRRT）：PRRT是一種新型的放射性核素治療方法，利用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體結(jié)合，將放射性核素輸送到腫瘤組織，通過發(fā)射射線殺傷腫瘤細(xì)胞。常用的放射性核素標(biāo)記物有177LuDOTATATE等。PRRT適用于生長抑素受體陽性的NENs，對于控制腫瘤生長、緩解癥狀和提高患者的生活質(zhì)量具有較好的療效。（三）其他治療1.肝動脈栓塞化療（TACE）：對于伴有肝轉(zhuǎn)移的NENs，TACE是一種有效的局部治療方法。TACE通過向肝動脈內(nèi)注入化療藥物和栓塞劑，阻斷腫瘤的血供，同時將化療藥物直接輸送到腫瘤組織，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。TACE可緩解肝轉(zhuǎn)移引起的癥狀，控制腫瘤進(jìn)展，提高患者的生存率。2.射頻消融、微波消融和冷凍消融：這些消融技術(shù)適用于肝臟、肺部等部位的小的NENs轉(zhuǎn)移灶。消融治療通過高溫或低溫破壞腫瘤組織，達(dá)到局部滅活腫瘤的目的。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但對于較大的腫瘤或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的療效有限。九、隨訪NENs患者治療后需要定期隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，調(diào)整治療方案。隨訪內(nèi)容包括癥狀評估、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（如CgA、NSE等腫瘤標(biāo)志物）、影像學(xué)檢查（如CT、MRI、SRS等）。隨訪時間和頻率根據(jù)患者的病情和治療方案而定，一般在治療后的前23年，每36個月隨訪一次；3年后可每61