新版GMP產(chǎn)品返工、重新加工管理規(guī)程1.目的為規(guī)范公司藥品生產(chǎn)過(guò)程中不合格中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品及成品的返工與重新加工行為，明確管理職責(zé)、操作流程及質(zhì)量控制要求，確保返工與重新加工產(chǎn)品的質(zhì)量符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)要求，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，特制定本規(guī)程。2.范圍本規(guī)程適用于公司所有藥品在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的不合格中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品以及經(jīng)評(píng)估確有必要進(jìn)行返工或重新加工的成品。涵蓋從返工/重新加工的申請(qǐng)、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行、過(guò)程控制至最終檢驗(yàn)與放行的全過(guò)程管理。3.職責(zé)3.1質(zhì)量管理部門（QA）負(fù)責(zé)本規(guī)程的制定、修訂、培訓(xùn)與監(jiān)督執(zhí)行。組織對(duì)返工/重新加工方案的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性及法規(guī)符合性的影響。審核返工/重新加工方案，參與關(guān)鍵步驟的批準(zhǔn)。監(jiān)督返工/重新加工過(guò)程的執(zhí)行情況，確保其符合批準(zhǔn)的方案及相關(guān)GMP要求。負(fù)責(zé)返工/重新加工產(chǎn)品的最終質(zhì)量評(píng)價(jià)與放行審核。3.2質(zhì)量控制部門（QC）負(fù)責(zé)按批準(zhǔn)的方案對(duì)返工/重新加工前的不合格品、過(guò)程產(chǎn)品及最終產(chǎn)品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)，并出具準(zhǔn)確的檢驗(yàn)報(bào)告。參與返工/重新加工方案中檢驗(yàn)方法的確認(rèn)或驗(yàn)證。3.3生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)根據(jù)實(shí)際情況提出返工/重新加工申請(qǐng)，并提交初步的處理方案。按照批準(zhǔn)的返工/重新加工方案組織生產(chǎn)實(shí)施，確保操作人員經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程。負(fù)責(zé)返工/重新加工過(guò)程中的生產(chǎn)記錄，確保記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、可追溯。參與返工/重新加工過(guò)程中的偏差處理和變更控制（如適用）。3.4生產(chǎn)技術(shù)部門（或工藝部門）負(fù)責(zé)組織制定返工/重新加工的詳細(xì)工藝方案，包括具體的操作步驟、工藝參數(shù)、使用的設(shè)備、物料平衡計(jì)算等。評(píng)估返工/重新加工工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，必要時(shí)進(jìn)行小試或中試驗(yàn)證。參與返工/重新加工方案的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與審核。3.5物料管理部門負(fù)責(zé)返工/重新加工過(guò)程中所需物料的領(lǐng)用、標(biāo)識(shí)、發(fā)放及不合格品的隔離、存放管理，確保物料的可追溯性。3.6生產(chǎn)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)審核返工/重新加工方案的可行性與合理性，批準(zhǔn)生產(chǎn)部門提交的相關(guān)申請(qǐng)（根據(jù)權(quán)限）。3.7質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)涉及較高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的返工/重新加工方案，對(duì)返工/重新加工產(chǎn)品的質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任。4.定義4.1返工指將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品返回到其前序的某一工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再處理，以期達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返工通常不改變產(chǎn)品的原定生產(chǎn)工藝路線。4.2重新加工指采用不同于原定生產(chǎn)工藝的其他步驟或方法，對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品進(jìn)行處理，以期達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。重新加工可能涉及新的工藝參數(shù)、不同的操作步驟或額外的處理過(guò)程，其復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)通常高于返工。5.管理要求5.1基本原則5.1.1質(zhì)量?jī)?yōu)先原則任何返工或重新加工行為必須以保證產(chǎn)品質(zhì)量為首要前提，不得因追求產(chǎn)量或降低成本而犧牲產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于可能影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或存在重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的情況，不應(yīng)輕易采用返工或重新加工。5.1.2法規(guī)符合性原則返工與重新加工必須符合藥品注冊(cè)法規(guī)及現(xiàn)行GMP的要求。若產(chǎn)品已銷售或已放行至市場(chǎng)，則通常不允許進(jìn)行返工或重新加工（特殊情況需有充分的科學(xué)依據(jù)和法規(guī)支持，并經(jīng)高級(jí)管理層及質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)）。5.1.3事先批準(zhǔn)原則所有返工與重新加工操作必須在執(zhí)行前獲得書面批準(zhǔn)。未經(jīng)質(zhì)量管理部門審核和相關(guān)授權(quán)人批準(zhǔn)，不得擅自進(jìn)行。5.1.4風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則在決定進(jìn)行返工或重新加工前，必須進(jìn)行全面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括但不限于：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量特性（如含量、純度、雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性、生物活性等）的影響；對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的潛在風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)后續(xù)生產(chǎn)工序的影響；是否可能引入新的雜質(zhì)或污染物；工藝的可行性與可靠性等。5.1.5可追溯性原則返工與重新加工過(guò)程的所有記錄必須完整、準(zhǔn)確、清晰，確保產(chǎn)品的整個(gè)處理過(guò)程可追溯。5.2返工的管理5.2.1返工的發(fā)起與評(píng)估當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)不合格的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品（僅限未銷售且未超出有效期/復(fù)檢期），生產(chǎn)部門認(rèn)為具備返工條件時(shí)，應(yīng)由生產(chǎn)車間或崗位操作人員填寫《返工申請(qǐng)與評(píng)估表》，詳細(xì)說(shuō)明不合格品的名稱、批號(hào)、數(shù)量、不合格項(xiàng)目、不合格原因初步分析、擬采用的返工方案（包括返工工序、工藝參數(shù)、預(yù)計(jì)返工次數(shù)等）。生產(chǎn)部門將《返工申請(qǐng)與評(píng)估表》連同相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告提交至質(zhì)量管理部門。質(zhì)量管理部門組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量控制部門等相關(guān)部門對(duì)返工的必要性、可行性及潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。5.2.2返工方案的制定與審批對(duì)于評(píng)估可行的返工，由生產(chǎn)技術(shù)部門根據(jù)評(píng)估意見(jiàn)制定詳細(xì)的《返工方案》。方案應(yīng)明確：返工產(chǎn)品的名稱、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量；不合格項(xiàng)及原因分析；返工的具體工序、操作步驟、工藝參數(shù)（應(yīng)與原工藝一致或在驗(yàn)證過(guò)的范圍內(nèi)）；使用的設(shè)備、設(shè)施及清潔要求；所需物料的名稱、批號(hào)、數(shù)量（如適用）；過(guò)程控制要求及關(guān)鍵控制點(diǎn)；返工后的檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法及合格標(biāo)準(zhǔn)；物料平衡及收率的計(jì)算方法；潛在風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)措施?！斗倒し桨浮酚缮a(chǎn)部門負(fù)責(zé)人審核，質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人審核，必要時(shí)需生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核，最終由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。對(duì)于常規(guī)性、低風(fēng)險(xiǎn)的返工，可經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后簡(jiǎn)化審批流程，但仍需有書面記錄和批準(zhǔn)。5.2.3返工過(guò)程的執(zhí)行與控制返工操作必須嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的《返工方案》執(zhí)行。生產(chǎn)前，應(yīng)對(duì)操作人員進(jìn)行方案培訓(xùn)，確保其理解并掌握操作要點(diǎn)。返工產(chǎn)品應(yīng)在指定的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，避免與其他產(chǎn)品或物料混淆。對(duì)返工產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行清晰、醒目的標(biāo)識(shí)，注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、返工狀態(tài)。返工過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行清場(chǎng)和清潔規(guī)程，防止交叉污染。操作人員應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄返工過(guò)程中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，包括但不限于操作時(shí)間、工藝參數(shù)、物料使用情況、過(guò)程檢驗(yàn)結(jié)果等，形成《返工生產(chǎn)記錄》。QA人員應(yīng)對(duì)返工過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督檢查，確保操作符合方案及GMP要求。5.2.4返工后的檢驗(yàn)與放行返工完成后，生產(chǎn)部門應(yīng)及時(shí)通知QC取樣。QC按照《返工方案》中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法進(jìn)行檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。質(zhì)量管理部門根據(jù)返工過(guò)程記錄、檢驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)返工產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。符合要求的，方可按正常產(chǎn)品流程進(jìn)行下一步處理或放行。返工產(chǎn)品的批號(hào)通常沿用原批號(hào)，若返工過(guò)程涉及多個(gè)批號(hào)的混合或拆分，需有特殊的批號(hào)管理規(guī)定并經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。5.3重新加工的管理5.3.1重新加工的發(fā)起與嚴(yán)格評(píng)估重新加工由于其工藝的特殊性和潛在風(fēng)險(xiǎn)較高，僅在特殊情況下，且通過(guò)返工無(wú)法解決質(zhì)量問(wèn)題，或返工成本遠(yuǎn)高于重新加工，且有充分的科學(xué)依據(jù)證明重新加工能保證產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)方可考慮。生產(chǎn)部門在認(rèn)為需進(jìn)行重新加工時(shí)，應(yīng)提交《重新加工申請(qǐng)與評(píng)估表》，詳細(xì)說(shuō)明情況。質(zhì)量管理部門組織跨部門（生產(chǎn)、技術(shù)、QC、QA等）進(jìn)行更為嚴(yán)格和全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估應(yīng)充分考慮新的工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)需進(jìn)行小試或中試驗(yàn)證，積累數(shù)據(jù)支持。對(duì)于可能改變產(chǎn)品特性或涉及注冊(cè)工藝變更的重新加工，還需評(píng)估其法規(guī)符合性，必要時(shí)應(yīng)咨詢藥品監(jiān)管部門的意見(jiàn)或履行變更注冊(cè)手續(xù)。5.3.2重新加工方案的制定與高級(jí)別審批重新加工方案的制定應(yīng)比返工更為審慎和詳細(xì)，除包含5.2.2中要求的內(nèi)容外，還應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明：采用不同于原工藝的理由及科學(xué)依據(jù)；新的工藝步驟或參數(shù)的確定依據(jù)，以及相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)（如適用）；對(duì)產(chǎn)品雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性、生物利用度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響及評(píng)估數(shù)據(jù)；更嚴(yán)格的過(guò)程控制和檢驗(yàn)要求?！吨匦录庸し桨浮沸杞?jīng)生產(chǎn)技術(shù)部門負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核，并由質(zhì)量負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)。對(duì)于重大的重新加工，可能需要公司高級(jí)管理層集體決策。5.3.3重新加工過(guò)程的執(zhí)行與強(qiáng)化監(jiān)控重新加工過(guò)程的執(zhí)行應(yīng)在嚴(yán)格監(jiān)控下進(jìn)行。除遵守返工過(guò)程的一般控制要求外，QA應(yīng)加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵步驟的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，確保每一步操作都符合方案要求。過(guò)程中若出現(xiàn)任何偏差，必須立即報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查處理，必要時(shí)暫停操作，評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。5.3.4重新加工后的檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察與放行重新加工后的產(chǎn)品檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)更加全面，除常規(guī)項(xiàng)目外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能受重新加工影響的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、晶型、粒度分布等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對(duì)于采用新的或修改的檢驗(yàn)方法，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。對(duì)于某些重新加工產(chǎn)品，即使檢驗(yàn)合格，質(zhì)量管理部門也可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，要求進(jìn)行額外的穩(wěn)定性考察，以確認(rèn)其質(zhì)量的持續(xù)性。重新加工產(chǎn)品的放行決策需由質(zhì)量負(fù)責(zé)人親自審核并批準(zhǔn)，確保其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已降至可接受水平。5.4記錄與文件管理所有與返工和重新加工相關(guān)的文件和記錄，包括申請(qǐng)、評(píng)估、方案、審批、生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告、監(jiān)督記錄、放行記錄等，均應(yīng)按照GMP文件管理要求進(jìn)行整理、歸檔，保存期限至少為產(chǎn)品有效期后一年。5.5培訓(xùn)與回顧質(zhì)量管理部門應(yīng)定期組織與本規(guī)程相關(guān)的培訓(xùn)，確保相關(guān)人員理解并掌握要求。同時(shí)，應(yīng)定期（如每年）對(duì)返工與重新加工的執(zhí)行情況進(jìn)行回顧分析，評(píng)估規(guī)程的適用性和有效性，必要時(shí)進(jìn)行修訂。對(duì)于頻繁發(fā)生的返工或重大的重新加工事件，應(yīng)啟動(dòng)根本原因分析，采取糾正和預(yù)防措施，以持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)過(guò)程。6.相關(guān)文件《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（現(xiàn)行版）《不合格品控制規(guī)