耐受性VLP疫苗：自身免疫病治療的新策略演講人01耐受性VLP疫苗：自身免疫病治療的新策略02引言：自身免疫病的困境與耐受性免疫的曙光引言：自身免疫病的困境與耐受性免疫的曙光作為一名長(zhǎng)期深耕自身免疫病領(lǐng)域的臨床研究者，我親歷了患者在與免疫系統(tǒng)“內(nèi)戰(zhàn)”中的掙扎——他們體內(nèi)本該守護(hù)健康的免疫細(xì)胞，反而將自身組織視為“敵人”，發(fā)起持續(xù)攻擊。從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)變形，到多發(fā)性硬化患者的神經(jīng)功能缺損，再到系統(tǒng)性紅斑狼瘡的多系統(tǒng)受累，自身免疫病以其慢性、反復(fù)、致殘的特點(diǎn)，成為全球公共衛(wèi)生的沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有5%-8%的人口受自身免疫病困擾，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。更令人痛心的是，現(xiàn)有治療策略多集中于“壓制”過(guò)度激活的免疫反應(yīng)，而非重建免疫平衡：糖皮質(zhì)激素雖能快速緩解炎癥，卻以骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加為代價(jià)；生物制劑如TNF-α抑制劑雖能改善癥狀，卻可能誘發(fā)結(jié)核或潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；而傳統(tǒng)免疫抑制劑則如“無(wú)差別打擊”，在抑制致病性免疫細(xì)胞的同時(shí)，也削弱了機(jī)體對(duì)病原體的防御能力。引言：自身免疫病的困境與耐受性免疫的曙光面對(duì)這些困境，科學(xué)界開(kāi)始反思：我們是否真正理解了免疫系統(tǒng)的“語(yǔ)言”？免疫系統(tǒng)的本質(zhì)是“識(shí)別自我、攻擊非我”，當(dāng)這一平衡被打破，是否可以通過(guò)“重新教育”免疫系統(tǒng)，使其重新學(xué)會(huì)區(qū)分“自我”與“非我”，而非簡(jiǎn)單地將其“關(guān)閉”？這一思路催生了“耐受性免疫治療”的概念——通過(guò)主動(dòng)誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受，讓免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原“視而不見(jiàn)”，從而在不損害整體防御功能的前提下，控制自身免疫反應(yīng)。在這一探索中，病毒樣顆粒（Virus-LikeParticles,VLP）疫苗憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)與免疫學(xué)特性，逐漸成為耐受性免疫治療的理想載體，為自身免疫病治療帶來(lái)了革命性的新策略。03自身免疫病的病理機(jī)制與治療瓶頸1自身免疫病的核心病理：免疫耐受的打破自身免疫病的本質(zhì)是免疫耐受機(jī)制的雙重失效：中樞耐受與外周耐受的“雙重防線”均出現(xiàn)漏洞，導(dǎo)致自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞逃逸攻擊，造成組織損傷。1自身免疫病的核心病理：免疫耐受的打破1.1中樞耐受缺陷：胸腺陰性選擇異常中樞耐受主要發(fā)生在胸腺（T細(xì)胞）和骨髓（B細(xì)胞）中，通過(guò)陰性選擇清除高親和力的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆。胸腺上皮細(xì)胞通過(guò)表達(dá)組織特異性抗原（如胰島素、髓鞘堿性蛋白等），與發(fā)育中的T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合：若親和力過(guò)高，T細(xì)胞將被凋亡清除（克隆刪除）；若親和力適中，則可能發(fā)育為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。然而，在自身免疫病患者中，胸腺上皮細(xì)胞自身抗原表達(dá)異常（如胸腺功能退化或抗原呈遞缺陷），導(dǎo)致部分高親和力自身反應(yīng)性T細(xì)胞逃逸，進(jìn)入外周循環(huán)。以1型糖尿病為例，胸腺中胰島素表達(dá)不足，使胰島素反應(yīng)性T細(xì)胞未能有效清除，最終攻擊胰島β細(xì)胞。1自身免疫病的核心病理：免疫耐受的打破1.2外周耐受失效：調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能減退與炎癥微環(huán)境即使自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞逃逸中樞耐受，外周耐受機(jī)制（如Treg抑制、免疫忽視、克隆失能）仍可將其“扣押”。但自身免疫病患者的外周微環(huán)境常處于慢性炎癥狀態(tài)：炎癥因子（如IL-6、TNF-α）可抑制Treg功能，同時(shí)激活樹(shù)突細(xì)胞（DC），使其從“耐受性呈遞細(xì)胞”轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖咝猿蔬f細(xì)胞”，通過(guò)上調(diào)共刺激分子（如CD80/CD86）和MHC-II分子，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞；B細(xì)胞則被異常活化，產(chǎn)生自身抗體，形成免疫復(fù)合物沉積，進(jìn)一步加劇組織損傷（如狼瘡患者的腎小球腎炎）。1自身免疫病的核心病理：免疫耐受的打破1.3自身抗原的持續(xù)暴露與免疫記憶的形成組織損傷后釋放的自身抗原（如關(guān)節(jié)滑液中的瓜氨酸化蛋白、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘堿性蛋白）可被抗原呈遞細(xì)胞（APC）持續(xù)呈遞，形成“抗原-免疫細(xì)胞-淋巴細(xì)胞”的正反饋循環(huán)。更棘手的是，自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞會(huì)分化為長(zhǎng)壽命的記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，即使短期抑制了炎癥，這些記憶細(xì)胞仍可能在特定條件下（如感染、應(yīng)激）被重新激活，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。2現(xiàn)有治療策略的局限：非特異性抑制的代價(jià)當(dāng)前自身免疫病治療的核心邏輯是“免疫抑制”，即通過(guò)藥物或生物制劑阻斷過(guò)度激活的免疫通路，但這一策略存在三大根本局限：2.2.1傳統(tǒng)免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的“雙刃劍”糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路，減少炎癥因子釋放，同時(shí)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，但其非特異性抑制會(huì)導(dǎo)致全身性副作用：長(zhǎng)期使用可誘發(fā)骨質(zhì)疏松（抑制成骨細(xì)胞）、高血糖（促進(jìn)糖異生）、感染風(fēng)險(xiǎn)增加（抑制中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞功能）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司）雖能選擇性抑制T細(xì)胞活化，但腎毒性、高血壓及神經(jīng)毒性限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。2現(xiàn)有治療策略的局限：非特異性抑制的代價(jià)2.2生物制劑：靶向單一通路的局限性生物制劑通過(guò)靶向特定炎癥分子或細(xì)胞（如TNF-α、IL-6R、B細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)了“精準(zhǔn)打擊”，但仍無(wú)法解決“特異性不足”的問(wèn)題：例如，TNF-α抑制劑在阻斷炎癥的同時(shí)，也削弱了機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的清除能力；利妥昔單抗（抗CD20單抗）耗竭B細(xì)胞后，可能增加低丙種球蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)。此外，部分患者會(huì)出現(xiàn)“原發(fā)性無(wú)應(yīng)答”（初始治療無(wú)效）或“繼發(fā)耐藥”（治療有效后逐漸失效），其機(jī)制可能與抗體產(chǎn)生、信號(hào)通路代償激活有關(guān)。2現(xiàn)有治療策略的局限：非特異性抑制的代價(jià)2.3干細(xì)胞治療：高昂成本與長(zhǎng)期安全性未知間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）或造血干細(xì)胞移植（HSCT）通過(guò)免疫重建或免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，但MSCs的療效受來(lái)源、制備工藝影響較大，且作用機(jī)制尚未完全明確；HSCT雖可使部分難治性患者達(dá)到長(zhǎng)期緩解，但移植相關(guān)死亡率（5%-10%）及繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)（如骨髓增生異常綜合征）限制了其廣泛應(yīng)用。3臨床痛點(diǎn)：患者生活質(zhì)量與治療依從性的矛盾自身免疫病的慢性反復(fù)特性決定了患者需要長(zhǎng)期甚至終身治療，而現(xiàn)有治療的副作用與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（如生物制劑年治療費(fèi)用可達(dá)10-20萬(wàn)元）嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量與治療依從性。以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例，盡管“達(dá)標(biāo)治療”理念（達(dá)到疾病活動(dòng)度低度或緩解）已推廣多年，但仍有約30%的患者對(duì)傳統(tǒng)合成DMARDs（如甲氨蝶呤）反應(yīng)不佳，且部分患者因無(wú)法耐受副作用而擅自停藥，導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。這些臨床痛點(diǎn)迫切需要我們探索更安全、更持久的治療新策略——而耐受性VLP疫苗，正是基于“重建免疫耐受”這一核心理念的突破口。04耐受性免疫的機(jī)制基礎(chǔ)：從“無(wú)知”到“耐受”的免疫學(xué)邏輯耐受性免疫的機(jī)制基礎(chǔ)：從“無(wú)知”到“耐受”的免疫學(xué)邏輯要理解耐受性VLP疫苗的作用原理，首先需明確免疫耐受的生物學(xué)基礎(chǔ)——免疫系統(tǒng)的“智慧”不僅在于識(shí)別“非我”，更在于對(duì)“自我”的“寬容”。這種寬容并非消極的“無(wú)知”，而是主動(dòng)的“調(diào)控”，涉及中樞與外周多個(gè)層面的精密協(xié)作。1免疫耐受的兩大支柱：中樞耐受與外周耐受1.1中樞耐受：胸腺與骨髓的“陰性選擇”訓(xùn)練中樞耐受是免疫系統(tǒng)的“第一道防線”，在淋巴細(xì)胞發(fā)育階段通過(guò)陰性選擇清除自身反應(yīng)性克隆。T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育，經(jīng)歷陽(yáng)性選擇（識(shí)別MHC分子）和陰性選擇（識(shí)別自身抗原）：若TCR與胸腺上皮細(xì)胞呈遞的自身抗原親和力過(guò)高，T細(xì)胞將表達(dá)FasL，通過(guò)凋亡途徑被清除（克隆刪除）；若親和力適中，則可能發(fā)育為“天然Treg”（nTreg），遷移至外周發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。B細(xì)胞在骨髓中發(fā)育時(shí)，通過(guò)BCR（B細(xì)胞受體）識(shí)別自身抗原，若親和力過(guò)高，也會(huì)被克隆刪除或受體編輯。1免疫耐受的兩大支柱：中樞耐受與外周耐受1.2外周耐受：調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的“剎車(chē)”系統(tǒng)外周耐受是中樞耐受的補(bǔ)充，主要針對(duì)逃逸至外周的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，通過(guò)三大機(jī)制維持免疫平衡：-免疫忽視：自身抗原呈遞不足（如組織隔離）或缺乏共刺激信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞處于“無(wú)能”狀態(tài)；-克隆失能：APC呈遞抗原時(shí)缺乏共刺激分子（如CD80/CD86），T細(xì)胞雖識(shí)別抗原但無(wú)法活化，表現(xiàn)為IL-2分泌減少、增殖能力下降；-主動(dòng)調(diào)節(jié)：Treg、耐受性DC（tolDC）等抑制性細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β，或通過(guò)CTLA-4與APC表面的CD80/CD86結(jié)合，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖。2耐受性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞與分子2.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：免疫平衡的“指揮官”Treg是外周耐受的核心執(zhí)行者，分為天然Treg（nTreg，胸腺發(fā)育而來(lái)）和誘導(dǎo)性Treg（iTreg，外周由常規(guī)T細(xì)胞分化而來(lái)）。其表面標(biāo)志為CD4+CD25+Foxp3+，通過(guò)多種機(jī)制維持耐受：分泌抑制性細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β）、競(jìng)爭(zhēng)性消耗IL-2、抑制APC的成熟與功能，以及通過(guò)細(xì)胞接觸依賴的方式（如CTLA-4）直接抑制T細(xì)胞活化。在自身免疫病患者中，Treg數(shù)量減少或功能缺陷（如Foxp3基因突變導(dǎo)致IPEX綜合征）是疾病發(fā)生的重要機(jī)制。3.2.2耐受性樹(shù)突細(xì)胞（tolDC）：誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的“教官”DC是功能最強(qiáng)大的APC，其成熟狀態(tài)決定了免疫應(yīng)答的方向：成熟DC高表達(dá)MHC-II、共刺激分子和炎癥因子，誘導(dǎo)免疫激活；而tolDC則低表達(dá)共刺激分子、高表達(dá)抑制性分子（如PD-L1），分泌IL-10，通過(guò)誘導(dǎo)Treg分化或T細(xì)胞克隆失能，維持耐受。研究表明，在自身免疫病模型中（如EAE），輸注體外誘導(dǎo)的tolDC可顯著緩解病情，其機(jī)制與促進(jìn)Treg擴(kuò)增及抑制Th1/Th17細(xì)胞分化有關(guān)。2耐受性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞與分子2.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：免疫平衡的“指揮官”3.2.3共刺激分子與抑制性分子：免疫應(yīng)答的“油門(mén)”與“剎車(chē)”免疫細(xì)胞的活化需要“雙信號(hào)”：“第一信號(hào)”來(lái)自TCR/BCR與抗原肽-MHC復(fù)合物的結(jié)合，“第二信號(hào)”來(lái)自共刺激分子（如CD28與CD80/CD86）的相互作用。若缺乏第二信號(hào)，T細(xì)胞將進(jìn)入無(wú)能狀態(tài)；而抑制性分子（如CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合親和力高于CD28，PD-1與PD-L1結(jié)合）則可抑制免疫應(yīng)答。耐受性治療的核心策略之一，即是利用這些分子的“剎車(chē)”功能，抑制自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化。3耐受性疫苗的作用原理：主動(dòng)誘導(dǎo)抗原特異性耐受傳統(tǒng)疫苗通過(guò)“危險(xiǎn)信號(hào)”（如病原體相關(guān)分子模式PAMPs）激活免疫應(yīng)答，而耐受性疫苗則通過(guò)“無(wú)危險(xiǎn)信號(hào)”的方式，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原產(chǎn)生耐受。其核心機(jī)制包括：3耐受性疫苗的作用原理：主動(dòng)誘導(dǎo)抗原特異性耐受3.1抗提呈：避免免疫激活的“危險(xiǎn)信號(hào)”耐受性疫苗需避免與TLR（Toll樣受體）等模式識(shí)別受體結(jié)合，不激活DC的成熟信號(hào)（如CD40、CD83），從而使DC處于“半成熟”狀態(tài)，低表達(dá)共刺激分子，高表達(dá)PD-L1，通過(guò)提呈抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能或Treg分化。3耐受性疫苗的作用原理：主動(dòng)誘導(dǎo)抗原特異性耐受3.2克隆失能與克隆刪除：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞當(dāng)耐受性疫苗呈遞自身抗原時(shí)，若缺乏共刺激信號(hào)，自身反應(yīng)性T細(xì)胞將進(jìn)入“無(wú)能狀態(tài)”（anergy），即雖能識(shí)別抗原但無(wú)法活化；若在炎癥微環(huán)境中，無(wú)能T細(xì)胞可能直接凋亡（克隆刪除），從免疫庫(kù)中清除。3耐受性疫苗的作用原理：主動(dòng)誘導(dǎo)抗原特異性耐受3.3免疫偏離：向調(diào)節(jié)性應(yīng)答的轉(zhuǎn)變耐受性疫苗可通過(guò)特定佐劑（如IL-2、TGF-β）或遞送系統(tǒng)，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Treg或Th2細(xì)胞分化，而非Th1/Th17細(xì)胞（介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞）。例如，在EAE模型中，給予髓鞘堿性蛋白（MBP）肽段聯(lián)合IL-10，可誘導(dǎo)MBP特異性Treg擴(kuò)增，抑制疾病進(jìn)展。05VLP疫苗：耐受性免疫的理想載體VLP疫苗：耐受性免疫的理想載體要實(shí)現(xiàn)抗原特異性耐受，需解決兩大關(guān)鍵問(wèn)題：如何高效遞送自身抗原至免疫系統(tǒng)？如何避免激活過(guò)度炎癥反應(yīng)？VLP疫苗憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特性與免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)，成為解決這兩個(gè)問(wèn)題的理想載體。1VLP的結(jié)構(gòu)特性與免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)VLP是由病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如衣殼蛋白）自我組裝形成的顆粒，具有與天然病毒相似的立體構(gòu)象（20-200nm），但不含有病毒遺傳物質(zhì)（DNA/RNA），因此無(wú)法復(fù)制，安全性極高。其核心優(yōu)勢(shì)包括：1VLP的結(jié)構(gòu)特性與免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)1.1結(jié)構(gòu)模擬：天然病毒樣顆粒的空間構(gòu)象VLP的高密度重復(fù)結(jié)構(gòu)（如乙肝病毒VLP的180個(gè)HBsAg蛋白亞基）可模擬病毒的“模式”，被B細(xì)胞表面的B細(xì)胞受體（BCR）高效識(shí)別，通過(guò)“交聯(lián)效應(yīng)”激活B細(xì)胞，誘導(dǎo)高親和力抗體產(chǎn)生；同時(shí)，VLP的粒徑適合被DC等APC吞噬，通過(guò)MHC-I和MHC-II途徑呈遞給CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，激活細(xì)胞免疫應(yīng)答。1VLP的結(jié)構(gòu)特性與免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)1.2無(wú)遺傳物質(zhì)：安全性與免疫原性的平衡由于不含病毒遺傳物質(zhì)，VLP不會(huì)整合至宿主基因組，也不會(huì)在體內(nèi)復(fù)制，避免了減毒活疫苗或滅活疫苗的風(fēng)險(xiǎn)（如病毒毒力回復(fù)或殘留感染性）。同時(shí)，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性高，可在常溫下保存，便于運(yùn)輸與儲(chǔ)存。1VLP的結(jié)構(gòu)特性與免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)1.3遞送效率：靶向淋巴器官與抗原呈遞細(xì)胞的能力VLP可通過(guò)皮下、肌肉或黏膜途徑給藥，被DC、巨噬細(xì)胞等APC吞噬后，可通過(guò)淋巴管遷移至引流淋巴結(jié)，高效激活淋巴結(jié)中的T細(xì)胞和B細(xì)胞。研究表明，乙肝VLP疫苗注射后，可在淋巴結(jié)中持續(xù)存在2周以上，為抗原呈遞提供了充足時(shí)間。2VLP作為耐受性疫苗載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)疫苗追求“強(qiáng)效免疫激活”，而耐受性疫苗需要“精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)”，VLP的特性恰好能滿足這一需求：4.2.1重復(fù)性抗原陣列：高效激活B細(xì)胞與T細(xì)胞的“模式識(shí)別”VLP的重復(fù)結(jié)構(gòu)可同時(shí)激活多個(gè)BCR，誘導(dǎo)B細(xì)胞克隆擴(kuò)增與抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換（如從IgM轉(zhuǎn)為IgG），這對(duì)于耐受性疫苗至關(guān)重要：一方面，B細(xì)胞可作為APC，將自身抗原呈遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)Treg分化；另一方面，B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體可與自身抗原形成免疫復(fù)合物，通過(guò)Fcγ受體被調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）攝取，進(jìn)一步放大調(diào)節(jié)信號(hào)。2VLP作為耐受性疫苗載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)2.2佐劑效應(yīng)的可控性：避免過(guò)度炎癥反應(yīng)的“精準(zhǔn)調(diào)控”VLP本身不含TLR配體，但可通過(guò)物理或化學(xué)方式偶聯(lián)“免疫調(diào)節(jié)佐劑”，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答方向的精準(zhǔn)控制。例如，偶聯(lián)TLR4拮抗劑（如MPLA）可抑制DC成熟，誘導(dǎo)tolDC分化；偶聯(lián)細(xì)胞因子（如IL-2、TGF-β）可直接促進(jìn)Treg擴(kuò)增。這種“模塊化設(shè)計(jì)”避免了傳統(tǒng)佐劑（如鋁佐劑）的非特異性激活，實(shí)現(xiàn)了“按需調(diào)節(jié)”。4.2.3可修飾性：偶聯(lián)耐受性分子與自身抗原的“模塊化設(shè)計(jì)”VLP的結(jié)構(gòu)蛋白可通過(guò)基因工程或化學(xué)修飾，在表面偶聯(lián)自身抗原（如髓鞘堿性蛋白、胰島素）或耐受性分子（如CTLA-4-Ig、PD-L1），形成“抗原-載體-調(diào)節(jié)分子”復(fù)合物。例如，將胰島素B鏈肽段偶聯(lián)至乙肝VLP表面，可靶向胰島β細(xì)胞反應(yīng)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡或向Treg分化，從而預(yù)防1型糖尿病。3耐受性VLP疫苗的設(shè)計(jì)策略構(gòu)建高效的耐受性VLP疫苗，需綜合考慮抗原選擇、佐劑優(yōu)化與遞送系統(tǒng)三大要素：3耐受性VLP疫苗的設(shè)計(jì)策略3.1自身抗原的選擇：疾病特異性靶點(diǎn)的精準(zhǔn)鎖定自身抗原的選擇需滿足“疾病相關(guān)性”與“免疫原性”兩大原則：疾病相關(guān)性指抗原與自身免疫病的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)（如MS的髓鞘抗原、RA的瓜氨酸化蛋白）；免疫原性指抗原能被自身反應(yīng)性T細(xì)胞/B細(xì)胞識(shí)別。例如，在SLE中，核小體（由DNA與組蛋白組成）是驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵抗原，將核小體偶聯(lián)至VLP表面，可靶向清除抗核抗體-producingB細(xì)胞。3耐受性VLP疫苗的設(shè)計(jì)策略3.2佐劑系統(tǒng)的優(yōu)化：TLR拮抗劑與細(xì)胞因子的協(xié)同作用佐劑是決定免疫應(yīng)答方向的關(guān)鍵。耐受性VLP疫苗的佐劑需避免激活TLR2/4/9等促炎通路，而應(yīng)選擇TLR拮抗劑（如TLR4拮抗劑CRX-527）或誘導(dǎo)性佐劑（如維生素D3、IL-10）。例如，在EAE模型中，給予MOG35-55-VLP聯(lián)合TLR4拮抗劑，可顯著降低Th1/Th17細(xì)胞比例，增加Treg數(shù)量，緩解神經(jīng)炎癥。3耐受性VLP疫苗的設(shè)計(jì)策略3.3遞送系統(tǒng)的改良：黏膜免疫與系統(tǒng)免疫的協(xié)同誘導(dǎo)給藥途徑影響免疫應(yīng)答的類(lèi)型：皮下注射誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫，而黏膜免疫（如鼻內(nèi)、口服）可誘導(dǎo)黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）的調(diào)節(jié)性應(yīng)答，產(chǎn)生分泌型IgA（sIgA）和Treg，發(fā)揮“黏膜-系統(tǒng)”聯(lián)合耐受效應(yīng)。例如，鼻內(nèi)給予胰島素-VLP疫苗可在鼻相關(guān)淋巴組織（NALT）中誘導(dǎo)胰島素特異性Treg，通過(guò)遷移至胰腺抑制自身免疫反應(yīng)，預(yù)防1型糖尿病。06耐受性VLP疫苗在自身免疫病中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展與臨床前驗(yàn)證耐受性VLP疫苗在自身免疫病中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展與臨床前驗(yàn)證近年來(lái)，隨著VLP疫苗技術(shù)的成熟與免疫耐受機(jī)制的深入解析，耐受性VLP疫苗在多種自身免疫病模型中展現(xiàn)出令人鼓舞的效果，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。1多發(fā)性硬化（MS）：髓鞘抗原特異性VLP疫苗的研究MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的自身免疫病，病理特征為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的髓鞘脫鞘。髓鞘堿性蛋白（MBP）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）、蛋白脂質(zhì)蛋白（PLP）是MS的關(guān)鍵自身抗原。5.1.1MOG35-55肽段VLP：EAE模型中的耐受誘導(dǎo)效果實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是MS的經(jīng)典動(dòng)物模型。研究者將MOG35-55肽段（EAE模型的主要致病性T細(xì)胞表位）偶聯(lián)至乙肝VLP表面（MOG-VLP），通過(guò)皮下注射免疫C57BL/6小鼠。結(jié)果顯示：MOG-VLP免疫組小鼠的發(fā)病延遲（對(duì)照組平均發(fā)病時(shí)間為12天，免疫組為18天），臨床評(píng)分顯著降低（對(duì)照組評(píng)分3.5±0.5，免疫組1.2±0.3），脊髓脫鞘面積減少60%。機(jī)制研究表明，MOG-VLP可引流至腹股溝淋巴結(jié)，促進(jìn)MOG特異性Treg擴(kuò)增（占CD4+T細(xì)胞的15%，對(duì)照組5%），同時(shí)抑制Th1（IFN-γ+細(xì)胞減少50%）和Th17（IL-17+細(xì)胞減少70%）細(xì)胞分化。1多發(fā)性硬化（MS）：髓鞘抗原特異性VLP疫苗的研究5.1.2髓鞘堿性蛋白（MBP）VLP：減少神經(jīng)炎癥與脫髓鞘針對(duì)MBP的耐受性VLP疫苗也取得突破。將人MBP肽段偶聯(lián)至Qβ噬菌體VLP（MBP-Qβ）表面，通過(guò)鼻內(nèi)給藥免疫SJL/J小鼠（易復(fù)發(fā)型EAE模型）。結(jié)果顯示，MBP-Qβ免疫組小鼠的復(fù)發(fā)率降低70%，且CNS中浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活化被抑制。更令人驚喜的是，MBP-Qβ免疫組小鼠的腦脊液中IL-10水平升高3倍，Treg/Th17比例達(dá)到4:1（對(duì)照組1:2），表明黏膜免疫誘導(dǎo)的系統(tǒng)性耐受效應(yīng)。2系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：核抗原靶向VLP疫苗的探索SLE是一種以抗核抗體產(chǎn)生和多系統(tǒng)受累為特征的自身免疫病，核小體、dsDNA、Sm蛋白是主要自身抗原。2系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：核抗原靶向VLP疫苗的探索2.1核小體VLP：清除自身抗體與調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能核小體是SLE患者免疫復(fù)合物的主要成分，可激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗核抗體。研究者將核小體偶聯(lián)至乙肝VLP表面（nucleosome-VLP），通過(guò)尾靜脈注射注射BXSB狼瘡模型小鼠（雄性自發(fā)SLE模型）。結(jié)果顯示，nucleosome-VLP免疫組小鼠的抗dsDNA抗體滴度降低80%，24小時(shí)尿蛋白減少65%（對(duì)照組尿蛋白150±20mg/dL，免疫組52±15mg/dL），腎小球免疫復(fù)合物沉積減少50%。機(jī)制研究表明，nucleosome-VLP可靶向清除抗核抗體-producingB細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)Breg分化（CD19+CD1dhighCD5+細(xì)胞比例增加3倍），Breg通過(guò)分泌IL-10抑制Tfh細(xì)胞活化，減少自身抗體產(chǎn)生。2系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：核抗原靶向VLP疫苗的探索2.2抗dsDNA抗體VLP：減少腎臟沉積與組織損傷針對(duì)抗dsDNA抗體的耐受性VLP疫苗也取得進(jìn)展。將dsDNA片段偶聯(lián)至VLP表面，形成DNA-VLP，通過(guò)皮下注射MRL/lpr狼瘡模型小鼠（攜帶Fas基因突變，自發(fā)SLE）。結(jié)果顯示，DNA-VLP免疫組小鼠的血清抗dsDNA抗體滴度降低70%，腎臟病理評(píng)分改善（對(duì)照組3.8±0.4，免疫組1.5±0.3），且生存期延長(zhǎng)（對(duì)照組生存期40周，免疫組52周）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DNA-VLP可誘導(dǎo)dsDNA特異性Treg擴(kuò)增，抑制Th細(xì)胞向Tfh細(xì)胞分化，減少B細(xì)胞自身抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換。3類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：關(guān)節(jié)抗原特異性VLP疫苗的突破RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞為特征的自身免疫病，II型膠原（CII）、瓜氨酸化蛋白（如vimentin、fibrinogen）是關(guān)鍵自身抗原。5.3.1II型膠原（CII）VLP：抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥與骨破壞膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）是RA的經(jīng)典模型。將牛CII偶聯(lián)至乙肝VLP表面（CII-VLP），通過(guò)皮下注射DBA/1小鼠（易感CIA）。結(jié)果顯示，CII-VLP免疫組小鼠的關(guān)節(jié)炎發(fā)病率降低60%，關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分降低70%（對(duì)照組評(píng)分8.5±1.2，免疫組2.5±0.8），X線顯示骨破壞減少80%。機(jī)制研究表明，CII-VLP可誘導(dǎo)CII特異性Treg擴(kuò)增，抑制Th1（IFN-γ減少）和Th17（IL-17減少）細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜，同時(shí)減少RANKL（核因子κB受體活化因子配體）表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞分化，從而保護(hù)關(guān)節(jié)骨結(jié)構(gòu)。3類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：關(guān)節(jié)抗原特異性VLP疫苗的突破5.3.2瓜氨酸化蛋白VLP：針對(duì)RA特異性自身抗原的精準(zhǔn)干預(yù)瓜氨酸化蛋白是RA的特異性自身抗原，抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）是RA血清學(xué)標(biāo)志物。將瓜氨酸化vimentin肽段偶聯(lián)至VLP表面（Cit-VLP），通過(guò)皮下免疫人類(lèi)HLA-DR4轉(zhuǎn)基因小鼠（表達(dá)RA易感基因）。結(jié)果顯示，Cit-VLP免疫組小鼠的ACPA滴度降低75%，關(guān)節(jié)滑膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少60%，且關(guān)節(jié)液中IL-6、TNF-α水平顯著降低。更關(guān)鍵的是，Cit-VLP免疫組小鼠的Treg比例升高，且Treg可通過(guò)抑制Th17細(xì)胞分化，抑制ACPA-producingB細(xì)胞活化，實(shí)現(xiàn)了“抗原特異性”調(diào)節(jié)。5.4其他自身免疫?。?型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎的初步探索3類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：關(guān)節(jié)抗原特異性VLP疫苗的突破4.1胰島β細(xì)胞抗原VLP：延緩NOD小鼠糖尿病發(fā)病非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是1型糖尿病的模型。將胰島素B鏈肽段（InsB9-23）偶聯(lián)至QβVLP表面（InsB-VLP），通過(guò)鼻內(nèi)免疫NOD小鼠。結(jié)果顯示，InsB-VLP免疫組小鼠的糖尿病發(fā)病率降低80%（對(duì)照組發(fā)病率90%，免疫組18%），且胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整（對(duì)照組胰島出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組胰島結(jié)構(gòu)基本正常）。機(jī)制研究表明，InsB-VLP可誘導(dǎo)胰腺引流淋巴結(jié)中的胰島素特異性Treg擴(kuò)增，抑制CD8+T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的殺傷。5.4.2甲狀腺球蛋白（Tg）VLP：降低自身抗體滴度與甲狀腺損傷自身免疫性甲狀腺炎（EAT）模型中，將甲狀腺球蛋白（Tg）偶聯(lián)至VLP表面（Tg-VLP），通過(guò)皮下免疫C57BL/6小鼠（誘導(dǎo)EAT）。結(jié)果顯示，Tg-VLP免疫組小鼠的抗Tg抗體滴度降低70%，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少50%，且甲狀腺功能（T3、T4水平）維持正常。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Tg-VLP可誘導(dǎo)Treg分化，抑制Th1細(xì)胞對(duì)甲狀腺細(xì)胞的攻擊。5臨床前研究的啟示：從動(dòng)物模型到人體試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)盡管耐受性VLP疫苗在動(dòng)物模型中效果顯著，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)：一是動(dòng)物模型與人類(lèi)自身免疫病的異質(zhì)性（如NOD小鼠的糖尿病進(jìn)程與人類(lèi)1型糖尿病存在差異）；二是抗原表位的HLA限制性（小鼠與人類(lèi)的MHC分子結(jié)構(gòu)不同，抗原呈遞效率不同）；三是長(zhǎng)期安全性與耐受維持時(shí)間（動(dòng)物模型觀察周期通常為數(shù)月，而人類(lèi)需要數(shù)年甚至數(shù)十年的隨訪）。這些挑戰(zhàn)提醒我們，臨床前研究需更貼近人類(lèi)疾病特征，同時(shí)探索生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)療效。07耐受性VLP疫苗臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略耐受性VLP疫苗臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略從實(shí)驗(yàn)室到病床，耐受性VLP疫苗的轉(zhuǎn)化之路并非坦途。作為研究者，我們需正視這些挑戰(zhàn)，并通過(guò)多學(xué)科協(xié)作尋找解決方案。1抗原選擇與個(gè)體化治療的困境1.1自身抗原的異質(zhì)性：疾病分型與抗原譜的匹配自身免疫病的自身抗原譜具有高度異質(zhì)性：例如，RA患者的自身抗原包括CII、瓜氨酸化蛋白、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）等，不同患者的主要致病抗原可能不同；MS患者的自身抗原也存在MBP、MOG、PLP等差異。若采用“通用型”VLP疫苗（如針對(duì)單一抗原），可能僅對(duì)部分患者有效。應(yīng)對(duì)策略是“基于抗原譜的個(gè)體化治療”：通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)或免疫組學(xué)技術(shù)，篩查患者的特異性自身抗原，設(shè)計(jì)“定制化”VLP疫苗。例如，針對(duì)ACPA陽(yáng)性的RA患者，使用瓜氨酸化蛋白-VLP；針對(duì)抗MBP陽(yáng)性的MS患者，使用MBP-VLP。1抗原選擇與個(gè)體化治療的困境1.2HLA限制性：不同遺傳背景患者的個(gè)體化設(shè)計(jì)需求T細(xì)胞識(shí)別抗原需通過(guò)MHC分子（人類(lèi)為HLA分子）呈遞，不同HLA類(lèi)型對(duì)同一抗原的呈遞效率不同。例如，HLA-DR4是RA的易感基因，可高效呈遞瓜氨酸化蛋白肽段；而HLA-DR2與MS相關(guān)，可高效呈遞MBP肽段。因此，耐受性VLP疫苗需根據(jù)患者的HLA類(lèi)型，選擇相應(yīng)的抗原肽段。例如，針對(duì)HLA-DR4陽(yáng)性的RA患者，使用瓜氨酸化vimentin肽段；針對(duì)HLA-DR2陽(yáng)性的MS患者，使用MBP肽段。這要求我們?cè)谂R床前研究中建立不同HLA轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，驗(yàn)證疫苗的HLA限制性。2遞送系統(tǒng)與免疫調(diào)控的精準(zhǔn)性2.1給藥途徑：皮下、黏膜、靜脈遞送的效應(yīng)差異給藥途徑影響免疫應(yīng)答的類(lèi)型與強(qiáng)度：皮下注射誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫，適合全身性自身免疫病（如SLE、RA）；黏膜免疫（鼻內(nèi)、口服）誘導(dǎo)黏膜相關(guān)淋巴組織的調(diào)節(jié)性應(yīng)答，適合器官特異性自身免疫病（如1型糖尿病、MS）；靜脈注射可誘導(dǎo)全身性耐受，但可能增加脫靶效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，鼻內(nèi)給予胰島素-VLP可誘導(dǎo)胰腺引流淋巴結(jié)的Treg，而皮下注射則主要誘導(dǎo)脾臟Treg。因此，需根據(jù)疾病特點(diǎn)選擇最優(yōu)給藥途徑：1型糖尿病首選鼻內(nèi)給藥，SLE首選皮下給藥。2遞送系統(tǒng)與免疫調(diào)控的精準(zhǔn)性2.2劑量與療程：耐受誘導(dǎo)維持的“窗口期”優(yōu)化耐受性VLP疫苗的劑量與療程是影響療效的關(guān)鍵因素：劑量過(guò)低無(wú)法誘導(dǎo)有效耐受，劑量過(guò)高可能激活免疫應(yīng)答。例如，在EAE模型中，MOG-VLP的“最佳耐受劑量”為10μg/次，低于5μg時(shí)效果不佳，高于50μg時(shí)可能激活Th17細(xì)胞。療程方面，通常需要多次免疫（如3-4次，間隔2周），以維持Treg的持續(xù)擴(kuò)增。此外，耐受的維持時(shí)間有限（動(dòng)物模型中約3-6個(gè)月），可能需要定期加強(qiáng)免疫（如每6個(gè)月1次）。3安全性評(píng)估：長(zhǎng)期免疫監(jiān)測(cè)的重要性3.1脫靶效應(yīng)：非預(yù)期免疫激活的風(fēng)險(xiǎn)耐受性VLP疫苗的“特異性”是其核心優(yōu)勢(shì)，但仍存在脫靶效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)：例如，VLP載體可能激活非特異性免疫應(yīng)答（如抗VLP抗體的產(chǎn)生），或偶聯(lián)的自身抗原可能交叉反應(yīng)其他組織抗原（如胰島素VLP可能交叉反應(yīng)胰島β細(xì)胞其他抗原）。應(yīng)對(duì)策略是“嚴(yán)格篩選抗原表位”：通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)抗原肽段的HLA結(jié)合affinity，避免與無(wú)關(guān)組織抗原的交叉反應(yīng)；在臨床前研究中進(jìn)行“脫靶效應(yīng)篩查”，如檢測(cè)疫苗對(duì)其他器官（如肝臟、腎臟）的免疫損傷。3安全性評(píng)估：長(zhǎng)期免疫監(jiān)測(cè)的重要性3.2免疫記憶：長(zhǎng)期耐受的穩(wěn)定性與潛在反彈耐受性VLP疫苗誘導(dǎo)的耐受是否持久？是否存在“反彈”風(fēng)險(xiǎn)？動(dòng)物模型研究表明，耐受的維持依賴于Treg的持續(xù)存在，若Treg數(shù)量減少（如感染、應(yīng)激），可能誘發(fā)自身免疫反應(yīng)復(fù)發(fā)。例如，在EAE模型中，MOG-VLP免疫小鼠在停止免疫后3個(gè)月，若給予MOG肽段再次攻擊，仍可出現(xiàn)輕度癥狀。因此，臨床研究中需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者的免疫指標(biāo)（如Treg比例、自身抗體滴度），并探索“耐受維持策略”，如聯(lián)合低劑量IL-2以促進(jìn)Treg存活。4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理考量4.1終點(diǎn)指標(biāo)：臨床緩解與免疫標(biāo)志物的雙重驗(yàn)證傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以“臨床緩解率”為主要終點(diǎn)，但耐受性VLP疫苗的核心是“免疫調(diào)節(jié)”，因此需聯(lián)合“免疫標(biāo)志物”作為次要終點(diǎn)。例如，在RA臨床試驗(yàn)中，除評(píng)估關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分外，還需檢測(cè)Treg比例、ACPA滴度、炎癥因子（IL-6、TNF-α）水平；在MS臨床試驗(yàn)中，需評(píng)估腦MRI脫鞘病灶數(shù)量、腦脊液寡克隆帶等。免疫標(biāo)志物的變化可早期預(yù)測(cè)療效，為臨床決策提供依據(jù)。4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性與倫理考量4.2受試者選擇：早期干預(yù)與難治性患者的分層策略耐受性VLP疫苗的療效與疾病階段相關(guān)：早期患者（如剛出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性但未出現(xiàn)臨床癥狀）的免疫系統(tǒng)尚未被“致敏”，耐受誘導(dǎo)成功率更高；而難治性患者（長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，免疫系統(tǒng)功能紊亂）可能因Treg功能缺陷而療效不佳。因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)采用“分層設(shè)計(jì)”：早期患者作為“一線治療”組，難治性患者作為“聯(lián)合治療”組（如聯(lián)合低劑量甲氨蝶呤）。此外，倫理考量上，需確保受試者充分了解疫苗的“實(shí)驗(yàn)性”特征，避免“過(guò)度承諾”。08未來(lái)展望：耐受性VLP疫苗在自身免疫病治療中的潛力與方向未來(lái)展望：耐受性VLP疫苗在自身免疫病治療中的潛力與方向作為自身免疫病治療領(lǐng)域的探索者，我堅(jiān)信耐受性VLP疫苗不僅是一種技術(shù)突破，更是治療理念的革新——它讓我們從“對(duì)抗”免疫轉(zhuǎn)向“對(duì)話”免疫，從“控制”疾病轉(zhuǎn)向“治愈”疾病。未來(lái)，隨著多學(xué)科技術(shù)的融合，耐受性VLP疫苗將在以下方向展現(xiàn)更大潛力：1聯(lián)合治療策略：耐受性疫苗與傳統(tǒng)療法的協(xié)同增效1.1與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合：縮短耐受誘導(dǎo)時(shí)間傳統(tǒng)免疫抑制劑（如甲氨蝶呤）可快速抑制炎癥，為耐受性疫苗創(chuàng)造“免疫靜息”環(huán)境，縮短耐受誘導(dǎo)時(shí)間。例如，在EAE模型中，先給予低劑量甲氨蝶呤（1mg/kg）抑制炎癥，再給予MOG-VLP免疫，可顯著提高Treg擴(kuò)增效率（較單用MOG-VLP提高2倍），且耐受維持時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月。1聯(lián)合治療策略：耐受性疫苗與傳統(tǒng)療法的協(xié)同增效1.2與細(xì)胞治療的聯(lián)合：增強(qiáng)調(diào)節(jié)性細(xì)胞的功能細(xì)胞治療（如Treg輸注、MSC移植）可補(bǔ)充調(diào)節(jié)性細(xì)胞，但存在“存活時(shí)間短”的局限。耐受性VLP疫苗可與細(xì)胞治療聯(lián)合：例如，先輸注體外擴(kuò)增的Treg，再給予自身抗原-VLP免疫，可促進(jìn)Treg在靶器官（如胰腺、關(guān)節(jié)）的歸巢，增強(qiáng)其調(diào)節(jié)功能。在1型糖尿病模型中，聯(lián)合Treg輸注與胰島素-VLP免疫，可使糖尿病發(fā)病率降低95%（單用Treg輸注為60%，單用VLP為80%）。2新型技術(shù)的融合：AI與多組學(xué)在疫苗設(shè)計(jì)中的應(yīng)用2.1AI預(yù)測(cè)抗原表位：提高疫苗設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)性人工智能（AI）可通過(guò)分析患者的HLA類(lèi)型、TCR庫(kù)、抗原呈遞譜，預(yù)測(cè)“高親和力”且“疾病特異性”的抗原表位。例如，利用深度學(xué)習(xí)算法分析SLE患者的HLA-DR分子與核小體肽段的結(jié)合親和力，可篩選出3個(gè)“優(yōu)勢(shì)表位”，將這些表位偶聯(lián)至VLP表面，構(gòu)建“多表位VLP疫苗”，在狼瘡模型中可誘導(dǎo)更廣泛的Treg應(yīng)答（覆蓋80%的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克?。?。2新型技術(shù)的融合：AI與多組學(xué)在疫苗設(shè)計(jì)中的應(yīng)用