耐藥性腫瘤的化療聯(lián)合免疫治療策略與敏感性預(yù)測演講人CONTENTS耐藥性腫瘤的臨床困境與化療聯(lián)合免疫治療的必要性化療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：從機(jī)制到臨床實(shí)踐耐藥性腫瘤免疫治療敏感性的預(yù)測：從標(biāo)志物到多組學(xué)整合臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄耐藥性腫瘤的化療聯(lián)合免疫治療策略與敏感性預(yù)測01耐藥性腫瘤的臨床困境與化療聯(lián)合免疫治療的必要性耐藥性腫瘤的臨床困境與化療聯(lián)合免疫治療的必要性在腫瘤治療領(lǐng)域，耐藥性始終是制約療效提升的核心瓶頸。無論是化療、靶向治療還是免疫治療，幾乎所有患者在長期治療后都會面臨原發(fā)或繼發(fā)性耐藥的問題。據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，晚期實(shí)體瘤患者中，約60%-70%的化療失敗源于腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（MDR）機(jī)制，而免疫治療的中位緩解率在多數(shù)瘤種中仍不足30%，耐藥后的中位生存期常不足6個(gè)月。作為臨床一線工作者，我們深刻體會到：耐藥性腫瘤的治療不僅是醫(yī)學(xué)難題，更是對患者生命質(zhì)量的嚴(yán)峻考驗(yàn)。耐藥性的復(fù)雜機(jī)制：從腫瘤細(xì)胞到微環(huán)境的系統(tǒng)性逃逸耐藥性的形成并非單一因素導(dǎo)致，而是腫瘤細(xì)胞內(nèi)在遺傳改變與外在微環(huán)境相互作用的結(jié)果。耐藥性的復(fù)雜機(jī)制：從腫瘤細(xì)胞到微環(huán)境的系統(tǒng)性逃逸腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制（1）藥物外排泵高表達(dá)：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-gp、BCRP）過表達(dá)導(dǎo)致化療藥物（如紫杉醇、多柔比星）在細(xì)胞內(nèi)濃度降低，是經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制。（2）DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)：同源重組修復(fù)（HRR）通路相關(guān)基因（如BRCA1/2）突變恢復(fù)或旁路激活，使鉑類藥物誘導(dǎo)的DNA損傷被修復(fù)，如卵巢癌順鉑耐藥。（3）凋亡通路異常：Bcl-2家族蛋白失衡（如Bcl-2過表達(dá)、Bax下調(diào)）、Caspase失活，導(dǎo)致化療藥物無法有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。010203耐藥性的復(fù)雜機(jī)制：從腫瘤細(xì)胞到微環(huán)境的系統(tǒng)性逃逸腫瘤微環(huán)境（TME）的重塑（1）免疫抑制細(xì)胞浸潤：髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在耐藥腫瘤中顯著增多，通過分泌IL-10、TGF-β等抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，削弱免疫治療效果。01（2）免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)：PD-L1、CTLA-4等分子在耐藥腫瘤中高表達(dá)，通過與T細(xì)胞上的PD-1、CTLA-4結(jié)合，形成免疫抑制信號軸。01（3）血管異常與缺氧：耐藥腫瘤常伴隨血管生成紊亂和缺氧微環(huán)境，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）不僅促進(jìn)血管生成，還通過上調(diào)PD-L1和糖酵解相關(guān)基因，同時(shí)介導(dǎo)化療抵抗和免疫逃逸。01化療與免疫治療的互補(bǔ)性：突破耐藥的理論基礎(chǔ)化療與免疫治療的作用機(jī)制存在顯著互補(bǔ)性，為聯(lián)合治療提供了理論支撐：化療與免疫治療的互補(bǔ)性：突破耐藥的理論基礎(chǔ)化療的“免疫調(diào)節(jié)”作用（1）免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）誘導(dǎo)：蒽環(huán)類藥物（如多柔比星）、奧沙利鉑等可通過鈣網(wǎng)蛋白暴露、ATP釋放等機(jī)制，促進(jìn)ICD，使腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）捕獲，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。（2）腫瘤微環(huán)境重塑：化療可減少Treg、MDSCs等免疫抑制細(xì)胞，降低TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。例如，吉西他濱可通過清除CD4+CD25+Treg，改善CD8+T細(xì)胞浸潤。（3）抗原釋放與呈遞增強(qiáng)：化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，釋放大量腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），增強(qiáng)APC的抗原呈遞能力，擴(kuò)大免疫應(yīng)答的廣度?；熍c免疫治療的互補(bǔ)性：突破耐藥的理論基礎(chǔ)免疫治療的“靶向增效”作用（1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除抑制：PD-1/PD-L1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，恢復(fù)其殺傷化療耐藥腫瘤細(xì)胞的能力。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），較化療顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS：9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月）。（2）免疫記憶形成：免疫治療可誘導(dǎo)產(chǎn)生記憶T細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與化療單藥相比，聯(lián)合治療可顯著改善長期生存，如CheckMate227研究中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期NSCLC，3年總生存率（OS）達(dá)33%。聯(lián)合治療的臨床需求：從“有效”到“持久獲益”耐藥性腫瘤患者的治療目標(biāo)已從單純“腫瘤縮小”轉(zhuǎn)向“長期生存與生活質(zhì)量提升”?；熉?lián)合免疫治療的策略，不僅可提高客觀緩解率（ORR），還可延長緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），實(shí)現(xiàn)“深度緩解”與“持久控制”。例如，在晚期胃癌中，納武利尤單抗聯(lián)合化療（FOLFOX或XELOX）的ORR可達(dá)57%，中位DOR達(dá)7.1個(gè)月，顯著優(yōu)于化療單藥（ORR30%，DOR4.6個(gè)月）。這種“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，正是耐藥性腫瘤治療的核心需求。02化療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：從機(jī)制到臨床實(shí)踐化療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同策略：從機(jī)制到臨床實(shí)踐化療與免疫治療的聯(lián)合并非簡單的“藥物疊加”，需基于腫瘤類型、耐藥機(jī)制、治療階段等個(gè)體化設(shè)計(jì)。目前，臨床探索的主要策略包括聯(lián)合方案設(shè)計(jì)、時(shí)序優(yōu)化、人群篩選等。聯(lián)合方案設(shè)計(jì)：藥物選擇與劑量優(yōu)化化療藥物的選擇（1）免疫原性強(qiáng)的化療藥物：優(yōu)先選擇可誘導(dǎo)ICD的藥物，如蒽環(huán)類（多柔比星、表柔比星）、鉑類（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）、抗微管藥物（紫杉醇、多西他賽）等。例如，順鉑可通過激活cGAS-STING通路，促進(jìn)IFN-β分泌，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原呈遞功能。（2）免疫調(diào)節(jié)型化療藥物：吉西他濱、環(huán)磷酰胺等低劑量化療可選擇性清除Treg，而不損傷效應(yīng)T細(xì)胞。如環(huán)磷酰胺（低劑量，50mg/d）可減少Treg數(shù)量，提高CD8+/Treg比值，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。聯(lián)合方案設(shè)計(jì)：藥物選擇與劑量優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑的選擇（1）PD-1/PD-L1抑制劑：是目前聯(lián)合化療的主流選擇，覆蓋NSCLC、胃癌、肝癌等多個(gè)瘤種。帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等均有聯(lián)合化療的適應(yīng)癥獲批。（2）CTLA-4抑制劑：伊匹木單抗可通過增強(qiáng)初始T細(xì)胞活化，與PD-1抑制劑形成互補(bǔ)，但需警惕免疫相關(guān)不良事件（irAEs）增加。例如，CheckMate9LA研究中，納武利尤單抗+伊匹木單抗+雙藥化療（2周期）用于晚期NSCLC，3年OS率達(dá)33%，且安全性可控。聯(lián)合方案設(shè)計(jì)：藥物選擇與劑量優(yōu)化劑量與療程的平衡化療劑量需兼顧療效與毒性，避免因劑量過大導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度損傷。例如，在NSCLC中，帕博利珠單抗（200mg，q3w）聯(lián)合培美曲塞（500mg/m2，q3w）+順鉑（75mg/m2，q3w）的方案，化療藥物劑量接近標(biāo)準(zhǔn)劑量，但需密切監(jiān)測血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、貧血）。治療時(shí)序的優(yōu)化：同步還是序貫？聯(lián)合治療的時(shí)序設(shè)計(jì)需基于藥物作用機(jī)制與腫瘤負(fù)荷：1.同步聯(lián)合：化療與免疫治療同步給藥，適用于腫瘤負(fù)荷大、需要快速縮瘤的患者。化療可快速減少腫瘤負(fù)荷，釋放抗原，同時(shí)免疫治療可增強(qiáng)化療的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。如KEYNOTE-407研究，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇/納布霉素治療晚期鱗狀NSCLC，ORR達(dá)68%，中位OS達(dá)17.1個(gè)月。2.序貫聯(lián)合：先化療后免疫治療，適用于腫瘤負(fù)荷較小、需要減少免疫抑制微環(huán)境的患者。例如，新輔助化療（2-4周期）可縮小腫瘤、減少Treg浸潤，再序貫PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗），可提高病理完全緩解（pCR）率。在NSCLC中，新輔助化療+帕博利珠單抗的pCR率達(dá)24%，顯著優(yōu)于新輔助化療單藥（2.2%）。3.交替聯(lián)合：化療與免疫治療交替給藥，可減少毒性疊加。例如，第1周給予化療，第2周給予PD-1抑制劑，給免疫細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間，適用于老年或基礎(chǔ)疾病患者?；谀[瘤類型的個(gè)體化策略不同腫瘤類型的耐藥機(jī)制和免疫微環(huán)境差異顯著，需制定個(gè)體化聯(lián)合方案：1.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：-鱗狀NSCLC：帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇/納布霉素（KEYNOTE-407）；-非鱗狀NSCLC：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑/培美曲塞（IMpower150）；-驅(qū)動(dòng)基因突變陽性（如EGFR、ALK）：化療+PD-1抑制劑（如信迪利單抗+培美曲塞/順鉑），但需警惕間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。基于腫瘤類型的個(gè)體化策略2.消化道腫瘤：-胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌：納武利尤單抗+氟尿嘧啶+順鉑（ATTRACTION-2）；-肝細(xì)胞癌：卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+卡瑞利珠單抗（“雙艾”方案），通過抗血管生成與免疫調(diào)節(jié)協(xié)同。3.泌尿系統(tǒng)腫瘤：-腎細(xì)胞癌（RCC）：阿維魯單抗+阿昔替尼+帕博利珠單抗（KEYNOTE-426），通過VEGFR抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合，改善冷腫瘤微環(huán)境。特殊人群的聯(lián)合策略1.老年患者：優(yōu)先選擇低毒性化療方案（如卡鉑代替順鉑），減少免疫抑制劑劑量（如PD-1抑制劑每3周200mg改為每6周400mg），密切監(jiān)測irAEs。2.合并自身免疫病患者：需謹(jǐn)慎評估，活動(dòng)性自身免疫病患者避免使用免疫治療；穩(wěn)定期患者可考慮低劑量化療+小劑量PD-1抑制劑，如阿替利珠單抗（840mg，q6w）。03耐藥性腫瘤免疫治療敏感性的預(yù)測：從標(biāo)志物到多組學(xué)整合耐藥性腫瘤免疫治療敏感性的預(yù)測：從標(biāo)志物到多組學(xué)整合敏感性預(yù)測是化療聯(lián)合免疫治療成功的關(guān)鍵。精準(zhǔn)識別敏感人群，可避免無效治療帶來的毒性浪費(fèi)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。目前，預(yù)測標(biāo)志物已從單一分子向多組學(xué)整合發(fā)展。經(jīng)典生物標(biāo)志物：從PD-L1到TMBPD-L1表達(dá)水平PD-L1是目前應(yīng)用最廣泛的免疫治療預(yù)測標(biāo)志物，通過免疫組化（IHC）檢測腫瘤細(xì)胞（TC）或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（IC）的PD-L1表達(dá)比例。01-優(yōu)勢：檢測簡便，與PD-1抑制劑療效相關(guān)性明確。如帕博利珠單抗治療PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC，ORR達(dá)45.2%，顯著高于TPS<1%（6.0%）。02-局限性：約20%-30%PD-L1低表達(dá)患者仍可從免疫治療中獲益，而部分高表達(dá)患者存在原發(fā)性耐藥，提示PD-L1單獨(dú)預(yù)測的不足。03經(jīng)典生物標(biāo)志物：從PD-L1到TMB腫瘤突變負(fù)荷（TMB）TMB指外顯子區(qū)域每百萬堿基的突變數(shù)量，反映腫瘤新抗原的產(chǎn)生能力。高通量測序（NGS）是檢測TMB的主要方法。01-臨床證據(jù)：CheckMate227研究顯示，TMB≥10mut/Mb的晚期NSCLC患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗的中位OS達(dá)41.9個(gè)月，顯著高于化療（14.4個(gè)月）。02-局限性：TMB檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一（不同NGS平臺、測序深度），且TMB高低與療效的相關(guān)性在不同瘤種中存在差異（如黑色素瘤TMB高療效好，而前列腺癌TMB低仍可能獲益）。03經(jīng)典生物標(biāo)志物：從PD-L1到TMB微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）MSI-H/dMMR腫瘤因DNA修復(fù)缺陷，導(dǎo)致突變負(fù)荷增加，免疫原性高。-泛瘤種標(biāo)志物：PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）獲批用于所有MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤，ORR達(dá)39.6%-46%。-局限性：MSI-H/dMMR在實(shí)體瘤中發(fā)生率僅約3%-5%，適用人群有限。新型生物標(biāo)志物：從基因突變到免疫微環(huán)境基因突變譜（2）EGFR突變：EGFR突變NSCLC患者對PD-1抑制劑響應(yīng)率低（<10%），可能與免疫抑制微環(huán)境（如PD-L1低表達(dá)、Treg浸潤）相關(guān)。（1）STK11/LKB1突變：在NSCLC中，STK11突變與PD-1抑制劑原發(fā)性耐藥相關(guān)，可能與T細(xì)胞浸潤減少、代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)）有關(guān)。（3）POLE/POLD1突變：DNA聚合酶ε/δ亞基突變，導(dǎo)致TMB極高（>100mut/Mb），是免疫治療超敏感標(biāo)志物，ORR可達(dá)80%以上。010203新型生物標(biāo)志物：從基因突變到免疫微環(huán)境腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（TILs）TILs的數(shù)量與亞型是反映腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)的重要指標(biāo)。-CD8+T細(xì)胞密度：高CD8+T細(xì)胞浸潤的患者，免疫治療療效更好。如IMvigor210研究顯示，阿替利珠單抗治療尿路上皮癌，CD8+T細(xì)胞高表達(dá)組的中位OS達(dá)31.3個(gè)月，低表達(dá)組僅8.9個(gè)月。-T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物：PD-1、TIM-3、LAG-3等共表達(dá)水平，反映T細(xì)胞耗竭程度。高耗竭狀態(tài)患者可能需要聯(lián)合多靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。新型生物標(biāo)志物：從基因突變到免疫微環(huán)境細(xì)胞因子與趨化因子譜血清或腫瘤組織中細(xì)胞因子水平可反映免疫應(yīng)答狀態(tài)。-IFN-γ：IFN-γ是Th1型細(xì)胞因子，可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。高IFN-γ水平患者對免疫治療響應(yīng)率更高。-IL-6、IL-10：促炎/抗炎細(xì)胞因子失衡與免疫逃逸相關(guān)。高IL-6、IL-10水平提示免疫抑制微環(huán)境，可能需要聯(lián)合抗IL-6受體（如托珠單抗）治療。液體活檢：動(dòng)態(tài)監(jiān)測與早期預(yù)測液體活檢通過檢測外周血中的ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、外泌體等，實(shí)現(xiàn)耐藥的動(dòng)態(tài)監(jiān)測和早期預(yù)警。液體活檢：動(dòng)態(tài)監(jiān)測與早期預(yù)測ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測ctDNA水平變化可反映腫瘤負(fù)荷和治療響應(yīng)。例如，在NSCLC中，接受PD-1抑制劑治療的患者，ctDNA水平下降4周后，ORR達(dá)75%，而ctDNA水平升高者ORR僅12%。液體活檢：動(dòng)態(tài)監(jiān)測與早期預(yù)測循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）CTC可攜帶耐藥相關(guān)基因突變（如EGFRT790M），在治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測可提前發(fā)現(xiàn)耐藥。如NSCLC患者接受EGFR-TKI治療，CTC中檢測到T790M突變時(shí)，可提前3-6個(gè)月預(yù)測耐藥。液體活檢：動(dòng)態(tài)監(jiān)測與早期預(yù)測外泌體腫瘤來源外泌體可攜帶PD-L1、免疫抑制性miRNA（如miR-21），通過抑制T細(xì)胞功能介導(dǎo)免疫逃逸。外泌體PD-L1水平升高與免疫治療耐藥相關(guān)。多組學(xué)整合：構(gòu)建精準(zhǔn)預(yù)測模型單一標(biāo)志物難以全面反映腫瘤的免疫狀態(tài)，多組學(xué)整合是未來方向。1.基因組+轉(zhuǎn)錄組+蛋白組聯(lián)合分析：如整合TMB、PD-L1表達(dá)、基因突變譜（如STK11）和T細(xì)胞浸潤特征，構(gòu)建預(yù)測模型。在NSCLC中，該模型預(yù)測PD-1抑制劑療效的AUC達(dá)0.82，顯著優(yōu)于單一標(biāo)志物。2.人工智能（AI）與機(jī)器學(xué)習(xí)：通過深度學(xué)習(xí)算法分析影像學(xué)（如CT紋理分析）、臨床病理和分子數(shù)據(jù)，可建立個(gè)體化預(yù)測模型。如基于CT影像組學(xué)預(yù)測NSCLC患者對PD-1抑制劑響應(yīng)的準(zhǔn)確率達(dá)85%。04臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向盡管化療聯(lián)合免疫治療在耐藥性腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)踐和技術(shù)創(chuàng)新等多方向突破。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)毒性管理難題聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床關(guān)注焦點(diǎn)?；煹墓撬枰种?、神經(jīng)毒性與免疫治療的irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂）相互作用，增加管理難度。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合鉑類化療，3級以上肺炎發(fā)生率達(dá)5%-8%，高于單藥治療（2%-3%）。需要建立個(gè)體化毒性監(jiān)測體系，如早期生物標(biāo)志物（如IL-6、CRP）預(yù)測irAEs，并優(yōu)化支持治療方案。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)化不同檢測平臺、抗體克隆、判讀標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致標(biāo)志物結(jié)果差異。如PD-L1檢測，22C3、28-8、SP142等抗體克隆的檢測閾值和判讀區(qū)域不同，影響臨床決策。需推動(dòng)標(biāo)志物檢測的標(biāo)準(zhǔn)化，如建立國際統(tǒng)一的TMB檢測流程，開發(fā)基于NGS的多標(biāo)志物聯(lián)合檢測panel。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)耐藥機(jī)制的復(fù)雜性聯(lián)合治療后的耐藥機(jī)制更為復(fù)雜，包括免疫逃逸（如抗原呈遞缺失、新抗原丟失）、腫瘤細(xì)胞代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)、谷氨酰胺代謝依賴）等。例如，部分患者初始對化療+PD-1抑制劑響應(yīng)，但后續(xù)出現(xiàn)PD-L1陰性轉(zhuǎn)化，可能與腫瘤細(xì)胞抗原加工呈遞相關(guān)（如TAP1、B2M突變）。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)經(jīng)濟(jì)成本與可及性免疫檢查點(diǎn)抑制劑價(jià)格昂貴，聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。在發(fā)展中國家，僅少數(shù)患者能負(fù)擔(dān)治療。需探索國產(chǎn)藥物替代、醫(yī)保覆蓋策略，以及低成本聯(lián)合方案（如化療+CTLA-4抑制劑）。未來發(fā)展方向新型聯(lián)合策略的探索（1）雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：如PD-1+LAG-3、PD-1+TIM-3抑制劑，通過阻斷多個(gè)抑制通路，克服耐藥。如Relatlimab（LAG-3抑制劑）+納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤，中位PFS達(dá)10.1個(gè)月，顯著優(yōu)于納武利尤單抗單藥（4.6個(gè)月）。（2）免疫治療+靶向治療：如抗血管生成藥物（貝伐珠單抗、阿昔替尼）可改善腫瘤缺氧微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，與PD-1抑制劑協(xié)同。（3）免疫治療+表觀遺傳治療：DNA甲基化抑制劑（如阿扎胞苷）可上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)（如MHC-I），逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，與PD-1抑制劑聯(lián)合在白血病中顯示出良