基于腸道菌群-色氨酸代謝探討結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究進(jìn)展2026結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，在全球癌癥發(fā)病率及癌癥導(dǎo)致死亡率分別居第3位和第2位，近年來(lái)在亞洲國(guó)家（尤其是中國(guó)）的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。CRC的發(fā)生發(fā)展及惡化是多因素、多通路、多步驟綜合導(dǎo)致的結(jié)果，包括基因突變、表觀遺傳改變引起的抑癌基因沉默或促癌基因激活，抑或腫瘤微環(huán)境、腸道菌群異常導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞增生和免疫逃逸[2]。腸道微生物組作為腸道環(huán)境的主要構(gòu)成者，腸道菌群的失調(diào)已成為CRC進(jìn)展的關(guān)鍵因素，通過(guò)直接或代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、色氨酸衍生物）與宿主相互作用，影響腸內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)、腸屏障功能及細(xì)胞增殖等各個(gè)方面[3]。色氨酸代謝作為菌群-宿主共代謝的典型代表，主要代謝途徑包括：犬尿氨酸途徑（kynureninepathway，KP）、血清素途徑、微生物吲哚途徑[4]，參與免疫反應(yīng)、腸神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)控腸屏障與炎癥等多種反應(yīng)。因此，本文通過(guò)系統(tǒng)闡述腸道菌群失衡-色氨酸代謝重塑通過(guò)免疫、腸神經(jīng)、腸屏障等多維度，驅(qū)動(dòng)CRC發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展，以期為腸道菌群影響CRC的發(fā)生發(fā)展及治療研究提供一定參考。01、腸道菌群-代謝重塑與CRC腸道微生物組是人體腸道中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜多樣的微生物群落，良好的腸道菌群在維持健康個(gè)體的生理功能中起著至關(guān)重要的作用[5]。在CRC中，腸道微生物組發(fā)生了顯著變化，可統(tǒng)稱為腸菌生態(tài)失調(diào)，通過(guò)異常的菌群代謝途徑、短鏈脂肪酸水平或者誘導(dǎo)遺傳毒性應(yīng)激，影響表觀遺傳機(jī)制，繼而推動(dòng)CRC的進(jìn)展。調(diào)查發(fā)現(xiàn)CRC患者糞便中，核梭桿菌、脆弱擬桿菌及pks+大腸桿菌等致病菌豐度增加[6]。具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum，F(xiàn)n）作為梭桿菌屬的一種，通過(guò)分泌黏附素FadA與上皮細(xì)胞上E-cadherin的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，上調(diào)促有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)，增加轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)并刺激CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)炎癥和腫瘤發(fā)生[7]。同樣，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌和大腸桿菌菌株由于其遺傳毒性活性促進(jìn)CRC的進(jìn)展，目前在67%的散發(fā)性CRC患者和21%的健康個(gè)體中能夠檢測(cè)到pks+大腸桿菌，因其將大腸桿菌素注射到結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞中，導(dǎo)致DNA損傷、G2/M阻滯從而驅(qū)動(dòng)腸上皮的惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)結(jié)腸癌變[8]。相反，益生菌如雙歧桿菌、丁酸梭菌和乳酸菌可通過(guò)恢復(fù)菌群生態(tài)平衡及多樣性，有效抑制CRC進(jìn)展，乳酸乳球菌HkyuLL10通過(guò)α-甘露糖苷酶依賴性恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)來(lái)抑制CRC進(jìn)展[9]。除了致病菌的擴(kuò)增或益生菌的減少，不同菌群之間形成的微生物生態(tài)網(wǎng)絡(luò)在CRC中也被破壞，表現(xiàn)為菌群多樣性下降，對(duì)外在因素的抵抗力弱及菌群恢復(fù)能力變差[10]。同時(shí)，菌群代謝在CRC的發(fā)展中也尤為關(guān)鍵，不僅能夠產(chǎn)生具有特定致癌或抗癌作用的代謝產(chǎn)物，如次級(jí)膽汁酸在細(xì)菌中直接代謝初級(jí)膽汁酸時(shí)具有潛在致癌性，短鏈脂肪酸通過(guò)表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮腫瘤抑制作用，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)[11]。菌群代謝也能改變腫瘤微環(huán)境或免疫反應(yīng)，重塑腸道細(xì)胞的正常生理狀態(tài)，使其有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)CRC富集大腸桿菌，其產(chǎn)生的大腸桿菌素建立了高甘油磷脂微環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)甘油磷脂沉積物顯著沉積，CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少，細(xì)胞毒性細(xì)胞因腫瘤壞死因子-γ（tumornecrosisfactor-γ，IFN-γ）減少，從而逃避免疫監(jiān)視[12]。在DNA錯(cuò)配修復(fù)導(dǎo)致的CRC中，腸道菌群的減少導(dǎo)致了短鏈有機(jī)酸（包括乳酸和丙酸）的積累和色氨酸的耗竭，從而加劇了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，為CRC細(xì)胞的增殖提供了有利條件[13]。因此菌群-宿主共代謝在CRC進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，其中色氨酸代謝作為菌群代謝的關(guān)鍵途徑，是驅(qū)動(dòng)CRC免疫逃逸和惡性進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

02色氨酸代謝在CRC中的作用色氨酸（Trp）作為一種必需氨基酸，通過(guò)飲食攝入后，會(huì)被腸道中的微生物代謝成超過(guò)25種代謝物[14]。Trp在體內(nèi)的代謝主要包括3種途徑[15]：1）KP：通過(guò)色氨酸2,3-雙加氧酶（tryptophan2,3-dioxygenase，TDO，主要在肝臟）和吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase，IDO，主要在肝外組織）催化，產(chǎn)生犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）及其下游代謝產(chǎn)物；2）血清素途徑：經(jīng)色氨酸羥化酶1（tryptophanhydroxylase1，TPH1）催化生成血清素（5-hydroxytryptamine，5-HT）及其代謝物；3）微生物吲哚途徑：直接被腸道菌群代謝為吲哚類衍生物。其中超過(guò)95%的色氨酸通過(guò)KP分解代謝，可產(chǎn)生多種具有抗炎及抗氧化的代謝物，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)免疫反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境影響CRC的發(fā)展[16]。研究表明，Trp代謝物，如乳酸桿菌的Trp代謝產(chǎn)物吲哚-3-乙酸（indole-3-aceticacid，IAA），可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞中白細(xì)胞介素-35（interleukin-35，IL-35）的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，緩解腸道炎癥并控制CRC的進(jìn)展，但CRC患者的IAA血清水平較低[17]。2.1

KPKP作為Trp代謝的關(guān)鍵途徑，肝外催化酶IDO發(fā)揮重要。研究表明，IDO通過(guò)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞來(lái)滅活T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，且較高的血漿Kyn/Trp比率與CRC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15]。T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵部分，通過(guò)CD4+和CD8+T細(xì)胞與腫瘤抗原相互作用，其中CD4+T細(xì)胞直接通過(guò)促炎因子介導(dǎo)免疫反應(yīng)，而CD8+T細(xì)胞可消除感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞[18]。Trp作為人體必需氨基酸，也是T細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵能量來(lái)源，Trp代謝紊亂可導(dǎo)致T功能障礙及細(xì)胞凋亡，為CRC的免疫抑制形成了關(guān)鍵條件。結(jié)腸癌細(xì)胞中色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5高表達(dá)，與T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性攝取Trp，導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞中Trp含量降低，同時(shí)又高表達(dá)IDO和TDO，累計(jì)Kyn等代謝中間體，不僅維持了結(jié)腸癌細(xì)胞的惡性行為，還抑制了效應(yīng)T細(xì)胞功能，阻礙CD8+T細(xì)胞正常分化并導(dǎo)致其功能障礙，最終促進(jìn)結(jié)腸癌進(jìn)展及免疫逃逸[19]。同樣，與健康組織樣本相比，CRC組織表現(xiàn)出IDO和犬尿氨酸單加氧酶（kynureninemonooxygenase，KMO）的過(guò)表達(dá)，且腫瘤組織中KMO過(guò)表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移與CRC生存率降低相關(guān)[20]。晚期CRC腫瘤微環(huán)境變化，致病菌增加，如變形菌門的豐度顯著升高，其產(chǎn)生的強(qiáng)效促炎因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激結(jié)腸免疫反應(yīng)上調(diào)IDO1介導(dǎo)的Kyn通路，導(dǎo)致循環(huán)中Trp耗竭和Kyn積累[21]。

2.2

血清素途徑5-HT是Trp不可或缺的代謝途徑之一。5-HT不僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，也是胃腸道和外周器官系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子，參與免疫、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等多種反應(yīng)，是神經(jīng)-免疫的關(guān)鍵橋梁[22]。5-HT可直接或通過(guò)影響免疫反應(yīng)干預(yù)CRC的進(jìn)展，提示神經(jīng)免疫串?dāng)_能夠介導(dǎo)腫瘤免疫重塑[23]。在胃腸系統(tǒng)中，5-HT作用于腸神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)和分泌，有報(bào)道稱5-HT具有促進(jìn)腫瘤或抑制腫瘤的作用，如5-HT缺乏可造成結(jié)腸中DNA損傷增加并減少DNA修復(fù)，導(dǎo)致致癌物暴露后結(jié)直腸腫瘤發(fā)生增加；相反，當(dāng)5-HT通過(guò)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入CRC細(xì)胞時(shí)通過(guò)YAP信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)CRC進(jìn)展，表明5-HT可能對(duì)早期CRC具有抑制作用，但對(duì)晚期腫瘤具有促進(jìn)作用[24]。且CRC細(xì)胞中5-羥色胺受體2A（HTR2A）mRNA表達(dá)與正常結(jié)腸細(xì)胞相比顯著升高，表明CRC中5-HT的含量升高[25]。當(dāng)CRC細(xì)胞中5-HT的生物合成和分泌增加時(shí)，巨噬細(xì)胞中5-HT過(guò)量產(chǎn)生可激活NLRP3炎性小體，同時(shí)炎性小體介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）釋放又可造成CRC細(xì)胞中5-HT合成增加，NLRP3炎性小體與5-HT之間的信號(hào)傳導(dǎo)在CRC微環(huán)境中形成正反饋，促進(jìn)了CRC的發(fā)展[26]。綜上所述，血清素途徑與腸神經(jīng)調(diào)控及腸道反應(yīng)的交互作用在CRC的發(fā)生發(fā)展占據(jù)著重要的地位。但目前的研究發(fā)現(xiàn)5-HT在CRC中的研究還存在一定的矛盾，需要進(jìn)一步深化機(jī)制研究。

2.3

微生物吲哚途徑吲哚是腸道微生物群色氨酸代謝衍生的代謝物，已被證明可以激活腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的芳烴受體（AhR），AhR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、解毒和免疫等多種基因表達(dá)[27]。在早期CRC或健康腸道中，微生物來(lái)源的吲哚通過(guò)激活A(yù)hR受體，繼而激活Tregs發(fā)揮抗炎反應(yīng)和誘導(dǎo)IL-22來(lái)增強(qiáng)腸黏膜完整性，維持腸道穩(wěn)態(tài)[28]。如吲哚-3-乳酸（(indole-3-lacticacid，ILA）通過(guò)表觀遺傳機(jī)制增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的功能，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接抑制作用[29]。有研究證明，吲哚和ILA的干預(yù)，能夠提升HCT116和SW620細(xì)胞中occludin和claudin-3蛋白的表達(dá)，而添加抑制劑則消除了二者對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)作用，表明它們通過(guò)激活A(yù)hR通路保護(hù)腸道屏障功能[30]。但在腫瘤微環(huán)境的作用下，致病菌增多的情況下，則會(huì)產(chǎn)生促癌作用，如Fn的代謝過(guò)程中可產(chǎn)生強(qiáng)效AhR激動(dòng)劑3-吲哚丙酸（indole-3-propionicacid，IPA），IPA通過(guò)胞質(zhì)向核的穿梭活動(dòng)誘導(dǎo)AhR核轉(zhuǎn)位，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型極化，這一巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?cè)谠鰪?qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移/侵襲能力的同時(shí)，消耗了腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞，從而形成促進(jìn)CRC發(fā)展的免疫抑制微環(huán)境[31]。除此之外，腸道炎癥或處于腫瘤微環(huán)境中時(shí)，促炎因子（如IFN-γ）誘導(dǎo)IDO或TDO高表達(dá)，導(dǎo)致特定菌群如Fn、脆弱擬桿菌激活KP通路，造成AhR過(guò)度激活，誘導(dǎo)免疫抑制與腸道屏障破壞從而促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展[32]。因此，AhR激活對(duì)于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，當(dāng)菌群代謝影響了AhR表達(dá)或其活性被破壞可導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)改變和產(chǎn)生致癌作用。

03靶向菌群-色氨酸代謝的CRC治療策略3.1

益生菌與膳食干預(yù)益生菌是活的微生物，足量給藥可提供多種健康益處。有研究證實(shí)，益生菌植物乳桿菌L168及其代謝物ILA可顯著改善腸道炎癥、抑制腫瘤生長(zhǎng)并緩解腸道菌群失調(diào)，機(jī)制上主要是ILA通過(guò)增強(qiáng)IL12a增強(qiáng)子區(qū)域的H3K27ac組蛋白修飾，顯著促進(jìn)樹突細(xì)胞中IL12a的合成，從而有效激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視[29]；ILA還可通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)可及性，轉(zhuǎn)錄抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的膽固醇代謝基因Saa3表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞的功能活性[33]。另一研究發(fā)現(xiàn)在CRC患者中顯著減少的雞乳桿菌可通過(guò)分泌ILA抑制結(jié)直腸腫瘤發(fā)生，雞乳桿菌來(lái)源的ILA通過(guò)調(diào)控IDO1/Kyn/AHR軸抑制CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能，從而提升抗PD1療法在CRC中的療效[34]。而飲食是腸道菌群的主要決定因素，一項(xiàng)針對(duì)早產(chǎn)兒低體重的研究表明，水解蛋白配方能夠調(diào)節(jié)低出生體重仔豬的腸道發(fā)育和重塑微生物群落，指出飲食是宿主-微生物相互作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[35]。綜上，凸顯了益生菌作為治療CRC的潛在靶向代謝物的臨床價(jià)值，為CRC的菌群膳食干預(yù)策略提供了理論依據(jù)。

3.2

酶抑制劑與AhR調(diào)節(jié)劑Trp體內(nèi)代謝酶IDO1通過(guò)KP參與Trp代謝，導(dǎo)致N-甲酰犬尿氨酸的產(chǎn)生并轉(zhuǎn)化為Kyn，研究發(fā)現(xiàn)IDO1在CRC腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，催化Trp分解為Kyn，后者通過(guò)激活A(yù)hR促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和CD8+T細(xì)胞耗竭，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，而IDO1抑制劑Navoximod通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制IDO1活性，減少Kyn生成，阻斷AhR信號(hào)傳導(dǎo)，從而逆轉(zhuǎn)Treg介導(dǎo)的免疫抑制并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能[36]。致癌基因c-Myc在改變CRC發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的代謝方面起著重要作用，具有RAS-BRAF野生型基因c-Myc表達(dá)水平在轉(zhuǎn)移性CRC患者中較高，并且其總生存期明顯短于c-Myc水平低的患者，而AhR拮抗劑CH223191可抑制c-Myc上調(diào)[37]。因此AhR拮抗劑的應(yīng)用在未來(lái)的研究中具有重要的研究意義。

3.3

糞菌移植近年來(lái)，糞菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT）作為一種新興的治療方式，在各種疾病的治療中都是研究熱點(diǎn)。FMT通過(guò)各種遞送途徑將功能性腸道微生物群從健康供體的糞便轉(zhuǎn)移到受體的胃腸道中，其主要目的是使接受者的腸道微生物群落改變，被認(rèn)為是恢復(fù)腸道微生物平衡最直接、最有效的策略之一[38]。為了研究FMT對(duì)CRC的治療前景及作用，研究者通過(guò)茯苓多糖干預(yù)CRC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)茯苓多糖治療可顯著降低了腫瘤發(fā)病進(jìn)展，并下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-1β和上調(diào)抗炎因子IL-10，同時(shí)可促進(jìn)利姆氏乳桿菌（Limosilactobacillus）、擬普雷沃氏菌（Paraprevotella）和穆氏桿菌（Muribaculum）等有益類群的表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)FMT證實(shí)了茯苓多糖治療供體的FMT顯著抑制了CRC小鼠的腫瘤發(fā)生，恢復(fù)了腸道屏障