代謝重編程介導(dǎo)的細胞死亡在急性腎損傷中的研究進展2026據(jù)統(tǒng)計，住院患者中急性腎損傷的發(fā)生率高達10%~15%，而重癥監(jiān)護病房中可超過50%。急性腎損傷發(fā)病率高、病死率高，且常導(dǎo)致慢性腎臟病、終末期腎病等不良臨床結(jié)局。急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展中，腎小管上皮細胞的損傷是腎小管功能障礙的直接誘因，還會觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激失衡及微循環(huán)障礙，持續(xù)加劇腎臟損傷。因此，深入研究其損傷機制具有重要意義。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞在急性腎損傷中不僅有結(jié)構(gòu)損傷，還伴隨顯著的代謝重編程和多模式細胞死亡。當細胞遭遇應(yīng)激時，其代謝模式會發(fā)生顯著改變，主要表現(xiàn)為糖酵解增強、氧化磷酸化受損、脂質(zhì)代謝紊亂及氨基酸代謝失調(diào)等特征性變化［1］。這種代謝重塑不僅直接影響細胞的生理功能和生存狀態(tài)，還與多種細胞死亡方式密切相關(guān)，這為急性腎損傷的防治提供新的理論依據(jù)。1

急性腎損傷中腎小管上皮細胞的代謝重編程1.1

能量代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝的重編程急性腎損傷中，能量代謝重編程主要表現(xiàn)為糖酵解增強與線粒體功能障礙。盡管糖酵解增強可通過產(chǎn)生ATP補償脂肪酸β氧化缺陷，起到短期保護作用，但其相關(guān)酶（如丙酮酸激酶M2）和終產(chǎn)物乳酸卻具有雙重作用。丙酮酸激酶M2通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α）和促進炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1）釋放，加劇腎臟炎癥和氧化應(yīng)激損傷［2］；而乳酸作為代謝底物和信號分子，可能通過激活PD-1/PD-L1通路誘導(dǎo)免疫抑制，也可通過促進成纖維細胞增殖加重腎損傷［3］；但也有研究發(fā)現(xiàn)乳酸可減輕膿毒癥急性腎損傷并改善線粒體功能。當腎小管上皮細胞的線粒體功能受到嚴重損害致線粒體膜電位下降、ATP生成減少以及活性氧過量產(chǎn)生時，不僅導(dǎo)致細胞能量供應(yīng)不足，還會進一步觸發(fā)凋亡和壞死性凋亡等多種細胞死亡途徑［4］。脂質(zhì)代謝重編程則主要是脂肪酸β氧化紊亂和脂質(zhì)異常累積。脂肪酸β氧化因線粒體功能障礙和關(guān)鍵酶活性下降而受到抑制，致脂質(zhì)中間產(chǎn)物無法有效分解，進而在細胞內(nèi)形成脂滴并引發(fā)脂毒性，從而加劇細胞損傷和腎臟炎癥反應(yīng)。此外，脂質(zhì)累積進一步抑制線粒體功能，形成脂肪酸β氧化紊亂與脂毒性之間的惡性循環(huán)，最終促進腎纖維化和慢性腎臟病的進展。氨基酸代謝重編程的特征性改變包括谷氨酰胺代謝通量增加和胱氨酸代謝紊亂。具體過程是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化作用下生成α-酮戊二酸，這一代謝產(chǎn)物可直接進入三羧酸循環(huán)為受損腎細胞提供必需的能量支持；同時，絲氨酸-甘氨酸-一碳代謝通路激活，提供煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）以抵抗氧化損傷。然而，持續(xù)損傷會導(dǎo)致必需氨基酸（如亮氨酸、纈氨酸）耗竭，mTORC1信號抑制，自噬激活，最終影響腎小管上皮細胞的修復(fù)能力。1.2

代謝重編程的觸發(fā)因素急性腎損傷中，腎小管上皮細胞的代謝重編程受多種病理因素調(diào)控，包括缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎毒性物質(zhì)、代謝底物失衡及細胞信號通路的改變。缺血再灌注損傷通過缺氧和活性氧爆發(fā)抑制氧化磷酸化，迫使細胞依賴糖酵解供能；炎癥因子（如TNF-α、IL-6）通過激活NF-κB等通路重塑代謝表型，促進糖酵解并抑制脂肪酸β氧化；氧化應(yīng)激不僅損害線粒體功能，還誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，加劇代謝紊亂。此外，腎毒性藥物（如順鉑）直接破壞線粒體結(jié)構(gòu)和DNA完整性，引發(fā)能量危機；代謝底物（如葡萄糖、谷氨酰胺）的缺乏或異常蓄積會進一步影響能量供應(yīng)和抗氧化能力。同時，HIF-1α、mTOR和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等信號通路的激活或抑制則直接調(diào)控代謝重編程。1.3

代謝重編程的病理意義一方面，其是腎小管上皮細胞應(yīng)對能量危機和氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)，短期內(nèi)能維持細胞基本功能；另一方面，長期持續(xù)會導(dǎo)致能量供應(yīng)不足、活性氧過量產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化和炎癥反應(yīng)加劇，進而觸發(fā)多種細胞死亡途徑，加重損傷和腎臟炎癥，最終促使向慢性腎臟病的轉(zhuǎn)變。因此，代謝重編程既是細胞存活的代償機制，也可能通過多種途徑加重腎損傷。2

急性腎損傷中腎小管上皮細胞的多模式細胞死亡2.1

凋亡主要通過線粒體途徑（細胞色素C/Caspase-9/Caspase-3級聯(lián)）和死亡受體途徑（Fas/FasL或TNF-α/TNFR1介導(dǎo)的Caspase-8/Caspase-3激活）共同觸發(fā)，最終均依賴Caspase-3執(zhí)行凋亡程序。當?shù)蛲霰蛔钄嗲褻aspase8活性受抑時，細胞會發(fā)生壞死性凋亡，RIPK1磷酸化RIPK3形成壞死復(fù)合體，后者進一步磷酸化下游分子混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白，使其易位至細胞膜引發(fā)鈣內(nèi)流和細胞膜破裂［5］。2.2

自噬有研究表明自噬在急性腎損傷中呈現(xiàn)動態(tài)雙相作用［6］。在缺血再灌注損傷的早期階段（6~24h），自噬通路被迅速激活，表現(xiàn)為LC3-Ⅱ與Beclin-1表達上調(diào)，并通過及時清除受損細胞器發(fā)揮保護作用。然而隨著損傷進展至48~72h，自噬被明顯阻滯，表現(xiàn)為自噬底物p62的積累，進而導(dǎo)致細胞死亡［7］。至修復(fù)期（7d后），自噬活性逐漸恢復(fù)，伴隨轉(zhuǎn)錄因子TFEB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位，進而促進組織再生與修復(fù)。2.3

焦亡主要由炎癥小體介導(dǎo)，經(jīng)典途徑通過模式識別受體招募并激活caspase-1，釋放IL-1β/IL-18；非經(jīng)典途徑則由Caspase-4/5（人類）或Caspase-11（小鼠）觸發(fā)，導(dǎo)致細胞膜穿孔和促炎因子釋放，引發(fā)強烈炎癥反應(yīng)［8］。急性腎損傷中，缺血-再灌注和缺氧-復(fù)氧等刺激可激活Caspase-11和GSDMD，引發(fā)腎小管上皮細胞焦亡。研究表明，參與焦亡的信號傳導(dǎo)通路有NF-κB信號通路、HMGB1/TNF-α炎癥信號通路、C/EBPβ和TFAM復(fù)信號軸、LncRNA/micrornaNLRP3信號軸。2.4

鐵死亡最初研究發(fā)現(xiàn)，抑制GPX4通路會誘發(fā)細胞鐵死亡，從而確立了GPX4在鐵死亡調(diào)控中的核心地位。但是，近期研究發(fā)現(xiàn)有不依賴于GPX4的鐵死亡通路，其關(guān)鍵執(zhí)行者是磷脂氫過氧化物，一種具有氧化活性的脂質(zhì)自由基。該過程受到以下酶促反應(yīng)的精確調(diào)控：首先，長鏈?；o酶A合成酶4催化多不飽和脂肪酸活化為酰基輔酶A形式；隨后，溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3等酶將這些活化脂肪酸整合到細胞膜磷脂結(jié)構(gòu)中。這兩個關(guān)鍵酶系統(tǒng)的協(xié)同作用共同構(gòu)成了鐵死亡發(fā)生的分子基礎(chǔ)。2.5

銅死亡細胞內(nèi)過量Cu2+與三羧酸循環(huán)中的脂?；煞种苯咏Y(jié)合，導(dǎo)致鐵-硫簇蛋白穩(wěn)定性降低，引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激反應(yīng)［9］。從病理生理學(xué)角度來看，線粒體功能障礙是銅死亡的核心特征，這一過程伴隨著受損線粒體的異常聚集，導(dǎo)致ATP合成減少和活性氧生成增加。過量的活性氧可誘發(fā)氧化應(yīng)激，引起腎實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞發(fā)生空泡樣變性、凋亡甚至壞死，影響腎小球濾過和腎小管重吸收功能。2.6

雙硫死亡這是一種由氧化還原失衡和二硫鍵異常積累驅(qū)動的細胞死亡方式［10］。在缺血再灌注損傷或藥物性腎損傷等病理條件下，細胞內(nèi)氧化應(yīng)激導(dǎo)致還原型GSH耗竭和二硫鍵（如蛋白質(zhì)或GSH的二硫鍵）異常積累，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。目前這方面的研究較少，具體機制尚不清楚。3

急性腎損傷中代謝重編程與多模式細胞死亡的相互作用3.1

兩者間的惡性循環(huán)共同加劇腎小管損傷代謝異常首先通過糖、脂肪及線粒體功能障礙驅(qū)動細胞死亡。糖酵解增強導(dǎo)致ATP不足和乳酸堆積，誘發(fā)凋亡和壞死性凋亡；磷酸戊糖途徑過度激活雖通過NADPH抵抗氧化應(yīng)激，但可能通過脂質(zhì)合成促進鐵死亡。脂代謝紊亂中，脂肪酸β氧化抑制導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積，引發(fā)脂毒性相關(guān)的鐵死亡和凋亡，而神經(jīng)酰胺累積則激活壞死性凋亡通路（如RIPK1/RIPK3/MLKL）。線粒體功能障礙表現(xiàn)為三羧酸循環(huán)受阻和電子傳遞鏈損傷，琥珀酸堆積和活性氧爆發(fā)激活NLRP3炎癥小體，促進焦亡，而電子傳遞鏈損傷導(dǎo)致的ATP耗竭和細胞色素C釋放則觸發(fā)凋亡或壞死性凋亡，進而激活鐵死亡等細胞死亡途徑。此外，氨基酸代謝重編程（特別是胱氨酸代謝異常）會引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)：首先，GSH合成障礙削弱了細胞的抗氧化能力；其次，由此引發(fā)的氧化應(yīng)激會促進脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；最終，這些變化共同觸發(fā)了鐵死亡等細胞死亡機制。這種代謝異常還會通過調(diào)控mTOR信號傳導(dǎo)途徑，改變細胞自噬活性而影響細胞的最終命運。同時，細胞死亡會進一步加速代謝失衡。凋亡消耗ATP并釋放促炎物質(zhì)；壞死性凋亡通過DAMP激活TLR/NF-κB通路，增強糖酵解；焦亡釋放IL-1β/IL-18放大炎癥并抑制脂肪酸β氧化；鐵死亡因谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）失活導(dǎo)致脂質(zhì)活性氧累積，破壞線粒體功能。這一過程的核心交叉節(jié)點包括HIF-1α（協(xié)調(diào)糖酵解與死亡通路）、活性氧（介導(dǎo)代謝異常與死亡信號傳導(dǎo)）以及NADPH/GSH失衡（通過氧化應(yīng)激觸發(fā)鐵死亡）。這些相互作用形成正反饋循環(huán)，成為急性腎損傷進展的關(guān)鍵機制，也為靶向干預(yù)提供了理論依據(jù)［11］。3.2

相互作用的病理意義代謝重編程使細胞能量代謝紊亂、供應(yīng)不足，進而加劇細胞損傷和死亡，而此過程中釋放的代謝物質(zhì)等會進一步激活炎癥反應(yīng)引起損傷，這不僅干擾腎臟的正常修復(fù)，還可能推動腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展。生理狀態(tài)下，腎小管上皮細胞主要依賴脂肪酸β氧化供能，但急性腎損傷時，過氧化物酶體增殖物激活受體α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1等關(guān)鍵調(diào)控分子表達下降，導(dǎo)致線粒體脂肪酸β氧化受阻、ATP生成減少和脂質(zhì)沉積，進而引發(fā)細胞能量危機和壞死。作為代償，腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)向糖酵解供能，短期內(nèi)通過增加ATP產(chǎn)生和激活戊糖磷酸途徑維持細胞存活并抵抗氧化應(yīng)激。然而，持續(xù)糖酵解激活會導(dǎo)致乳酸堆積和NAD+耗竭，進一步加劇線粒體功能障礙；并通過激活HIF-1α/mTOR等通路促進促纖維化因子（如TGF-β）釋放，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。同時，NAD+代謝紊亂會削弱SIRT1介導(dǎo)的線粒體自噬和DNA修復(fù)功能，加速細胞衰老和死亡。死亡的腎小管上皮細胞釋放DAMPs和炎癥因子（如IL-1β），招募巨噬細胞浸潤并激活成纖維細胞，促進細胞外基質(zhì)沉積。此外，脂肪酸β氧化障礙導(dǎo)致的脂毒性在慢性腎臟病中持續(xù)存在，形成脂質(zhì)沉積-纖維化的惡性循環(huán)。值得注意的是，代謝重編程與細胞死亡的交互作用具有時空特異性：早期糖酵解可能保護細胞存活，但長期失調(diào)則通過代謝記憶效應(yīng)推動纖維化進展［12］。4

潛在治療靶點與干預(yù)策略4.1

靶向代謝重編程在糖酵解途徑中，靶向抑制己糖激酶2能有效降低乳酸生成，從而減輕腎臟損害；同時，抑制果糖-2，6-二磷酸酶3可直接降低糖酵解速度，避免過度的能量消耗。脂質(zhì)代謝調(diào)控中，激活肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1促進脂肪酸氧化，抑制乙酰輔酶A羧化酶均可減少脂質(zhì)沉積及其引發(fā)的脂毒性。氨基酸代謝的干預(yù)則主要通過抑制谷氨酰胺酶來減少谷氨酰胺分解，從而降低氨和谷氨酸的毒性作用；而支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的抑制可減少支鏈氨基酸代謝產(chǎn)物的異常蓄積。此外，綜合調(diào)控mTOR和AMPK信號通路可協(xié)同優(yōu)化細胞能量代謝，抑制mTOR，可減少不必要的能量消耗，而激活A(yù)MPK可促進能量平衡并增強保護性自噬，共同保護腎細胞。4.2

靶向治療的潛力4.2.1

自噬抑制靶點有研究表明，乙醛脫氫酶2通過調(diào)控Beclin-1-自噬信號軸，有效清除活性氧，顯著提高造影劑相關(guān)急性腎損傷和缺血再灌注損傷中腎小管上皮細胞的存活率［13］。膿毒癥急性腎損傷中，腎小管上皮細胞內(nèi)的HIF-1α通過上調(diào)miR-23a，進一步調(diào)控下游靶基因（如Bim和Fas）的表達，抑制了腎臟損傷。4.2.2

凋亡抑制靶點磷酸甘油酸變位酶5在缺血再灌注損傷和心臟手術(shù)相關(guān)性急性腎損傷模型中顯著上調(diào)，其激活導(dǎo)致線粒體膜電位喪失和細胞色素C釋放，進而觸發(fā)caspase級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡?？赏ㄟ^基因敲除或藥物抑制磷酸甘油酸變位酶5，從而減輕腎小管上皮細胞凋亡和腎功能損傷［14］。長鏈非編碼RNAXLOC_032768在缺血再灌注損傷中是通過調(diào)控纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域的蛋白3B和轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，抑制凋亡［15］。在膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷中，機械敏感離子通道顯著上調(diào)，通過調(diào)控NF-κB信號通路，促進促炎因子釋放，損傷腎小管上皮細胞。程序性細胞死亡蛋白4能夠顯著抑制蛋白MAP2K3和p38MAPK的表達，影響炎癥因子的釋放以及caspase依賴性凋亡途徑的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)和細胞凋亡［16］。最新研究表明，色氨酸2，3-雙加氧酶在急性腎損傷（如由順鉑誘導(dǎo)的模型）中表達上調(diào)，通過激活犬尿氨酸代謝通路，增加活性氧生成并激活線粒體凋亡途徑，最終誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡。因此，色氨酸2，3-雙加氧酶有望成為干預(yù)急性腎損傷的新靶點。另有研究表明caspase抑制劑能夠通過廣泛抑制caspase酶家族活性，從而抑制細胞凋亡［17］。選擇性抑制Bcl2家族、p53等蛋白水平同樣能夠顯著抑制腎小管上皮細胞的凋亡［18-19］。4.2.3

焦亡抑制靶點膿毒癥導(dǎo)致的腎損傷中，有多種通路激活NLRP3炎癥小體，促進細胞焦亡和炎癥反應(yīng)，例如乙酰輔酶A合成酶2表達顯著升高，KLF5和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增強［20］；干擾素基因刺激因子在膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷中表達上調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達增加［21］；長鏈非編碼RNADLX6反義鏈1顯著高表達，并通過miR-223-3p/NLRP3信號軸促進腎小管上皮細胞HK-2發(fā)生焦亡［22］。同時，另一長鏈非編碼RNAPVT1也被證實能夠靶向作用miR-20a-5p，進而影響NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細胞焦亡進程［23］。在轉(zhuǎn)錄因子層面，CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β與線粒體轉(zhuǎn)錄因子A相互作用可調(diào)控細胞焦亡，激活NLRP3/caspase-1信號通路，促進急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展［24］。lncRNAMEG3通過調(diào)節(jié)miR-18a-3p/GSDMD信號通路促進細胞焦亡［25］。此外，巨噬細胞在急性腎損傷中起重要作用。M1型巨噬細胞可通過分泌外泌體傳遞miR-93-5p至腎小管上皮細胞。miR-93-5p通過抑制其靶標硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達，解除TXNIP對NLRP3炎癥小體的激活作用，從而抑制NLRP3炎癥小體的組裝與活化，最終減輕腎小管上皮細胞的焦亡，對腎臟起到保護作用［26］。缺血再灌注損傷中，Wang等［27］揭示了miR-92a-3p/NRF1信號軸的重要調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)抑制miR-92a-3p可降低NLRP3、caspase-1、GSDMD-N、IL-1β和IL-18的表達水平，減輕氧化應(yīng)激和細胞焦亡。此外，Tisp40可通過激活NF-κB信號通路誘導(dǎo)GSDMD介導(dǎo)的細胞焦亡［28］；丹酚酸B能夠上調(diào)NRF2表達并抑制NLRP3炎癥小體活化，從而有效阻斷caspase-1/GSDMD依賴的細胞焦亡途徑［29］。硫化氫也被證實可通過特異性抑制NLRP3/caspase-1信號通路的激活，顯著減輕細胞焦亡反應(yīng)［30］。為減輕心臟手術(shù)相關(guān)性急性腎損傷，可通過維生素D/維生素D受體抑制NF-κB介導(dǎo)的NLRP3/caspase-1/GSDMD途徑實現(xiàn)［31］。αKlotho蛋白具有廣泛的免疫作用，可通過抑制AKT/mTOR通路和降低線粒體活性氧水平來實現(xiàn)［32］。4.2.4

鐵死亡抑制靶點有研究表明長鏈脂酰輔酶A合成酶4缺乏能夠顯著抑制多不飽和脂肪酸的酯化，減少脂質(zhì)過氧化物的生成和鐵死亡，從而減輕缺血再灌注或順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。組蛋白去乙?；?通過表觀遺傳調(diào)控抑制GPX4轉(zhuǎn)錄，使其表達下調(diào)，進而削弱細胞對脂質(zhì)過氧化的清除能力，加劇細胞發(fā)生鐵死亡［33］。Jumonji結(jié)構(gòu)域蛋白3是一種組蛋白去甲基酶，參與多種炎癥和細胞死亡過程，其不僅能夠促進中性粒細胞分泌炎癥因子IL-1β，還能夠促進骨髓源性巨噬細胞分泌促炎因子。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該酶低表達能夠降低