聯(lián)合免疫治療在晚期軟組織肉瘤中的策略演講人2026-01-12CONTENTS聯(lián)合免疫治療在晚期軟組織肉瘤中的策略免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用ICI與其他治療方式的聯(lián)合：打破免疫微環(huán)境壁壘基于腫瘤微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合策略：從“廣譜”到“精準(zhǔn)”個(gè)體化聯(lián)合治療策略：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”新型聯(lián)合治療模式：未來方向的探索目錄01聯(lián)合免疫治療在晚期軟組織肉瘤中的策略O(shè)NE聯(lián)合免疫治療在晚期軟組織肉瘤中的策略作為臨床腫瘤領(lǐng)域的研究者與實(shí)踐者，我始終關(guān)注晚期軟組織肉瘤（STS）的治療困境。這種異質(zhì)性極高的惡性腫瘤，占成人軟組織腫瘤的1%，年發(fā)病率約3/10萬(wàn)，卻包含超過50種亞型，如未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等。傳統(tǒng)治療以手術(shù)、放療、化療為主，但晚期患者5年生存率不足20%，且化療中位緩解期僅4-6個(gè)月，耐藥后治療選擇極為有限。近年來，免疫治療的崛起為晚期STS帶來了曙光，但單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在STS中的客觀緩解率（ORR）僅約10-15%，遠(yuǎn)低于黑色素瘤、肺癌等免疫原性強(qiáng)的腫瘤。這促使我們深入思考：如何通過聯(lián)合策略打破“免疫冷腫瘤”的微環(huán)境壁壘，提升免疫治療的應(yīng)答率？本文將結(jié)合臨床研究進(jìn)展與個(gè)人實(shí)踐體會(huì)，系統(tǒng)闡述晚期STS聯(lián)合免疫治療的核心策略與未來方向。02免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用ONE免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用免疫檢查點(diǎn)抑制劑是聯(lián)合治療的“主力軍”，通過阻斷免疫抑制通路，重新激活T細(xì)胞抗腫瘤活性。在STS中，單一ICI療效有限的主要原因包括：腫瘤微環(huán)境（TME）中T細(xì)胞浸潤(rùn)不足（“免疫沙漠”）、免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)譜復(fù)雜、存在其他免疫抑制通路。因此，多靶點(diǎn)ICI聯(lián)合成為基礎(chǔ)策略，旨在形成“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。（一）PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑：雙通路阻斷的協(xié)同機(jī)制PD-1/PD-L1通路主要抑制活化的T細(xì)胞，而CTLA-4則在T細(xì)胞活化早期（淋巴結(jié)）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，二者在時(shí)間與空間上互補(bǔ)。臨床前研究顯示，聯(lián)合使用PD-1抗體（如帕博利珠單抗）與CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）可顯著增加T細(xì)胞浸潤(rùn)，降低Treg細(xì)胞比例，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用在STS中，這一聯(lián)合策略已取得初步進(jìn)展。AllianceA091401II期研究納入既往接受過治療的晚期STS患者，給予納武利尤單抗（PD-1抑制劑）+伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑），結(jié)果顯示ORR達(dá)18%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)4.1個(gè)月，其中未分化多形性肉瘤和黏液纖維肉瘤的ORR分別達(dá)23%和20%。CheckMate568研究則探索了納武利尤單抗+伊匹木單抗在新輔助治療中的應(yīng)用，在可切除的STS患者中，病理緩解率（MPR）達(dá)32%，且MPR患者術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率顯著高于非緩解者（89%vs45%）。個(gè)人實(shí)踐體會(huì)：我曾接診過一例52歲未分化多形性肉瘤患者，肺轉(zhuǎn)移伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，一線多柔比星+異環(huán)磷酰胺化療后快速進(jìn)展。采用帕博利珠單抗（200mgq3w）+伊匹木單抗（1mg/kgq3w）治療2周期后，患者疼痛評(píng)分顯著下降，影像學(xué)顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小40%，骨轉(zhuǎn)移灶代謝活性降低（SUVmax從8.5降至3.2）。這一病例讓我深刻體會(huì)到，雙ICI聯(lián)合在特定STS亞型中可能突破化療耐藥的困境。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用但需注意的是，聯(lián)合治療的免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率顯著升高，如結(jié)腸炎、肝炎、肺炎等，需密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療。（二）PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑：多靶點(diǎn)調(diào)控的拓展除CTLA-4外，LAG-3、TIGIT、TIM-3等新型免疫檢查點(diǎn)分子在STS免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。針對(duì)這些靶點(diǎn)的聯(lián)合治療正成為研究熱點(diǎn)。1.PD-1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑：LAG-3在T細(xì)胞和Treg細(xì)胞中均表達(dá)，可與MHC-II分子結(jié)合抑制T細(xì)胞活化。Relatlimab（LAG-3抑制劑）+納武利尤單抗的聯(lián)合方案已在黑色素瘤中獲批，其在STS中的探索正在進(jìn)行中。初步臨床前數(shù)據(jù)顯示，LAG-3/PD-1雙抗可增加CD8+T細(xì)胞/巨噬細(xì)胞比例，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，為STS“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化提供可能。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用2.PD-1抑制劑聯(lián)合TIGIT抑制劑：TIGIT在腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞中高表達(dá)，通過與CD155結(jié)合抑制NK細(xì)胞殺傷活性。Tiragolumab（TIGIT抑制劑）+阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）在非小細(xì)胞肺癌中顯示出協(xié)同效應(yīng)，目前針對(duì)STS的Ib期研究（NCT04685149）正在入組，主要終點(diǎn)為ORR和安全性。3.PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑：TIM-3可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，并與PD-1形成“共抑制環(huán)路”。Sabatolimab（TIM-3抑制劑）+帕博利珠單抗的聯(lián)合方案在復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤中已顯示出初步療效，尤其在PD-L1陽(yáng)性患者中ORR免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：基礎(chǔ)協(xié)同的基石作用達(dá)25%，為STS個(gè)體化治療提供了新思路。挑戰(zhàn)與思考：新型靶點(diǎn)的聯(lián)合治療仍需解決“靶點(diǎn)選擇盲目性”問題。通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析STS患者TME的免疫細(xì)胞表型，可明確不同亞型患者的優(yōu)勢(shì)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)譜，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”。03ICI與其他治療方式的聯(lián)合：打破免疫微環(huán)境壁壘ONEICI與其他治療方式的聯(lián)合：打破免疫微環(huán)境壁壘STS的“免疫冷”特性表現(xiàn)為T細(xì)胞浸潤(rùn)稀少、免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSC）富集、抗原呈遞功能缺陷。單純ICI難以逆轉(zhuǎn)這種微環(huán)境，需與化療、靶向、放療等其他治療方式聯(lián)合，通過“免疫調(diào)節(jié)+免疫激活”雙重策略，為免疫治療創(chuàng)造“適宜土壤”。聯(lián)合化療：免疫原性細(xì)胞死亡與淋巴細(xì)胞募集的協(xié)同化療不僅是“細(xì)胞毒治療”，更可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。ICD過程中，腫瘤細(xì)胞釋放鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、ATP、HMGB1等“危險(xiǎn)信號(hào)”，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，增強(qiáng)T細(xì)胞活化。同時(shí)，化療可減少免疫抑制細(xì)胞（如MDSC、Treg），改善TME。1.蒽環(huán)類藥物+ICI：多柔比星是STS一線化療藥物，可誘導(dǎo)ICD，促進(jìn)DC抗原呈遞。SARC028II期研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星在晚期STS中的療效，ORR達(dá)15%，中位PFS4.2個(gè)月，且在PD-L1陽(yáng)性患者中ORR提升至25%。2.烷化劑+ICI：異環(huán)磷酰胺可通過抑制Treg細(xì)胞功能增強(qiáng)免疫應(yīng)答。一項(xiàng)回顧性研究納入42例接受異環(huán)磷酰胺+帕博利珠單抗治療的晚期STS患者，結(jié)果顯示ORR聯(lián)合化療：免疫原性細(xì)胞死亡與淋巴細(xì)胞募集的協(xié)同達(dá)19%，且TMB>10mut/Mb的患者ORR高達(dá)33%。時(shí)機(jī)與劑量?jī)?yōu)化：化療與ICI的聯(lián)合需避免“過度免疫抑制”。臨床前研究顯示，大劑量化療可耗竭淋巴細(xì)胞，反而削弱免疫應(yīng)答。因此，采用“低劑量節(jié)律化療”（如環(huán)磷酰胺50mg/d口服）可能更安全有效，其可通過選擇性清除Treg細(xì)胞，同時(shí)保留效應(yīng)T細(xì)胞。個(gè)人經(jīng)驗(yàn)：對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、癥狀明顯的晚期STS患者，我傾向于“先化療降期，后免疫維持”策略——即先給予2-3周期化療快速控制腫瘤進(jìn)展，待一般狀況改善后聯(lián)合ICI，既避免化療對(duì)免疫細(xì)胞的直接殺傷，又通過ICD為免疫治療“預(yù)熱”。聯(lián)合靶向治療：微環(huán)境重塑與信號(hào)通路阻斷的雙重作用靶向藥物可通過抑制驅(qū)動(dòng)基因突變或調(diào)節(jié)TME成分，增強(qiáng)ICI療效。在STS中，不同亞型的靶向藥物選擇各異，需結(jié)合分子分型進(jìn)行個(gè)體化聯(lián)合。1.抗血管生成藥物+ICI：改善腫瘤缺氧與血管正常化STS常伴有異常腫瘤血管，導(dǎo)致TME缺氧，抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)并促進(jìn)MDSC聚集?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰?、侖伐替尼）可“正?；蹦[瘤血管，改善缺氧微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)可減少VEGF介導(dǎo)的免疫抑制（如抑制DC成熟、促進(jìn)Treg分化）。帕博利珠單抗+侖伐替尼的聯(lián)合方案在晚期STS中顯示出良好前景。KEYNOTE-206/158研究納入既往接受過治療的晚期STS患者，結(jié)果顯示ORR達(dá)14.7%，中位PFS5.7個(gè)月，其中血管肉瘤的ORR達(dá)25.6%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)。機(jī)制研究顯示，侖伐替尼可增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞密度，降低PD-L1+巨噬細(xì)胞比例，形成“血管正?；?免疫細(xì)胞浸潤(rùn)-ICI增效”的正向循環(huán)。聯(lián)合靶向治療：微環(huán)境重塑與信號(hào)通路阻斷的雙重作用2.驅(qū)動(dòng)基因靶向藥物+ICI：針對(duì)特定突變的雙靶阻斷部分STS亞型存在明確驅(qū)動(dòng)基因突變，如透明細(xì)胞肉瘤的EWSR1-ATF1突變、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的KIT突變、滑膜肉瘤的SS18-SSX突變。針對(duì)這些突變的靶向藥物聯(lián)合ICI，可同時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)與免疫逃逸。-GIST的伊馬替尼+ICI：KIT突變是GIST的核心驅(qū)動(dòng)，伊馬替尼可抑制腫瘤增殖，同時(shí)減少Treg細(xì)胞浸潤(rùn)。一項(xiàng)II期研究納入28例晚期GIST患者，給予伊馬替尼+帕博利珠單抗，ORR達(dá)21.4%，中位PFS5.1個(gè)月，且在KITexon11突變患者中ORR達(dá)28.6%。-滑膜肉瘤的靶向藥物+ICI：EZH2抑制劑（他澤司他）可抑制SS18-SSX介導(dǎo)的表觀遺傳沉默，上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)；聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。臨床前研究顯示，他澤司他+帕博利珠單抗可滑膜肉瘤小鼠模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存期。聯(lián)合靶向治療：微環(huán)境重塑與信號(hào)通路阻斷的雙重作用挑戰(zhàn)與思考：靶向藥物與ICI的聯(lián)合需警惕“拮抗效應(yīng)”。例如，VEGF抑制劑可能抑制樹突狀細(xì)胞功能，反而削弱免疫應(yīng)答。因此，需通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TME變化（如治療前后活檢評(píng)估免疫細(xì)胞浸潤(rùn)），優(yōu)化聯(lián)合方案。聯(lián)合放療：遠(yuǎn)隔效應(yīng)與局部免疫激活的協(xié)同放療不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（abscopaleffect），即通過釋放腫瘤抗原、激活DC細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)未照射病灶的免疫應(yīng)答。放療聯(lián)合ICI是“局部-全身”協(xié)同治療的典范，尤其在STS寡轉(zhuǎn)移患者中價(jià)值顯著。1.放療劑量分割模式的選擇：大分割放療（如30Gy/5f）可誘導(dǎo)更強(qiáng)的ICD，促進(jìn)抗原釋放；而常規(guī)分割（2Gy/f）可減少腫瘤細(xì)胞缺氧，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。MDAnderson癌癥中心的研究顯示，對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行SBRT（立體定向放療）聯(lián)合PD-1抑制劑，可使晚期STS患者ORR達(dá)30%，且遠(yuǎn)隔病灶緩解率約15%。2.放療與ICI的時(shí)機(jī)：放療前使用ICI可“預(yù)激活”T細(xì)胞，增強(qiáng)放療后的免疫應(yīng)答；而放療后使用ICI則可清除放療誘導(dǎo)的免疫抑制細(xì)胞。臨床前研究顯示，放療前7天聯(lián)合放療：遠(yuǎn)隔效應(yīng)與局部免疫激活的協(xié)同給予PD-1抑制劑，可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，提升抗腫瘤效果。病例分享：一例45歲女性患者，右大腿滑膜肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移，一線化療后進(jìn)展。給予肺轉(zhuǎn)移灶SBRT（50Gy/5f），同步帕博利珠單抗治療，3個(gè)月后影像學(xué)顯示肺轉(zhuǎn)移灶完全緩解（CR），且肝轉(zhuǎn)移灶縮小60%，達(dá)到“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。這一病例印證了放療與ICI聯(lián)合在STS中的潛力。聯(lián)合抗血管生成治療：靶向VEGF與免疫微環(huán)境的雙重調(diào)控VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，同時(shí)也是免疫抑制的重要介質(zhì)——其可抑制DC成熟、促進(jìn)Treg分化、增加髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）募集?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰埂⑽籼婺幔┛赏ㄟ^阻斷VEGF通路，改善TME免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)ICI療效。CheckMate357研究探索了納武利尤單抗+貝伐珠單抗在晚期STS中的療效，ORR達(dá)16.3%，中位PFS4.8個(gè)月，且在血管肉瘤中ORR達(dá)30%。機(jī)制分析顯示，聯(lián)合治療后腫瘤內(nèi)CD8+/Treg比值顯著升高，PD-L1表達(dá)上調(diào)，提示“血管正?；?免疫細(xì)胞浸潤(rùn)-ICI增效”的協(xié)同機(jī)制。安全性考量：抗血管生成藥物聯(lián)合ICI需注意出血風(fēng)險(xiǎn)、高血壓蛋白尿等不良反應(yīng)。例如，貝伐珠單抗可增加胃腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)，需在治療前評(píng)估腸道完整性；阿昔替尼可導(dǎo)致高血壓，需密切監(jiān)測(cè)血壓并調(diào)整藥物劑量。04基于腫瘤微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合策略：從“廣譜”到“精準(zhǔn)”O(jiān)NE基于腫瘤微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合策略：從“廣譜”到“精準(zhǔn)”STS的TME異質(zhì)性極高，不同亞型、不同患者的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫檢查點(diǎn)表達(dá)、代謝狀態(tài)存在顯著差異。基于TME分型的精準(zhǔn)聯(lián)合策略，是實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化免疫治療”的關(guān)鍵。TME分型指導(dǎo)下的聯(lián)合方案選擇通過基因表達(dá)譜（GEP）分析，STS可分為“免疫激活型”（T細(xì)胞浸潤(rùn)高、PD-L1+）、“免疫抑制型”（Treg/MDSC富集、VEGF高表達(dá)）、“免疫desert型”（T細(xì)胞稀少、基質(zhì)成分多）三種亞型，不同亞型需采用不同的聯(lián)合策略。TME分型指導(dǎo)下的聯(lián)合方案選擇“免疫激活型”：ICI單藥或聯(lián)合低毒性藥物此亞型患者腫瘤內(nèi)已存在預(yù)存的免疫應(yīng)答（T細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1+），但對(duì)ICI仍可能產(chǎn)生耐藥，需通過聯(lián)合“免疫增強(qiáng)劑”打破耐藥。例如，聯(lián)合IL-2（促進(jìn)T細(xì)胞增殖）、TLR激動(dòng)劑（激活DC），或聯(lián)合化療（減少免疫抑制細(xì)胞）。SARC028研究顯示，PD-L1陽(yáng)性的STS患者接受帕博利珠單抗治療，ORR達(dá)25%，顯著高于PD-L1陰性患者（8%）。在此亞型中，可優(yōu)先考慮ICI單藥，聯(lián)合低毒性藥物（如COX-2抑制劑）維持治療。TME分型指導(dǎo)下的聯(lián)合方案選擇“免疫抑制型”：ICI聯(lián)合免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑此亞型患者TME中Treg、MDSC富集，VEGF、IL-10等免疫抑制因子高表達(dá)，需通過聯(lián)合“免疫調(diào)節(jié)劑”重塑TME。例如：-聯(lián)合CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）：靶向巨噬細(xì)胞，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)；-聯(lián)合IDO抑制劑（如Epacadostat）：逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝抑制，恢復(fù)T細(xì)胞功能；-聯(lián)合抗TGF-β抗體：抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少免疫抑制細(xì)胞募集。II期研究NCT03388854顯示，帕博利珠單抗+Pexidartinib在“免疫抑制型”STS患者中ORR達(dá)20%，中位PFS5.2個(gè)月，且腫瘤內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞比例顯著降低。TME分型指導(dǎo)下的聯(lián)合方案選擇“免疫抑制型”：ICI聯(lián)合免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑3.“免疫desert型”：ICI聯(lián)合“免疫原性誘導(dǎo)”治療此亞型患者腫瘤內(nèi)T細(xì)胞稀少，需通過聯(lián)合“免疫原性誘導(dǎo)”策略（如放療、化療、溶瘤病毒）將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。例如：-聯(lián)合溶瘤病毒（如T-VEC）：選擇性感染腫瘤細(xì)胞，釋放GM-CSF、IL-12等細(xì)胞因子，招募DC細(xì)胞；-聯(lián)合表觀遺傳藥物（如地西他濱）：上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)，增強(qiáng)免疫原性；-聯(lián)合放療：誘導(dǎo)ICD，釋放腫瘤抗原，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。臨床前研究顯示，溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑可使“免疫desert型”STS小鼠模型中腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加10倍，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控：打破TME的“免疫剎車”Treg細(xì)胞、MDSC、M2型巨噬細(xì)胞是STSTME中主要的免疫抑制細(xì)胞，通過分泌IL-10、TGF-β、表達(dá)PD-L1等方式抑制T細(xì)胞功能。針對(duì)這些細(xì)胞的靶向聯(lián)合，是逆轉(zhuǎn)免疫抑制的重要策略。1.Treg細(xì)胞靶向：CTLA-4抑制劑與CCR4抑制劑Treg細(xì)胞高表達(dá)CTLA-4和CCR4，可通過消耗Treg或阻斷其募集增強(qiáng)免疫應(yīng)答。伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）可通過抑制Treg細(xì)胞功能，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞活化；而Mogamulizumab（CCR4抑制劑）可選擇性清除Treg細(xì)胞，減少其向腫瘤募集。I期研究NCT02601014顯示，帕博利珠單抗+Mogamulizumab在晚期STS患者中ORR達(dá)18%，且腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞比例顯著降低，為Treg富集的STS患者提供了新選擇。免疫抑制性細(xì)胞的靶向調(diào)控：打破TME的“免疫剎車”MDSC靶向：PI3Kγ抑制劑與CXCR1/2抑制劑MDSC可通過精氨酸酶-1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T細(xì)胞功能，其募集依賴CXCR1/2、CSF-1/CSF-1R等信號(hào)通路。PI3Kγ抑制劑（如eganelisib）可抑制MDSC的免疫抑制功能，而CXCR1/2抑制劑（如Reparixin）可阻斷MDSC向腫瘤募集。臨床前研究顯示，eganelisib聯(lián)合PD-1抑制劑可減少腫瘤內(nèi)MDSC浸潤(rùn)，增加CD8+T細(xì)胞比例，使“免疫抑制型”STS小鼠模型的生存期延長(zhǎng)60%。目前，該聯(lián)合方案已進(jìn)入I期臨床研究（NCT04497112）。T細(xì)胞功能增強(qiáng)：逆轉(zhuǎn)耗竭與促進(jìn)增殖STSTME中，T細(xì)胞常處于“耗竭狀態(tài)”，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等多重檢查點(diǎn)分子高表達(dá)，增殖能力下降。通過聯(lián)合“T細(xì)胞功能增強(qiáng)劑”，可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)抗腫瘤活性。1.聯(lián)合IL-2/IL-15：促進(jìn)T細(xì)胞增殖IL-2是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的關(guān)鍵細(xì)胞因子，但其半衰期短，且可激活Treg細(xì)胞。改良型IL-2變體（如N-803）可選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞，減少Treg細(xì)胞活化。I期研究NCT03569353顯示，N-803+帕博利珠單抗在晚期STS患者中ORR達(dá)22%，且未觀察到嚴(yán)重的T細(xì)胞活化相關(guān)不良反應(yīng)。IL-15則可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，且不激活Treg細(xì)胞。臨床前研究顯示，IL-15超激動(dòng)劑（如N-803）聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制STS生長(zhǎng)。T細(xì)胞功能增強(qiáng)：逆轉(zhuǎn)耗竭與促進(jìn)增殖2.聯(lián)合表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型表觀遺傳藥物（如DNA甲基化抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┛赏ㄟ^調(diào)控T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因（如PD-1、TIM-3）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。例如，阿扎胞苷（DNA甲基化抑制劑）可上調(diào)T細(xì)胞中的IFN-γ表達(dá)，增強(qiáng)其殺傷功能。II期研究NCT03497838顯示，阿扎胞苷+帕博利珠單抗在晚期STS患者中ORR達(dá)19%，且T細(xì)胞耗竭表型顯著改善，為T細(xì)胞耗竭的STS患者提供了新思路。05個(gè)體化聯(lián)合治療策略：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”O(jiān)NE個(gè)體化聯(lián)合治療策略：從“群體治療”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”STS的高度異質(zhì)性決定了“一刀切”的聯(lián)合策略難以滿足所有患者需求?；诜肿臃中?、生物標(biāo)志物、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的個(gè)體化聯(lián)合治療，是實(shí)現(xiàn)療效最大化的關(guān)鍵。生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化聯(lián)合選擇生物標(biāo)志物是預(yù)測(cè)免疫治療療效、指導(dǎo)聯(lián)合方案選擇的核心工具。在STS中，已發(fā)現(xiàn)的潛在生物標(biāo)志物包括：1.PD-L1表達(dá)與TMB：ICI療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)PD-L1表達(dá)是ICI療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一，但其陽(yáng)性率在STS中僅約30%，且與療效的相關(guān)性弱于肺癌、黑色素瘤。TMB（腫瘤突變負(fù)荷）高（>10mut/Mb）的STS患者可能從ICI聯(lián)合治療中獲益更多，因其攜帶更多新抗原，可增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別。SARC028研究顯示，TMB>10mut/Mb的STS患者接受帕博利珠單抗治療，ORR達(dá)33%，顯著高于TMB低表達(dá)患者（8%）。但TMB檢測(cè)在STS中尚未標(biāo)準(zhǔn)化，需結(jié)合基因測(cè)序與臨床數(shù)據(jù)綜合判斷。生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化聯(lián)合選擇基因融合與驅(qū)動(dòng)突變：特定亞型的聯(lián)合靶點(diǎn)部分STS亞型存在特征性基因融合，如滑膜肉瘤的SS18-SSX、腺泡狀軟組織肉瘤的ASPSCR1-TFE3、透明細(xì)胞肉瘤的EWSR1-ATF1。這些融合蛋白可調(diào)控腫瘤抗原表達(dá)與免疫微環(huán)境，是聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)。例如，SS18-SSX融合蛋白可通過抑制SWI/SNF復(fù)合物，上調(diào)PD-L1表達(dá)；因此，滑膜肉瘤患者可能從PD-1抑制劑+表觀遺傳藥物（如EZH2抑制劑）聯(lián)合治療中獲益。臨床前研究顯示，他澤司他+帕博利珠單抗可抑制SS18-SSX陽(yáng)性肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。生物標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化聯(lián)合選擇TME細(xì)胞浸潤(rùn)特征：微環(huán)境分型的客觀依據(jù)通過多色免疫組化（mIHC）、單細(xì)胞測(cè)序分析TME中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)特征，可明確患者TME分型（免疫激活型/抑制型/desert型），指導(dǎo)聯(lián)合方案選擇。例如，CD8+/FoxP3+比值高的患者可能從ICI單藥中獲益，而Treg/MDSC富集的患者則需聯(lián)合免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑?；诜肿臃中偷膫€(gè)體化聯(lián)合方案STS的分子分型是制定聯(lián)合策略的基礎(chǔ)。根據(jù)WHO2022年軟組織腫瘤分類，STS可分為：基于分子分型的個(gè)體化聯(lián)合方案含特定融合基因的STS：靶向+ICI聯(lián)合-滑膜肉瘤（SS18-SSX融合）：EZH2抑制劑（他澤司他）可抑制SS18-SSX介導(dǎo)的表觀遺傳沉默，上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)；聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。I期研究NCT02635687顯示，他澤司他+帕博利珠單抗在滑膜肉瘤患者中ORR達(dá)20%，中位PFS4.1個(gè)月。-腺泡狀軟組織肉瘤（ASPSCR1-TFE3融合）：MET抑制劑（如卡馬替尼）可抑制TFE3介導(dǎo)的信號(hào)通路；聯(lián)合PD-1抑制劑可延緩耐藥。臨床前研究顯示，卡馬替尼+帕博利珠單抗可顯著延長(zhǎng)ASPSCR1-TFE3陽(yáng)性肉瘤小鼠模型的生存期。-透明細(xì)胞肉瘤（EWSR1-ATF1融合）：KIT抑制劑（伊馬替尼）可抑制ATF1介導(dǎo)的腫瘤增殖；聯(lián)合PD-1抑制劑可改善TME。一項(xiàng)回顧性研究顯示，伊馬替尼+帕博利珠單抗在透明細(xì)胞肉瘤患者中ORR達(dá)18%，中位PFS3.8個(gè)月。010302基于分子分型的個(gè)體化聯(lián)合方案含特定融合基因的STS：靶向+ICI聯(lián)合2.腺泡狀橫紋肌肉瘤（PAX3/7-FOXO1融合）：免疫化療聯(lián)合PAX3/7-FOXO1融合陽(yáng)性橫紋肌肉瘤具有高度侵襲性，傳統(tǒng)化療療效有限。臨床前研究顯示，該亞型腫瘤高表達(dá)PD-L1，且TME中T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，適合免疫化療聯(lián)合。VAC方案（長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺）聯(lián)合帕博利珠單抗在兒童橫紋肌肉瘤中顯示出良好療效，ORR達(dá)40%，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)?；诜肿臃中偷膫€(gè)體化聯(lián)合方案血管肉瘤：抗血管生成+ICI聯(lián)合血管肉瘤是高度血管化的STS亞型，VEGF高表達(dá)是其特征?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰?、侖伐替尼）聯(lián)合ICI可改善腫瘤血管正常化，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。KEYNOTE-206研究顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼在血管肉瘤患者中ORR達(dá)25.6%，中位PFS5.7個(gè)月，為血管肉瘤患者帶來了新希望。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：實(shí)時(shí)優(yōu)化治療策略腫瘤的異質(zhì)性與進(jìn)化性決定了初始聯(lián)合方案可能隨治療時(shí)間失效。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷、生物標(biāo)志物變化、TME特征，可及時(shí)調(diào)整治療方案，延長(zhǎng)患者生存期。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：實(shí)時(shí)優(yōu)化治療策略液體活檢指導(dǎo)耐藥機(jī)制監(jiān)測(cè)液體活檢通過檢測(cè)外周血ctDNA，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤突變、耐藥克隆演化。例如，接受PD-1抑制劑治療的STS患者，若ctDNA中檢出JAK1/2突變（導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)通路缺陷），則提示原發(fā)性耐藥，需更換為非ICI聯(lián)合方案；若檢出EGFR擴(kuò)增，則提示旁路激活，可聯(lián)合EGFR抑制劑。I期研究NCT04689199顯示，基于ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)調(diào)整聯(lián)合方案，可使晚期STS患者中位PFS延長(zhǎng)至6.8個(gè)月，顯著優(yōu)于固定方案（4.2個(gè)月）。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與方案調(diào)整：實(shí)時(shí)優(yōu)化治療策略治療中TME活檢指導(dǎo)方案優(yōu)化治療前活檢評(píng)估基線TME特征，治療中再次活檢評(píng)估TME動(dòng)態(tài)變化，可指導(dǎo)方案調(diào)整。例如，基線為“免疫desert型”的患者，經(jīng)放療+ICI聯(lián)合治療后，若TME轉(zhuǎn)化為“免疫激活型”（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加），可繼續(xù)ICI單藥維持；若仍為“desert型”，則需聯(lián)合溶瘤病毒或表觀遺傳藥物。個(gè)人經(jīng)驗(yàn)：我團(tuán)隊(duì)曾對(duì)一例未分化多形性肉瘤患者進(jìn)行“治療中活檢”，基線活檢顯示TME中T細(xì)胞稀少（CD8+T細(xì)胞<2%），給予SBRT+帕博利珠單抗治療2周期后，二次活檢顯示CD8+T細(xì)胞比例升至15%，PD-L1表達(dá)上調(diào)，遂繼續(xù)聯(lián)合治療，患者達(dá)到PR并持續(xù)12個(gè)月。這一經(jīng)驗(yàn)讓我深刻認(rèn)識(shí)到，動(dòng)態(tài)TME監(jiān)測(cè)對(duì)個(gè)體化治療的重要性。06新型聯(lián)合治療模式：未來方向的探索ONE新型聯(lián)合治療模式：未來方向的探索隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展，新型聯(lián)合治療模式正成為晚期STS研究的前沿方向，包括雙特異性抗體、細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等，這些策略有望進(jìn)一步提升免疫治療的應(yīng)答率與持久性。雙特異性抗體：橋接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“免疫橋梁”雙特異性抗體（BsAb）可同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，激活T細(xì)胞殺傷功能，無需MHC限制性，尤其適合T細(xì)胞浸潤(rùn)少的“冷腫瘤”。在STS中，針對(duì)以下靶點(diǎn)的BsAb正在探索中：1.PD-L1/CD3雙抗：重塑TME免疫應(yīng)答PD-L1/CD3雙抗（如Bintrafuspalfa）可同時(shí)阻斷PD-L1/PD-1通路并激活T細(xì)胞，形成“免疫激活+免疫檢查點(diǎn)阻斷”的雙重效應(yīng)。I期研究NCT02551420顯示，Bintrafuspalfa在晚期STS患者中ORR達(dá)12%，且在PD-L1陽(yáng)性患者中ORR提升至20%。但其III期研究（MEREK）未達(dá)到主要終點(diǎn)，可能與“過度抑制T細(xì)胞活性”有關(guān)，需進(jìn)一步優(yōu)化劑量。雙特異性抗體：橋接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“免疫橋梁”2.B7-H3/CD3雙抗：靶向廣泛表達(dá)的STS抗原B7-H3在STS中高表達(dá)（如滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤），而在正常組織中低表達(dá)，是理想的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。Enoblituzumab（B7-H3抗體）聯(lián)合PD-1抑制劑在STS中顯示出初步療效，ORR達(dá)15%。目前，B7-H3/CD3雙抗（如MGD019）正在I期臨床研究中，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)18%，且安全性可控。3.整合素αvβ6/CD3雙抗：靶向EMT相關(guān)抗原整合素αvβ6在STS中高表達(dá)，與EMT、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。ETX-810（αvβ6/CD3雙抗）可選擇性殺傷αvβ6陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，激活T細(xì)胞。臨床前研究顯示，ETX-810聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制STS生長(zhǎng)，目前已進(jìn)入I期臨床研究。細(xì)胞治療聯(lián)合免疫：過繼性細(xì)胞治療的協(xié)同效應(yīng)過繼性細(xì)胞治療（ACT）如CAR-T、TIL治療，是將患者自身免疫細(xì)胞體外擴(kuò)增后回輸，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。聯(lián)合ICI可增強(qiáng)細(xì)胞治療的持久性與抗腫瘤活性。1.CAR-T細(xì)胞聯(lián)合ICI：克服CAR-T耗竭與抑制CAR-T細(xì)胞在STS中面臨的主要挑戰(zhàn)包括：腫瘤抗原異質(zhì)性、TME抑制（如Treg、MDSC）、CAR-T細(xì)胞耗竭。聯(lián)合ICI（如PD-1抑制劑）可逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)其殺傷功能。例如，針對(duì)GD2的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合帕博利珠單抗在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中顯示出良好療效，目前正探索其在STS（如Ewing肉瘤、骨肉瘤）中的應(yīng)用。挑戰(zhàn)與突破：STS缺乏特異性高表達(dá)且分布均勻的腫瘤抗原，是CAR-T治療的主要瓶頸。通過靶向多種抗原（如B7-H3、整合素αvβ6）的雙特異性CAR-T，或聯(lián)合抗原呈遞細(xì)胞（APC）疫苗，可提高抗原特異性與殺傷效率。細(xì)胞治療聯(lián)合免疫：過繼性細(xì)胞治療的協(xié)同效應(yīng)2.TIL治療聯(lián)合ICI：擴(kuò)增自身免疫應(yīng)答TIL治療是從腫瘤組織中分離浸潤(rùn)T細(xì)胞，體外擴(kuò)增后回輸，聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)TIL活性。I期研究NCT03645916顯示，TIL治療+帕博利珠單抗在晚期STS患者中OR