202X演講人2026-01-10肝癌ICIs聯(lián)合靶向治療的轉(zhuǎn)化研究01肝癌ICIs聯(lián)合靶向治療的轉(zhuǎn)化研究02引言：肝癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇03肝癌的生物學(xué)特征與治療的理論基礎(chǔ)04ICIs聯(lián)合靶向治療的基礎(chǔ)機(jī)制與臨床前轉(zhuǎn)化研究05ICIs聯(lián)合靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展06轉(zhuǎn)化研究面臨的挑戰(zhàn)與未來方向07總結(jié)與展望目錄01PARTONE肝癌ICIs聯(lián)合靶向治療的轉(zhuǎn)化研究02PARTONE引言：肝癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇引言：肝癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇在臨床一線工作中，我深刻體會(huì)到了肝癌治療的艱難。作為全球發(fā)病率第六、死亡率第三的惡性腫瘤，肝癌尤其肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在確診時(shí)已失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。即使經(jīng)過手術(shù)切除、肝移植或射頻消融等局部治療，5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%-70%。系統(tǒng)性治療曾是晚期肝癌的“最后防線”，但傳統(tǒng)化療藥物有效率不足10，靶向治療時(shí)代雖以索拉非尼、侖伐替尼等為代表將中位總生存期（OS）延長(zhǎng)至約12個(gè)月，但耐藥性問題始終難以突破。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)為肝癌治療帶來了革命性變化。通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，ICIs可重新激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在部分患者中展現(xiàn)出“長(zhǎng)拖尾效應(yīng)”。然而，ICIs單藥在肝癌中的客觀緩解率（ORR）僅約15-20，且存在原發(fā)和繼發(fā)耐藥。與此同時(shí)，靶向藥物如抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）間接增強(qiáng)免疫應(yīng)答，但難以徹底清除腫瘤細(xì)胞。引言：肝癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇基于此，“ICIs聯(lián)合靶向治療”逐漸成為肝癌轉(zhuǎn)化研究的熱點(diǎn)方向——二者能否通過協(xié)同作用突破單藥療效瓶頸？如何從基礎(chǔ)機(jī)制研究走向臨床實(shí)踐？如何通過轉(zhuǎn)化研究?jī)?yōu)化聯(lián)合策略、篩選獲益人群？這些問題的解答，不僅關(guān)乎肝癌治療模式的革新，更對(duì)腫瘤學(xué)“基礎(chǔ)-臨床”轉(zhuǎn)化范式具有深遠(yuǎn)意義。本文將從生物學(xué)機(jī)制、臨床前轉(zhuǎn)化、臨床研究進(jìn)展、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來方向五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述肝癌ICIs聯(lián)合靶向治療的轉(zhuǎn)化研究之路。03PARTONE肝癌的生物學(xué)特征與治療的理論基礎(chǔ)肝癌的異質(zhì)性與腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性肝癌的異質(zhì)性是治療失敗的核心原因之一，這種異質(zhì)性既體現(xiàn)在基因組層面（如TP53突變、CTNNB1激活、TERT啟動(dòng)子突變等高頻驅(qū)動(dòng)基因的變異組合），也體現(xiàn)在病理亞型（如干細(xì)胞型、增殖型、代謝型等）。更關(guān)鍵的是，肝癌TME是一個(gè)由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子及血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的“免疫抑制性巢穴”：1.免疫細(xì)胞浸潤(rùn)異常：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）數(shù)量減少且功能耗竭，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞比例顯著升高；巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子。2.免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)：肝癌細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，部分患者腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）也表達(dá)PD-L1，形成“免疫屏蔽”；此外，TIM-3、LAG-3等新型檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)進(jìn)一步加劇免疫逃逸。肝癌的異質(zhì)性與腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性3.血管生成與代謝紊亂：肝癌中VEGF、FGF等促血管生成因子過度分泌，導(dǎo)致腫瘤血管畸形、血流灌注不足，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）激活后不僅促進(jìn)血管生成，還通過上調(diào)PD-L1、誘導(dǎo)酸性微環(huán)境抑制免疫細(xì)胞功能。ICIs與靶向治療的互補(bǔ)性機(jī)制基于上述TME特征，ICIs與靶向藥物的作用機(jī)制存在天然的互補(bǔ)性，這為聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)：1.ICIs的作用核心：打破免疫耐受：ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，恢復(fù)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力；CTLA-4抑制劑則通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞在淋巴結(jié)中的活化，擴(kuò)增免疫應(yīng)答的廣度。2.靶向藥物的調(diào)節(jié)作用：重塑免疫微環(huán)境：-抗血管生成靶向藥（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）：通過抑制VEGF信號(hào)，不僅可“正?；蹦[瘤血管，改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，還可減少免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs）的浸潤(rùn)，降低TGF-β等抑制性因子的表達(dá)；侖伐替尼還可通過抑制FGF-FGFR信號(hào)，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)抗原呈遞。ICIs與靶向治療的互補(bǔ)性機(jī)制-多激酶抑制劑（如索拉非尼、卡博替尼）：除抗血管生成作用外，還可通過抑制c-Met、AXL等信號(hào)通路，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸（如AXL抑制劑可降低PD-L1表達(dá)），并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。3.協(xié)同效應(yīng)的形成：靶向藥物通過改善TME，為ICIs的“免疫激活”創(chuàng)造有利條件（如“血管正?；笔笴TLs更容易到達(dá)腫瘤部位）；而ICIs則通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答，靶向藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡可釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），進(jìn)一步放大免疫應(yīng)答，形成“靶向-免疫”的正反饋循環(huán)。04PARTONEICIs聯(lián)合靶向治療的基礎(chǔ)機(jī)制與臨床前轉(zhuǎn)化研究關(guān)鍵信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)控機(jī)制1.PD-1/PD-L1通路與VEGF/VEGFR通路的交叉對(duì)話：臨床前研究表明，VEGF可直接上調(diào)腫瘤細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的PD-L1表達(dá)，而PD-L1又可通過抑制STAT1信號(hào)通路，削弱VEGF誘導(dǎo)的血管生成抑制。貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抗體（如帕博利珠單抗）在HCC小鼠模型中，可顯著降低PD-L1表達(dá)，促進(jìn)CTLs浸潤(rùn)，使腫瘤體積縮小60%以上，而單藥組僅縮小20%-30%。這種協(xié)同效應(yīng)與VEGF-PD-L1信號(hào)軸的阻斷密切相關(guān)。2.CTLA-4通路與Treg細(xì)胞的調(diào)控：CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可通過減少Tregs在腫瘤部位的浸潤(rùn)，增強(qiáng)CD8+/Tregs比值。而侖伐替尼可通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)，進(jìn)一步降低Tregs的分化，二者聯(lián)合可顯著提高小鼠模型中的CD8+T細(xì)胞活性，延長(zhǎng)生存期。關(guān)鍵信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)控機(jī)制3.代謝重編程與免疫應(yīng)答的協(xié)同調(diào)節(jié)：肝癌細(xì)胞常通過糖酵解、谷氨酰胺代謝等途徑產(chǎn)生乳酸、酮體等代謝產(chǎn)物，抑制T細(xì)胞功能。靶向藥物如卡博替尼（抑制c-Met/Axl）可減少乳酸的產(chǎn)生，而PD-1抗體可改善T細(xì)胞的代謝狀態(tài)（增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化），聯(lián)合用藥后，腫瘤微環(huán)境中的乳酸水平下降40%，CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌增加2倍以上。臨床前模型中的療效驗(yàn)證與生物標(biāo)志物探索1.細(xì)胞與動(dòng)物模型的選擇：-細(xì)胞模型：采用人肝癌細(xì)胞系（如HepG2、Huh7、MHCC97H）與外周血單核細(xì)胞（PBMCs）共培養(yǎng)體系，可模擬免疫微環(huán)境下的藥物相互作用；原代肝癌細(xì)胞與患者來源的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）共培養(yǎng)，更能反映個(gè)體化差異。-動(dòng)物模型：除傳統(tǒng)的皮下移植瘤模型外，原位移植瘤模型（如Hepa1-6細(xì)胞接種于C57BL/6小鼠肝臟）可更好地模擬肝癌的生長(zhǎng)特征和TME；人源化小鼠模型（如NSG小鼠移植人PBMCs和肝癌組織）則可用于評(píng)估聯(lián)合治療對(duì)人類免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。臨床前模型中的療效驗(yàn)證與生物標(biāo)志物探索2.療效驗(yàn)證的關(guān)鍵指標(biāo)：-腫瘤負(fù)荷：聯(lián)合治療組小鼠的腫瘤體積較單藥組縮小50%-70%，肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少60%以上；-免疫浸潤(rùn)：流式細(xì)胞術(shù)顯示，聯(lián)合組CD8+/CD4+T細(xì)胞比例升高2-3倍，Tregs和MDSCs比例下降50%；-生存獲益：聯(lián)合治療小鼠的中位生存期延長(zhǎng)至60天以上，而單藥組僅30-40天（P<0.01）。臨床前模型中的療效驗(yàn)證與生物標(biāo)志物探索3.生物標(biāo)志物的篩選：基于臨床前研究，多個(gè)潛在生物標(biāo)志物被提出：-腫瘤相關(guān)標(biāo)志物：高TMB（腫瘤突變負(fù)荷）、PD-L1表達(dá)、CTNNB1突變等；-微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物：基線CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、血管正?；瘶?biāo)志物（如CD31、SMA）、腸道菌群多樣性（如Akkermansiamuciniphila豐度）；-血清學(xué)標(biāo)志物：AFP、VEGF、IL-6動(dòng)態(tài)變化等。例如，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體的研究中，基線高AFP水平患者的療效較差，而治療后AFP下降>50%的患者OS顯著延長(zhǎng)。05PARTONEICIs聯(lián)合靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的療效與安全性證據(jù)1.一線治療領(lǐng)域的突破：-IMbrave150研究：阿替利珠單抗（PD-L1抗體）+貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）vs索拉非尼，是全球首個(gè)證實(shí)ICIs聯(lián)合抗血管生成靶向藥優(yōu)于索拉非尼的III期研究。結(jié)果顯示，聯(lián)合組中位OS延長(zhǎng)至19.2個(gè)月（vs索拉非尼13.4個(gè)月），HR=0.58；ORR達(dá)30.4%（vs11.9%），且3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低（56.5%vs67.1%）。這一研究改寫了晚期肝癌一線治療格局，成為NCCN、CSCO指南的一類推薦。-LEAP-002研究：帕博利珠單抗（PD-1抗體）+侖伐替尼vs侖伐替尼，雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)（OS），但亞組分析顯示，在亞洲患者、AFP≥400ng/mL患者中，聯(lián)合治療顯示出一定優(yōu)勢(shì)，ORR達(dá)24.0%，提示侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體可能適用于特定人群。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的療效與安全性證據(jù)-RATIONALE301研究：信迪利單抗（PD-1抗體）+貝伐珠單抗類似物（IBI305）vs索拉非尼，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位OS達(dá)12.7個(gè)月（vs索拉非尼10.7個(gè)月），ORR為24.0%，且中國(guó)患者亞組獲益更明顯，為國(guó)產(chǎn)藥物聯(lián)合提供了高級(jí)別證據(jù)。2.二線及后線治療的探索：-COSMIC-312研究：卡博替尼（多激酶抑制劑）+阿替利珠單抗vs索拉非尼vs卡博替尼單藥，聯(lián)合組中位OS達(dá)15.4個(gè)月，雖未優(yōu)于索拉非尼，但ORR達(dá)11%，為耐藥人群提供了新選擇。-CheckMate040研究：納武利尤單抗（PD-1抗體）+伊匹木單抗（CTLA-4抗體）vs納武利尤單抗單藥，聯(lián)合組在索拉非尼經(jīng)治患者中ORR達(dá)31%，且3年OS率達(dá)31%，成為高選擇性患者的二線治療選項(xiàng)。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的療效與安全性證據(jù)3.安全性管理的臨床經(jīng)驗(yàn)：ICIs聯(lián)合靶向治療的不良反應(yīng)（AEs）具有疊加性，需重點(diǎn)關(guān)注：-免疫相關(guān)AEs（irAEs）：如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌毒性等，發(fā)生率約20%-30%，需通過激素治療、免疫抑制劑干預(yù)；-靶向相關(guān)AEs：如高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，發(fā)生率約40%-50%，需通過劑量調(diào)整、對(duì)癥處理；-聯(lián)合治療的特殊毒性：如貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抗體可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)（尤其是肝動(dòng)脈瘤患者），需治療前評(píng)估血管狀態(tài)；侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體可能增加肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，需定期監(jiān)測(cè)肝功能。真實(shí)世界研究（RWS）的補(bǔ)充證據(jù)臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致療效高估，RWS則更貼近臨床實(shí)踐。一項(xiàng)納入全球12個(gè)國(guó)家、28個(gè)中心的RWS顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗在真實(shí)患者中的ORR為25.6%，中位PFS為7.3個(gè)月，與IMbrave150研究結(jié)果基本一致；但在肝功能Child-PughB級(jí)患者中，3級(jí)以上AEs發(fā)生率達(dá)45%，提示需嚴(yán)格篩選適應(yīng)人群。另一項(xiàng)中國(guó)RWS顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗在HBV相關(guān)肝癌患者中的ORR為28.1%，且HBVDNA<200IU/mL患者的療效顯著優(yōu)于高病毒載量者，強(qiáng)調(diào)抗病毒治療的重要性。生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用盡管部分臨床試驗(yàn)顯示聯(lián)合治療的療效，但仍存在40%-60%患者無響應(yīng)，因此生物標(biāo)志物的篩選是轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵：1.PD-L1表達(dá)：IMbrave150研究中，PD-L1陽(yáng)性（TC≥1%）患者的聯(lián)合治療獲益更明顯（HR=0.41），但PD-L1陰性患者也有一定獲益（HR=0.76），提示PD-L1并非完美的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。2.AFP水平：多項(xiàng)研究表明，基線AFP≥400ng/mL是聯(lián)合治療療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而治療后AFP下降>20%可作為早期療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。3.影像學(xué)標(biāo)志物：如MRI-DWI（擴(kuò)散加權(quán)成像）的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC值）變化，可早期反映腫瘤細(xì)胞壞死；CT灌注成像的血容量（BV）和permeability（PS）值，可評(píng)估血管正?；潭?。生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用4.液體活檢：ctDNA的動(dòng)態(tài)變化（如TP53、CTNNB1突變豐度下降）可預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和耐藥，成為無創(chuàng)性生物標(biāo)志物的熱點(diǎn)方向。06PARTONE轉(zhuǎn)化研究面臨的挑戰(zhàn)與未來方向現(xiàn)存挑戰(zhàn)1.療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的缺乏：目前尚無公認(rèn)的、能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)聯(lián)合治療療效的生物標(biāo)志物，PD-L1、TMB等標(biāo)志物的敏感性和特異性均有限，個(gè)體化治療仍面臨“盲試”困境。012.耐藥機(jī)制的復(fù)雜性：原發(fā)性耐藥（如腫瘤固有免疫排斥）和繼發(fā)耐藥（如免疫編輯、抗原丟失、替代通路激活）機(jī)制尚未完全闡明，部分患者在聯(lián)合治療6-12個(gè)月后仍會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展。023.不良反應(yīng)管理的困難：聯(lián)合治療的毒性疊加增加了管理難度，尤其對(duì)于老年、合并基礎(chǔ)疾病的患者，如何平衡療效與安全性是臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)。034.臨床研究的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)：目前全球已開展超過200項(xiàng)ICIs聯(lián)合靶向治療臨床試驗(yàn)，但多數(shù)研究聚焦于PD-1/PD-L1抗體+抗血管生成藥物，缺乏創(chuàng)新性聯(lián)合策略（如雙免疫+靶向、靶向+新型免疫調(diào)節(jié)劑等）。04未來轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵方向1.多組學(xué)整合的生物標(biāo)志物開發(fā)：通過基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多組學(xué)聯(lián)合分析，構(gòu)建“生物標(biāo)志物譜”。例如，整合ctDNA突變譜（如TERT、ARID1A突變）、外周血免疫細(xì)胞圖譜（如循環(huán)CD8+T細(xì)胞/NK細(xì)胞比例）、腸道菌群特征（如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌豐度），可提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。人工智能（AI）技術(shù)（如機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)）的應(yīng)用，可進(jìn)一步挖掘多組學(xué)數(shù)據(jù)的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化療效預(yù)測(cè)。2.新型聯(lián)合策略的探索：-三聯(lián)治療：如“ICIs+靶向+化療”（帕博利珠單抗+侖伐替尼+卡培他濱），化療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），增強(qiáng)抗原呈遞，與ICIs、靶向藥物形成三重協(xié)同；未來轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵方向-雙免疫+靶向：如PD-1抗體+CTLA-4抗體+貝伐珠單抗，通過雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷增強(qiáng)T細(xì)胞活化，聯(lián)合抗血管生成改善微環(huán)境；-靶向+新型免疫調(diào)節(jié)劑：如TIGIT抑制劑、LAG-3抑制劑、STING激動(dòng)劑等，針對(duì)新的免疫逃逸通路，克服現(xiàn)有聯(lián)合治療的耐藥。3.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與耐藥逆轉(zhuǎn)策略：基于液體活檢的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（如ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs），可實(shí)時(shí)評(píng)估治療反應(yīng)并預(yù)警耐藥。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，根據(jù)耐藥機(jī)制調(diào)整治療方案：如出現(xiàn)MET擴(kuò)增，可聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）；出現(xiàn)免疫排斥（如MHC-I表達(dá)下調(diào)），可表觀遺傳藥物（如去甲基化劑）聯(lián)合ICIs。未來轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵方向4.特殊人群的治療優(yōu)化：-肝功能不全患者：C