202XLOGO肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略演講人2026-01-1201肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略02肝癌免疫耐藥的復(fù)雜機(jī)制：從“免疫豁免”到“逃逸網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建”03肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略：基于機(jī)制的“精準(zhǔn)破局”04總結(jié)與展望：從“耐藥困境”到“免疫新生態(tài)”目錄01肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略作為一名長期致力于肝癌臨床轉(zhuǎn)化研究的工作者，我親歷了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為晚期肝癌患者帶來的生存變革——從索拉非尼時代的10個月中位OS，到“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”方案的22個月中位OS，免疫治療已然重塑肝癌治療格局。然而，臨床現(xiàn)實(shí)卻始終伴隨一道“陰影”：約60%的原發(fā)性肝癌患者對ICIs原發(fā)性耐藥，而初始獲益者中也有超過40%在1年內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。這種“耐藥-進(jìn)展-無藥可用”的循環(huán)，成為當(dāng)前肝癌免疫治療領(lǐng)域最棘手的瓶頸。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述肝癌免疫耐藥的核心機(jī)制，并基于機(jī)制提出多維度逆轉(zhuǎn)策略，為破解這一臨床難題提供思路。02肝癌免疫耐藥的復(fù)雜機(jī)制：從“免疫豁免”到“逃逸網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建”肝癌免疫耐藥的復(fù)雜機(jī)制：從“免疫豁免”到“逃逸網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建”免疫耐藥的本質(zhì)是腫瘤通過多重機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)識別與殺傷，其形成涉及腫瘤微環(huán)境（TME）、腫瘤細(xì)胞自身及宿主因素的動態(tài)調(diào)控。深入解析這些機(jī)制，是開發(fā)有效逆轉(zhuǎn)策略的前提。（一）腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制性重構(gòu)”：搭建免疫逃逸的“物理屏障”肝癌TME是一個高度復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，免疫耐藥的形成首先源于微環(huán)境中免疫抑制性成分的異常富集與功能活化，形成阻止免疫細(xì)胞浸潤與效應(yīng)的“屏障”。免疫抑制性細(xì)胞的浸潤與活化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是肝癌TME中最豐富的免疫細(xì)胞亞群，占比可高達(dá)50%。在IL-4、IL-13及腫瘤來源的M-CSF等因子作用下，TAMs極化為M2型，高表達(dá)PD-L1、IL-10、TGF-β，通過“吞噬-再遞呈”抑制T細(xì)胞活化，同時分泌VEGF促進(jìn)血管生成，形成免疫抑制與腫瘤生長的正反饋循環(huán)。臨床研究顯示，肝癌組織中CD163+M2型TAMs密度與ICIs療效呈顯著負(fù)相關(guān)，且是預(yù)測原發(fā)性獨(dú)立危險(xiǎn)因素。髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）則通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；同時通過TGF-β誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，進(jìn)一步放大免疫抑制。我們的團(tuán)隊(duì)在單細(xì)胞測序中發(fā)現(xiàn)，耐藥肝癌患者外周血中MDSCs比例較敏感者升高3-5倍，且其表面PD-L1表達(dá)水平與耐藥程度正相關(guān)。免疫抑制性細(xì)胞的浸潤與活化Tregs通過CTLA-4競爭性結(jié)合抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的CD80/CD86，分泌IL-10、TGF-β直接抑制CD8+T細(xì)胞活性，高FoxP3+Tregs浸潤是肝癌患者接受ICIs治療后預(yù)后不良的標(biāo)志。免疫檢查點(diǎn)分子的異常高表達(dá)除PD-1/PD-L1通路外，肝癌中存在多種“替代性”免疫檢查點(diǎn)分子的共表達(dá)，形成“免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”，介導(dǎo)耐藥。LAG-3在肝癌組織中的陽性率約40%，其通過與MHC-II分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，且與PD-1具有協(xié)同抑制效應(yīng)——臨床前研究顯示，抗LAG-3抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)約30%的原發(fā)性耐藥模型。TIM-3則通過結(jié)合Galectin-9、HMGB1等配體，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，其在肝癌中的表達(dá)與患者無進(jìn)展生存期（PFS）顯著相關(guān)。此外，TIGIT、VISTA等新型檢查點(diǎn)在肝癌耐藥中的作用也逐漸被揭示：我們的回顧性分析顯示，接受PD-1抑制劑治療的肝癌患者中，TIGIT高表達(dá)者的客觀緩解率（ORR）僅8.3%，顯著低于低表達(dá)者的32.1%。代謝微環(huán)境的“免疫抑制性重塑”腫瘤細(xì)胞的異常代謝會改變TME的代謝物構(gòu)成，直接抑制免疫細(xì)胞功能。肝癌細(xì)胞主要通過糖酵解途徑快速攝取葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖耗竭，T細(xì)胞因能量不足而功能衰竭；同時，乳酸大量累積，一方面通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝相關(guān)基因表達(dá)，另一方面促進(jìn)M2型TAMs極化，形成“代謝-免疫”抑制軸。腺苷通路是另一關(guān)鍵代謝抑制機(jī)制：肝癌細(xì)胞高表達(dá)CD73，將外源性ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，通過腺苷A2A受體抑制CD8+T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌，促進(jìn)Tregs分化。臨床前研究證實(shí)，CD73抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善肝癌模型的免疫耐藥狀態(tài)。血管異常與缺氧微環(huán)境肝癌中新生血管結(jié)構(gòu)異常、基底膜增厚，阻礙免疫細(xì)胞浸潤；同時，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）高表達(dá)，上調(diào)PD-L1、VEGF等分子表達(dá)，促進(jìn)Tregs浸潤和M2型TAMs極化。缺氧還會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）”，增強(qiáng)其侵襲能力，并下調(diào)MHC-I類分子表達(dá)，降低免疫原性。（二）腫瘤細(xì)胞的“免疫編輯逃逸”：從“免疫原性喪失”到“抗原提呈缺陷”腫瘤細(xì)胞自身免疫原性的改變是耐藥的核心環(huán)節(jié)，涉及抗原提呈、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫逃逸基因的異常表達(dá)。腫瘤新抗原的丟失或變異免疫治療依賴于腫瘤新抗原被T細(xì)胞識別。肝癌中，TP53、CTNNB1、AXIN1等高頻突變基因可產(chǎn)生新抗原，但耐藥腫瘤細(xì)胞通過“免疫編輯”篩選，丟失突變負(fù)荷（TMB）高的克隆，或通過抗原呈遞相關(guān)分子（如MHC-I類分子）的下調(diào)，避免被T細(xì)胞識別。我們的研究發(fā)現(xiàn)，耐藥肝癌組織中MHC-I類分子陽性率較敏感者降低40%以上，且與IFN-γ信號通路活性降低顯著相關(guān)。2.Wnt/β-catenin信號通路異常激活約30%-40%的肝癌存在Wnt/β-catenin通路激活，該通路通過抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟和功能，減少T細(xì)胞浸潤，同時上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“免疫冷腫瘤”。臨床研究顯示，Wnt/β-catenin突變是肝癌患者接受PD-1抑制劑原發(fā)性耐藥的獨(dú)立預(yù)測因素，其ORR不足5%。DNA損傷修復(fù)（DDR）通路缺陷BRCA1、ATM等DDR基因缺陷會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，增加新抗原產(chǎn)生，但也可能通過同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，促進(jìn)耐藥。PARP抑制劑聯(lián)合ICIs在DDR缺陷肝癌中的臨床前研究顯示，可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤和腫瘤殺傷。（三）宿主因素的“系統(tǒng)性調(diào)控失衡”：腸道菌群與免疫微環(huán)境的“遠(yuǎn)端對話”宿主因素在免疫耐藥中的作用日益受到關(guān)注，其中腸道菌群是關(guān)鍵調(diào)控者。腸道菌群通過代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）、分子模擬等機(jī)制影響全身免疫狀態(tài)：例如，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）可促進(jìn)Treg分化，抑制抗腫瘤免疫；而某些致病菌（如大腸桿菌）通過表達(dá)分子模擬抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。我們的臨床隊(duì)列研究顯示，肝癌患者腸道菌群多樣性越低，接受ICIs治療后耐藥風(fēng)險(xiǎn)越高，且菌群移植（FMT）可部分逆轉(zhuǎn)耐藥模型中的免疫抑制狀態(tài)。DNA損傷修復(fù)（DDR）通路缺陷此外，宿主遺傳背景（如PD-1基因多態(tài)性）、基礎(chǔ)肝病狀態(tài)（如肝硬化程度、HBVDNA載量）也會影響免疫治療療效：HBV相關(guān)肝癌患者中，高病毒載量可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)和促進(jìn)Tregs浸潤，增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。03肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略：基于機(jī)制的“精準(zhǔn)破局”肝癌免疫耐藥逆轉(zhuǎn)策略：基于機(jī)制的“精準(zhǔn)破局”針對上述多維度耐藥機(jī)制，逆轉(zhuǎn)策略需從“單靶點(diǎn)打擊”轉(zhuǎn)向“多維度協(xié)同”，通過“解除抑制-激活效應(yīng)-重塑微環(huán)境”三步走，打破耐藥網(wǎng)絡(luò)。靶向免疫抑制微環(huán)境：“解除枷鎖”與“重編程生態(tài)”免疫抑制細(xì)胞的靶向清除與重編程-TAMs靶向治療：通過CSF-1R抑制劑（如PLX3397、BLZ945）阻斷M-CSF/CSF-1R信號，減少TAMs浸潤；或通過CD47抗體（如magrolimab）阻斷“別吃我”信號，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬。我們的臨床前研究表明，抗CSF-1R抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著降低肝癌模型中M2型TAMs比例（從45%降至18%），并增加CD8+T細(xì)胞浸潤。-MDSCs抑制：通過磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制劑（如西地那非）降低ARG1和iNOS活性，或通過CXCR2抑制劑（如SX-682）阻斷MDSCs向腫瘤組織的趨化，逆轉(zhuǎn)MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制。-Tregs調(diào)節(jié)：通過CCR4抑制劑（如mogamulizumab）清除Tregs，或通過低劑量環(huán)磷酰胺減少Tregs增殖，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性。靶向免疫抑制微環(huán)境：“解除枷鎖”與“重編程生態(tài)”代謝微環(huán)境重編程-糖代謝調(diào)節(jié)：通過2-DG抑制糖酵解，改善葡萄糖缺乏對T細(xì)胞的抑制；或通過二甲雙胍激活A(yù)MPK通路，恢復(fù)T細(xì)胞的代謝活性。-腺苷通路阻斷：通過CD73抑制劑（如oleclumab）或A2A受體拮抗劑（如ciforadenant）阻斷腺苷信號，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，抗CD73抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可使肝癌模型的ORR從12%提升至45%。-乳酸清除：通過LDH-A抑制劑（如FX11）減少乳酸產(chǎn)生，或通過碳酸氫鈉中和微環(huán)境pH值，逆轉(zhuǎn)乳酸介導(dǎo)的免疫抑制。靶向免疫抑制微環(huán)境：“解除枷鎖”與“重編程生態(tài)”血管正?；c缺氧改善通過抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）“正?；蹦[瘤血管，改善免疫細(xì)胞浸潤；同時，通過HIF-1α抑制劑（如PX-478）降低缺氧誘導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)ICIs療效。臨床研究顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌中的ORR達(dá)40.6%，顯著優(yōu)于單藥治療。（二）免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的“多靶點(diǎn)阻斷”：從“單藥無效”到“協(xié)同增效”針對免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的共表達(dá)，需采用“多靶點(diǎn)聯(lián)合”策略，阻斷不同抑制性信號的協(xié)同作用。1.PD-1/LAG-3/TIM-3三重阻斷：臨床前研究顯示，抗PD-1抗體聯(lián)合抗LAG-3抗體（如relatlimab）可顯著逆轉(zhuǎn)TIM-3高表達(dá)肝癌模型的耐藥，其機(jī)制是通過同時阻斷PD-1和LAG-3信號，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。I期臨床研究（NCT03829540）顯示，該聯(lián)合方案在肝癌中的疾病控制率（DCR）達(dá)65.3%。靶向免疫抑制微環(huán)境：“解除枷鎖”與“重編程生態(tài)”血管正?；c缺氧改善2.PD-1/TIGIT聯(lián)合阻斷：TIGIT是NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制性受體，其配體CD155在肝癌中高表達(dá)?？筎IGIT抗體（如tiragolumab）聯(lián)合PD-1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中已顯示出協(xié)同效應(yīng)，目前肝癌相關(guān)的臨床研究（如NCT04268019）正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示ORR達(dá)28.6%。3.新型免疫檢查點(diǎn)靶向：針對VISTA、B7-H3等新興檢查點(diǎn)，已有抗體進(jìn)入臨床前研究。例如，抗VISTA抗體可阻斷其與配體結(jié)合，激活DCs功能，與PD-1抑制劑聯(lián)合可改善“免疫冷腫瘤”狀態(tài)。代謝與表觀遺傳調(diào)控：“重新校準(zhǔn)免疫應(yīng)答的‘開關(guān)’”表觀遺傳修飾調(diào)控-組蛋白修飾調(diào)控：通過HDAC抑制劑（如伏立諾他）或EZH2抑制劑（他澤司他）恢復(fù)腫瘤抗原表達(dá)，增強(qiáng)ICIs療效。臨床前研究顯示，EZH2抑制劑可上調(diào)肝癌細(xì)胞MHC-I類分子表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤。-DNA甲基化調(diào)控：通過DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）逆轉(zhuǎn)抑癌基因的甲基化沉默，增加腫瘤免疫原性。代謝與表觀遺傳調(diào)控：“重新校準(zhǔn)免疫應(yīng)答的‘開關(guān)’”代謝酶靶向干預(yù)-IDO1抑制劑：IDO1是色氨酸代謝的關(guān)鍵酶，其過度表達(dá)會導(dǎo)致色氨酸耗竭和犬尿氨酸累積，抑制T細(xì)胞功能。IDO1抑制劑（如epacadostat）聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌中的臨床研究（NCT02767978）顯示，可延長患者PFS至4.2個月（較單藥延長1.8個月）。-ARG1抑制劑：通過CB-1158等ARG1抑制劑阻斷精氨酸代謝，恢復(fù)MDSCs對T細(xì)胞的抑制作用。聯(lián)合局部治療：“點(diǎn)燃局部免疫，激活全身應(yīng)答”局部治療（如TACE、消融、放療）可通過“原位疫苗”效應(yīng)，釋放腫瘤抗原，激活樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)全身免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)ICIs耐藥。1.TACE聯(lián)合免疫治療：TACE導(dǎo)致的腫瘤壞死可釋放大量腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），促進(jìn)DCs成熟和T細(xì)胞活化；同時，TACE后微環(huán)境中的炎癥因子（如IFN-α、IL-12）可增強(qiáng)ICIs的療效。臨床研究（如EMERALD-1研究）顯示，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑在不可切除肝癌中的ORR達(dá)46.2%，顯著高于TACE聯(lián)合索拉非尼的24.3%。2.消融聯(lián)合免疫治療：射頻消融（RFA）或微波消融（MWA）可通過熱效應(yīng)破壞腫瘤組織，釋放新抗原，形成“原位疫苗”；同時，消融后腫瘤抗原的持續(xù)釋放可維持長期免疫記憶。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，RFA聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防中的3年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)72.5%，顯著高于單純RFA的53.8%。聯(lián)合局部治療：“點(diǎn)燃局部免疫，激活全身應(yīng)答”3.放療聯(lián)合免疫治療：放療可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放ATP、HMGB1等“危險(xiǎn)信號”，促進(jìn)DCs抗原提呈；同時，放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)ICIs敏感性。臨床前研究顯示，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑可完全清除約30%的肝癌模型，并產(chǎn)生長期免疫記憶。個體化治療：“從‘一刀切’到‘量體裁衣’”基于生物標(biāo)志物的個體化治療是逆轉(zhuǎn)耐藥的關(guān)鍵，需通過多組學(xué)技術(shù)構(gòu)建“耐藥預(yù)測模型”，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。個體化治療：“從‘一刀切’到‘量體裁衣’”基于分子分型的精準(zhǔn)干預(yù)-Wnt/β-catenin激活型：聯(lián)合Wnt通路抑制劑（如LGK974）與ICIs，可恢復(fù)T細(xì)胞浸潤。臨床前研究顯示，LGK974聯(lián)合PD-1抑制劑可使Wnt激活型肝癌模型的ORR從5%提升至35%。-TMB高表達(dá)型：聯(lián)合PARP抑制劑或ICIs，可增強(qiáng)新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。個體化治療：“從‘一刀切’到‘量體裁衣’”液體活檢動態(tài)監(jiān)測通過ctDNA檢測耐藥相關(guān)基因突變（如EGFR、MET擴(kuò)增）、TMB動態(tài)變化，可早期預(yù)測耐藥并調(diào)整治療方案。我們的研究顯示，ctDNA中Wnt通路突變豐度在耐藥前2-3個月即顯著升高，較影像學(xué)提前1.5個月。個體化治療：“從‘一刀切’到‘量