肝癌免疫治療：CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略演講人2026-01-09

CONTENTS肝癌免疫治療背景與CTLA-4抑制劑的崛起CTLA-4抑制劑的生物學機制與單藥治療局限性CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略的理論基礎與臨床實踐CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略的臨床研究進展面臨的挑戰(zhàn)與未來展望總結(jié)與展望目錄

肝癌免疫治療：CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略01ONE肝癌免疫治療背景與CTLA-4抑制劑的崛起

1肝癌的流行病學現(xiàn)狀與治療困境原發(fā)性肝癌是全球第六大常見癌癥，第三大癌癥相關死亡原因，其中肝細胞癌（HCC）占比約85%-90%。據(jù)2023年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2022年新發(fā)肝癌病例約84.1萬例，死亡病例約78.8萬例，我國約占全球新發(fā)和死亡病例的50%以上。肝癌的發(fā)生與肝硬化背景（如乙肝、丙肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝?。┟芮邢嚓P，早期癥狀隱匿，超過70%患者確診時已處于中晚期，失去根治性手術(shù)機會。盡管以索拉非尼、侖伐替尼為代表的靶向藥物和以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)改善了中晚期肝癌的生存狀況，但客觀緩解率（ORR）仍普遍不足20%，中位總生存期（OS）多在1.5年左右，療效提升空間有限。

2免疫檢查點抑制劑在肝癌治療中的突破免疫檢查點抑制劑的研發(fā)標志著腫瘤治療進入“免疫時代”。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除T細胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的抑制狀態(tài)，恢復其抗腫瘤活性，已在多種實體瘤中展現(xiàn)顯著療效。在肝癌領域，帕博利珠單抗（Keytruda）、納武利尤單抗（Opdivo）、卡瑞利珠單抗（艾坦信）等PD-1抑制劑已獲批一線或二線治療適應癥，但單藥治療仍有約60%-70%患者原發(fā)或繼發(fā)耐藥。因此，探索聯(lián)合治療策略以克服耐藥、提高療效成為當前肝癌免疫治療的核心方向。

3CTLA-4抑制劑的獨特作用機制與定位CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）是另一種重要的免疫檢查點分子，與PD-1同屬CD28超家族，但作用機制和生物學功能存在顯著差異。與PD-1主要在外周組織抑制已活化的T細胞不同，CTLA-4主要在免疫應答的早期階段（如淋巴結(jié)中）發(fā)揮作用，通過與CD28競爭結(jié)合抗原呈遞細胞（APC）表面的CD80/CD86分子，抑制T細胞的活化和增殖，并誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化，從而維持免疫耐受。在腫瘤免疫逃逸中，腫瘤細胞及TME中的APC高表達CD80/CD86，通過與CTLA-4結(jié)合抑制抗腫瘤T細胞反應。因此，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗、替西木單抗）通過阻斷CTLA-4與CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的早期活化，并減少Treg的免疫抑制功能，與PD-1抑制劑形成“時空互補”的協(xié)同效應?；诖?，CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑及其他治療手段成為肝癌免疫治療的重要探索方向。02ONECTLA-4抑制劑的生物學機制與單藥治療局限性

1CTLA-4的分子結(jié)構(gòu)與免疫調(diào)節(jié)功能CTLA-4基因位于染色體2q33，其編碼的蛋白相對分子質(zhì)量約33kDa，主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)含有V型結(jié)構(gòu)域，可與CD80（B7-1）和CD86（B7-2）高親和力結(jié)合，親和力較CD28高約10-20倍；胞內(nèi)區(qū)含有免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸基轉(zhuǎn)換基序（ITSM），可通過招募磷酸酶（如SHP-2、DEP-1）抑制T細胞受體（TCR）信號通路，從而抑制T細胞活化。在生理狀態(tài)下，CTLA-4主要表達于活化的CD4+和CD8+T細胞表面，以及在胸腺發(fā)育過程中調(diào)節(jié)T細胞陰性選擇，清除自身反應性T細胞，維持中樞免疫耐受。在免疫應答的啟動階段，APC通過MHC-抗原肽復合物與T細胞表面的TCR結(jié)合，同時提供共刺激信號（CD28-CD80/CD86）和共抑制信號（CTLA-4-CD80/CD86）。CTLA-4的早期表達可“微調(diào)”T細胞活化強度，避免過度免疫反應導致的組織損傷。

2肝癌免疫微環(huán)境的特點與CTLA-4的靶點優(yōu)勢肝癌免疫微環(huán)境具有顯著的“免疫抑制”特征：①T細胞耗竭：腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子高表達，效應功能喪失；②Treg浸潤：Treg通過分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2等抑制效應T細胞活性，在肝癌組織中占比顯著高于正常肝組織；③髓系來源抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）浸潤：通過分泌精氨酸酶-1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等分子抑制T細胞功能；④抗原呈遞功能缺陷：肝竇內(nèi)皮細胞（LSECs）和Kupffer細胞可通過表達PD-L1、FasL等分子誘導T細胞凋亡或耐受。CTLA-4在肝癌免疫微環(huán)境中發(fā)揮關鍵作用：一方面，腫瘤細胞及APC高表達CD80/CD86，通過CTLA-4通路抑制T細胞活化；另一方面，Treg表面高表達CTLA-4，

2肝癌免疫微環(huán)境的特點與CTLA-4的靶點優(yōu)勢通過“反式抑制”機制（結(jié)合APC表面的CD80/CD86）阻斷共刺激信號傳遞，進一步抑制效應T細胞功能。因此，CTLA-4抑制劑不僅可直接解除T細胞的抑制信號，還可通過減少Treg的免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境，為其他免疫治療（如PD-1抑制劑）創(chuàng)造條件。

3單藥CTLA-4抑制劑在肝癌中的臨床療效與局限盡管CTLA-4抑制劑在黑色素瘤、腎癌等瘤種中展現(xiàn)顯著療效，但在肝癌中的單藥療效相對有限。早期II期研究（如CA209-040）顯示，伊匹木單抗（3mg/kg，每3周1次）二線治療晚期HCC的ORR為5-10%，疾病控制率（DCR）約為30%，中位PFS約2個月，中位OS約12個月，與最佳支持治療（BSC）相比無顯著差異，且3-4級治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率高達20%-30%，主要為免疫相關性結(jié)腸炎、皮疹、肝炎等。單藥療效有限的原因可能包括：①肝癌免疫微環(huán)境的復雜性：Treg浸潤、MDSCs擴增等多重抑制機制可代償性抵抗CTLA-4抑制劑的單一作用；②CTLA-4主要作用于免疫應答早期階段，對于已建立的腫瘤免疫微環(huán)境，單藥治療難以逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭狀態(tài)；③劑量限制毒性（DLT）：伊匹木單抗的傳統(tǒng)劑量（3mg/kg）在肝癌中耐受性較差，高劑量（10mg/kg）可增加毒性但未顯著提高療效。因此，探索CTLA-4抑制劑的聯(lián)合策略成為提高肝癌免疫治療療效的必然選擇。03ONECTLA-4抑制劑聯(lián)合策略的理論基礎與臨床實踐

1與PD-1/PD-L1抑制劑的協(xié)同作用機制CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合是當前肝癌免疫治療最主流的探索方向，其協(xié)同機制具有“時空互補性”：-時間互補：CTLA-4抑制劑主要作用于免疫應答的啟動階段（淋巴結(jié)中），通過阻斷CTLA-4-CD80/CD86信號，增強T細胞的活化和增殖，增加初始T細胞的輸出；PD-1抑制劑主要作用于免疫應答的效應階段（腫瘤微環(huán)境中），通過阻斷PD-1-PD-L1信號，逆轉(zhuǎn)T細胞的耗竭狀態(tài)，增強其腫瘤殺傷功能。-空間互補：CTLA-4抑制劑可增加腫瘤特異性T細胞的數(shù)量，而PD-1抑制劑可改善這些T細胞在腫瘤微環(huán)境中的功能，形成“更多T細胞+更好功能T細胞”的協(xié)同效應。

1與PD-1/PD-L1抑制劑的協(xié)同作用機制-免疫調(diào)節(jié)：CTLA-4抑制劑可減少Treg的浸潤和功能，而PD-1抑制劑可促進效應T細胞的存活和增殖，進一步打破免疫抑制微環(huán)境的平衡。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療可顯著提高肝癌小鼠模型的T細胞浸潤比例，抑制腫瘤生長，并延長生存期。這一機制已在多項臨床研究中得到驗證。

2與抗血管生成藥物的聯(lián)合：改善免疫微環(huán)境抗血管生成藥物（如侖伐替尼、索拉非尼、阿替利珠單抗等）是肝癌靶向治療的核心藥物，其與CTLA-4抑制劑聯(lián)合的機制主要包括：-血管正常化：抗血管生成藥物可抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號，減少異常血管結(jié)構(gòu)，改善腫瘤組織的缺氧狀態(tài)和血液灌注，促進免疫細胞（如CD8+T細胞、NK細胞）向腫瘤浸潤。-免疫微環(huán)境重塑：VEGF可直接抑制樹突狀細胞（DCs）的成熟和功能，促進Treg的分化；抗血管生成藥物可逆轉(zhuǎn)這一效應，增強DCs的抗原呈遞能力，減少Treg的免疫抑制功能，為CTLA-4抑制劑發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。-免疫原性增強：抗血管生成藥物可誘導腫瘤細胞凋亡，釋放腫瘤相關抗原（TAAs），增強免疫原性，激活T細胞反應。

2與抗血管生成藥物的聯(lián)合：改善免疫微環(huán)境侖伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同效應。臨床前研究顯示，侖伐替尼可提高肝癌模型中CD8+T細胞/CD4+Treg的比例，增加IFN-γ的分泌，而伊匹木單抗可進一步增強T細胞的活化，聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤生長。

3與化療/靶向藥物的聯(lián)合：免疫原性死亡與增效化療藥物（如奧沙利鉑、順鉑）和靶向藥物（如索拉非尼）可通過誘導腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD）增強抗腫瘤免疫反應，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合具有潛在協(xié)同效應：-ICD誘導：某些化療藥物（如蒽環(huán)類、奧沙利鉑）可誘導腫瘤細胞表達“危險信號分子”，如鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP），這些分子可激活DCs，促進抗原呈遞，增強T細胞活化。-免疫原性增強：靶向藥物（如索拉非尼）可抑制腫瘤細胞的增殖和存活，誘導凋亡，釋放TAAs，增強免疫原性，為CTLA-4抑制劑提供更多靶抗原。-免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)：化療藥物可減少Treg和MDSCs的浸潤，靶向藥物可抑制腫瘤相關的炎癥因子（如IL-6、TNF-α）分泌，改善免疫抑制微環(huán)境。

3與化療/靶向藥物的聯(lián)合：免疫原性死亡與增效例如，索拉非尼聯(lián)合伊匹木單抗的II期研究（CA209-203）顯示，晚期HCC患者的ORR為17%，中位PFS為5.8個月，中位OS為15.0個月，優(yōu)于索拉非尼單藥的歷史數(shù)據(jù)，且未顯著增加毒性。

4與局部治療的聯(lián)合：抗原釋放與系統(tǒng)免疫激活局部治療（如經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)TACE、射頻消融RFA、放療）是肝癌綜合治療的重要組成部分，其與CTLA-4抑制劑聯(lián)合的機制主要在于：-原位疫苗效應：局部治療可導致腫瘤細胞大量壞死，釋放大量TAAs，在未損傷DCs的情況下，可激活全身性的抗腫瘤免疫反應，類似于“原位疫苗”。-免疫微環(huán)境改善：局部治療可減少腫瘤負荷，抑制免疫抑制細胞（如Treg、MDSCs）的浸潤，增強效應T細胞的功能，為CTLA-4抑制劑發(fā)揮作用提供條件。-協(xié)同抗腫瘤效應：CTLA-4抑制劑可增強局部治療誘導的免疫應答，防止腫瘤逃逸，實現(xiàn)局部控制與系統(tǒng)免疫激活的雙贏。例如，TACE聯(lián)合伊匹木單抗的II期研究（EMERALD-3）顯示，不可切除HCC患者的ORR為46%，中位PFS為7.4個月，中位OS為18.5個月，顯著優(yōu)于TACE單藥的歷史數(shù)據(jù)，且3-4級TRAEs發(fā)生率為15%，可耐受。

5與其他免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合：多通路阻斷除PD-1/PD-L1抑制劑外，CTLA-4抑制劑還可與其他免疫檢查點抑制劑（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）聯(lián)合，通過阻斷多個抑制通路，進一步增強抗腫瘤免疫反應：01-LAG-3抑制劑：LAG-3表達于活化的T細胞和Treg，可與MHC-II分子結(jié)合抑制T細胞功能，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合可協(xié)同解除T細胞的抑制狀態(tài)。02-TIM-3抑制劑：TIM-3與PD-1共表達于耗竭的T細胞，可與Galectin-9、HMGB1等結(jié)合誘導T細胞凋亡，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。03-TIGIT抑制劑：TIGIT表達于NK細胞和T細胞，可與CD155結(jié)合抑制NK細胞和T細胞的殺傷功能，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合可增強免疫細胞的抗腫瘤活性。04

5與其他免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合：多通路阻斷例如，伊匹木單抗聯(lián)合LAG-3抑制劑（relatlimab）的Ib期研究（CA248-209）顯示，晚期HCC患者的ORR為25%，中位PFS為6.3個月，中位OS為16.2個月，且未顯著增加毒性，為多通路阻斷聯(lián)合策略提供了新思路。04ONECTLA-4抑制劑聯(lián)合策略的臨床研究進展

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)4.1.1CheckMate040研究（伊匹木單抗+納武利尤單抗）CheckMate040是一項全球多中心II期研究，探索了納武利尤單抗（3mg/kg，每2周1次）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kg或3mg/kg，每3周1次）治療晚期HCC的療效和安全性。結(jié)果顯示：-劑量組（納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg）的ORR為31%，中位PFS為4.1個月，中位OS為24.1個月；-高劑量組（納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg）的ORR為35%，中位PFS為7.7個月，中位OS為18.4個月；-3-4級TRAEs發(fā)生率為32%，主要為免疫相關性結(jié)腸炎（10%）、肝炎（8%）和皮疹（6%）。

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)基于該研究，F(xiàn)DA批準納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于晚期HCC的一線治療，成為首個獲批的免疫聯(lián)合方案。

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)1.2ORIENT-32研究（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）ORIENT-32是一項隨機、開放、多中心III期研究，比較卡瑞利珠單抗（200mg，每3周1次）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，每日1次）與索拉非尼（400mg，每日2次）一線治療晚期HCC的療效。結(jié)果顯示：-聯(lián)合治療組的中位OS為12.0個月，顯著優(yōu)于索拉非尼組的10.4個月（HR=0.83，P=0.0322）；-ORR為24.0%，顯著優(yōu)于索拉非尼組的5.8%（P<0.0001）；-中位PFS為5.7個月，顯著優(yōu)于索拉非尼組的3.2個月（HR=0.56，P<0.0001）；-3-4級TRAEs發(fā)生率為67.1%，主要為高血壓（21.8%）、蛋白尿（10.2%）和手足綜合征（8.6%），免疫相關不良事件（irAEs）發(fā)生率為17.7%，主要為甲狀腺功能減退（8.1%）和皮疹（4.5%）。

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)1.2ORIENT-32研究（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）該研究是中國首個獲批的晚期HCC一線免疫聯(lián)合方案，為我國肝癌患者提供了新的治療選擇。

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)1.3LEAP-002研究（帕博利珠單抗+侖伐替尼）LEAP-002是一項全球多中心、隨機、開放III期研究，比較帕博利珠單抗（200mg，每3周1次）聯(lián)合侖伐替尼（8-12mg，每日1次）與侖伐替尼單藥一線治療晚期HCC的療效。結(jié)果顯示：-聯(lián)合治療組的中位OS為14.0個月，未顯著優(yōu)于侖伐替尼單藥組的12.9個月（HR=0.86，P=0.1792）；-ORR為24.1%，顯著優(yōu)于侖伐替尼組的9.3%（P<0.0001）；-中位PFS為8.2個月，顯著優(yōu)于侖伐替尼組的7.0個月（HR=0.83，P=0.0189）；-3-4級TRAEs發(fā)生率為57.0%，主要為高血壓（15.7%）、腹瀉（10.1%）和蛋白尿（9.3%），irAEs發(fā)生率為30.0%，主要為甲狀腺功能減退（10.1%）和皮疹（6.5%）。

1與PD-1抑制劑聯(lián)合的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)1.3LEAP-002研究（帕博利珠單抗+侖伐替尼）盡管未達到OS主要終點，但聯(lián)合治療的ORR和PFS顯著優(yōu)于侖伐替尼單藥，提示其在特定人群中可能具有優(yōu)勢。

2與抗血管生成藥物聯(lián)合的臨床證據(jù)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（LEAP-002）、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（ORIENT-32）的研究已在上文提及，此外，索拉非尼聯(lián)合伊匹木單抗的CA209-203研究顯示，中位OS為15.0個月，ORR為17%，優(yōu)于索拉非尼單藥的歷史數(shù)據(jù)。這些研究表明，抗血管生成藥物與CTLA-4抑制劑聯(lián)合可提高ORR和PFS，但OS獲益可能因人群選擇和聯(lián)合方案的不同而存在差異。

3其他聯(lián)合模式的探索與初步結(jié)果3.1化療聯(lián)合CTLA-4抑制劑FOLFOX4方案（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）聯(lián)合伊匹木單抗的II期研究（CA209-224）顯示，晚期HCC患者的ORR為22%，中位PFS為5.8個月，中位OS為14.5個月，3-4級TRAEs發(fā)生率為28%，主要為中性粒細胞減少（12%）和腹瀉（8%）。

3其他聯(lián)合模式的探索與初步結(jié)果3.2局部治療聯(lián)合CTLA-4抑制劑TACE聯(lián)合伊匹木單抗的EMERALD-3研究顯示，ORR為46%，中位OS為18.5個月，顯著優(yōu)于TACE單藥的歷史數(shù)據(jù)；RFA聯(lián)合伊匹木單抗的II期研究顯示，ORR為38%，中位PFS為8.2個月，中位OS為19.3個月，表明局部治療聯(lián)合CTLA-4抑制劑可顯著提高局部控制率和系統(tǒng)生存率。05ONE面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

1聯(lián)合治療的安全性管理CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略在提高療效的同時，也增加了TRAEs的風險，尤其是irAEs的發(fā)生率和嚴重程度較單藥治療顯著增加。常見的irAEs包括免疫相關性結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退、腎上腺皮質(zhì)功能減退）等，嚴重者可危及生命。因此，安全性管理是聯(lián)合治療的關鍵：-預防：治療前評估患者的基礎疾?。ㄈ缱陨砻庖卟?、慢性感染等），避免對高?；颊呤褂寐?lián)合治療；-監(jiān)測：治療期間定期監(jiān)測肝功能、甲狀腺功能、血常規(guī)等指標，早期識別irAEs；-處理：根據(jù)irAEs的嚴重程度（CTCAE分級）給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如英夫利昔單抗）等治療，嚴重者需永久停用免疫治療。

2生物標志物的探索與個體化治療目前，CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略的有效性預測標志物尚不明確，探索生物標志物是實現(xiàn)個體化治療的關鍵：-PD-L1表達：PD-L1高表達患者可能從PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑中獲益更多，但PD-L1陰性患者也可能有療效，因此PD-L1不是理想的預測標志物；-腫瘤突變負荷（TMB）：高TMB腫瘤具有更多新抗原，可能對免疫治療更敏感，但TMB在肝癌中的預測價值尚需驗證；-微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）：MSI-H腫瘤對免疫治療敏感，但肝癌中MSI-H的比例較低（<5%）；

2生物標志物的探索與個體化治療-免疫微環(huán)境特征：TILs浸潤、Treg比例、MDSCs活性等免疫微環(huán)境指標可能預測聯(lián)合治療的療效，但檢測方法復雜，尚未廣泛應用于臨床。未來需通過多組學分析（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）和人工智能算法，建立更準確的預測模型，實現(xiàn)“精準免疫治療”。

3耐藥機制研究與克服策略1盡管CTLA-4抑制劑聯(lián)合策略可提高療效，但仍有部分患者原發(fā)或繼發(fā)耐藥，耐藥機制復雜，主要包括：2-免疫微環(huán)境持續(xù)抑制：Treg擴增、MDSCs浸潤、TAMs極化等免疫抑制機制可代償性抵抗免疫治療；3-抗原呈遞缺陷：腫瘤細胞MHC-I分子表達下調(diào)或抗原加工呈遞相關分子（如TAP1、LMP2）突變，導致T細胞無法識別腫瘤細胞；4-免疫逃逸通路激活：其他免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）高表達，或免疫抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌增加，可抑制T細胞功能。

3耐藥機制研究與