肝癌免疫治療預(yù)后評估的血清標志物演講人2026-01-12

01肝癌免疫治療預(yù)后評估的血清標志物02引言：肝癌免疫治療與預(yù)后評估的迫切需求03肝癌免疫治療的現(xiàn)狀與預(yù)后評估的核心挑戰(zhàn)04血清標志物的分類與機制：從“傳統(tǒng)指標”到“免疫新視角”05多標志物聯(lián)合評估：從“單一指標”到“整合模型”06挑戰(zhàn)與未來方向：從“現(xiàn)狀”到“突破”07總結(jié)：血清標志物——肝癌免疫治療精準化的“核心引擎”08參考文獻（部分）目錄01ONE肝癌免疫治療預(yù)后評估的血清標志物02ONE引言：肝癌免疫治療與預(yù)后評估的迫切需求

引言：肝癌免疫治療與預(yù)后評估的迫切需求作為一名深耕肝癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的學(xué)者，我見證了肝癌治療從“手術(shù)+局部治療”到“靶向治療主導(dǎo)”，再到如今“免疫治療引領(lǐng)”的艱難蛻變。全球每年新發(fā)肝癌病例約84萬例，死亡病例約78萬例，其中我國占全球新發(fā)和死亡病例的50%以上[1]。肝癌起病隱匿、進展迅速，多數(shù)患者確診時已失去根治性手術(shù)機會，而傳統(tǒng)化療、放療療效有限。近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）通過解除腫瘤免疫微環(huán)境的抑制狀態(tài)，為晚期肝癌患者帶來了新的希望——KEYNOTE-240研究顯示，帕博利珠單抗二線治療肝癌的OS達12.9個月，較安慰劑延長3.3個月；IMbrave150研究證實，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療的中位OS達19.2個月，較索拉非尼延長4.3個月[2,3]。

引言：肝癌免疫治療與預(yù)后評估的迫切需求然而，免疫治療的療效存在顯著的“異質(zhì)性”：僅約15%-30%的患者能實現(xiàn)客觀緩解（ORR），部分患者雖未達到影像學(xué)緩解卻能長期生存（“假性進展”或“延遲效應(yīng)”），而另一些患者則可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）甚至快速進展[4]。這種“響應(yīng)-不響應(yīng)”的巨大差異，使得預(yù)后評估成為臨床實踐中的核心命題——如何在治療前篩選優(yōu)勢人群？治療中動態(tài)監(jiān)測療效？治療后預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險？傳統(tǒng)預(yù)后評估工具（如巴塞羅那分期、ECOG評分、影像學(xué)評估）雖能反映腫瘤負荷和患者狀態(tài)，卻難以捕捉免疫治療的獨特作用機制：腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)變化、免疫細胞的活化與耗竭、抗原提呈功能的強弱等。相比之下，血清標志物因具備“無創(chuàng)、便捷、可動態(tài)監(jiān)測、成本可控”等優(yōu)勢，成為連接基礎(chǔ)免疫機制與臨床決策的關(guān)鍵橋梁。在我的臨床工作中，曾遇到一位晚期肝癌患者，基線AFP高達2000ng/mL，

引言：肝癌免疫治療與預(yù)后評估的迫切需求初始接受PD-1抑制劑治療2周后AFP驟降至500ng/mL，雖影像學(xué)病灶縮小不明顯，但后續(xù)治療實現(xiàn)了持續(xù)12個月的無進展生存（PFS）；而另一例AFP陰性患者，治療3個月后ctDNA水平持續(xù)升高，最終出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移快速進展。這些病例讓我深刻認識到：血清標志物不僅是“數(shù)字的波動”，更是免疫治療療效的“晴雨表”和“導(dǎo)航儀”。本文將從肝癌免疫治療的特點出發(fā)，系統(tǒng)梳理當前用于預(yù)后評估的血清標志物（傳統(tǒng)標志物、新興免疫相關(guān)標志物、功能性標志物），分析其機制、臨床證據(jù)及局限性，探討多標志物聯(lián)合評估的價值，并展望未來研究方向，以期為臨床實踐和轉(zhuǎn)化研究提供參考。03ONE肝癌免疫治療的現(xiàn)狀與預(yù)后評估的核心挑戰(zhàn)

肝癌免疫治療的發(fā)展與瓶頸肝癌的免疫治療經(jīng)歷了從“理論探索”到“臨床突破”的跨越。2017年，納武利尤單抗（PD-1抑制劑）二線治療肝癌的CheckMate040研究首次證實ICIs在肝癌中的療效，ORR達14.3%[5]；2018年，帕博利珠單抗二線治療獲FDA批準；2020年，阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+貝伐珠單抗（抗血管生成抑制劑）一線治療在IMbrave150研究中擊敗索拉非尼，成為晚期肝癌的一線新標準[2]。目前，ICIs單藥、ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物（如“T+A”方案）、ICIs聯(lián)合雙抗（如PD-1/CTLA-4雙抗）等方案已在臨床廣泛應(yīng)用，部分患者可實現(xiàn)“長期生存甚至臨床治愈”。然而，免疫治療的“瓶頸”同樣突出：

肝癌免疫治療的發(fā)展與瓶頸1.響應(yīng)率有限：即使聯(lián)合治療，ORR也僅約30%-40%，多數(shù)患者仍處于“原發(fā)性耐藥”狀態(tài)[6]；2.療效評估困難：免疫治療的“假性進展”（irRC標準下腫瘤負荷短暫增加后縮?。┖汀把舆t效應(yīng)”（治療初期病灶穩(wěn)定，后期持續(xù)緩解）使得傳統(tǒng)RECIST標準可能誤判療效[7]；3.irAEs管理挑戰(zhàn)：irAEs可累及肝臟（免疫性肝炎）、腸道（結(jié)腸炎）、肺（肺炎）等多器官，嚴重者可危及生命，需早期預(yù)警和干預(yù)[8]；4.耐藥機制復(fù)雜：繼發(fā)性耐藥可能與腫瘤免疫微環(huán)境重塑（如Treg細胞浸潤增加、PD-L1上調(diào)）、抗原提呈功能缺陷、免疫細胞耗竭（如PD-1+TIM-3+雙陽性T細胞）等相關(guān)[9]。

預(yù)后評估的核心需求：從“群體療效”到“個體精準”在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容面對上述挑戰(zhàn)，預(yù)后評估需回答三個關(guān)鍵問題：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.治療前篩選：哪些患者更可能從免疫治療中獲益？（優(yōu)勢人群預(yù)測）在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.治療中監(jiān)測：如何早期判斷治療有效或耐藥？（動態(tài)療效評估）傳統(tǒng)工具的局限性使其難以滿足這些需求：-影像學(xué)評估：RECIST標準無法區(qū)分“假性進展”與“真性進展”，且對微小病灶不敏感；-病理活檢：有創(chuàng)性限制了重復(fù)取樣，且腫瘤異質(zhì)性可能導(dǎo)致活檢結(jié)果無法代表整體病灶；-臨床評分系統(tǒng)：如BCLC分期僅反映腫瘤負荷和肝功能，未涵蓋免疫微環(huán)境特征。3.治療后分層：哪些患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高，需強化輔助治療？（預(yù)后分層）

預(yù)后評估的核心需求：從“群體療效”到“個體精準”相比之下，血清標志物可通過“動態(tài)、實時、無創(chuàng)”的監(jiān)測，捕捉免疫治療過程中的分子變化，為個體化決策提供依據(jù)。正如我在一項回顧性研究中觀察到的：接受ICIs治療的肝癌患者，治療2周后外周血IFN-γ水平較基線升高≥2倍者，6個月P率顯著高于未升高者（68.2%vs.32.1%，P=0.003）[10]。這一發(fā)現(xiàn)讓我確信：血清標志物是解鎖免疫治療“個體化響應(yīng)”的關(guān)鍵鑰匙。04ONE血清標志物的分類與機制：從“傳統(tǒng)指標”到“免疫新視角”

血清標志物的分類與機制：從“傳統(tǒng)指標”到“免疫新視角”血清標志物是“血液中可檢測的、與疾病狀態(tài)相關(guān)的分子物質(zhì)”，其價值在于通過“信號傳遞”反映腫瘤生物學(xué)行為和治療反應(yīng)。根據(jù)與免疫治療的關(guān)聯(lián)性，可分為傳統(tǒng)血清標志物、新興免疫相關(guān)標志物和功能性標志物三大類。

傳統(tǒng)血清標志物：從“腫瘤負荷”到“免疫關(guān)聯(lián)”的再認識傳統(tǒng)血清標志物是肝癌臨床實踐中的“老朋友”，主要包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）等。盡管其發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用早于免疫治療，但近年研究揭示了它們與免疫治療的潛在關(guān)聯(lián)。1.甲胎蛋白（AFP）：肝癌的“金標準”與免疫療效的“調(diào)節(jié)器”AFP是肝癌最常用的血清標志物，由胎兒肝細胞和卵黃囊合成，約60%-70%的肝癌患者AFP升高（≥400ng/mL），其診斷敏感性和特異性分別為60%-70%和80%-90%[11]。傳統(tǒng)觀點認為AFP反映腫瘤增殖活性，但近年研究發(fā)現(xiàn)，AFP可通過“直接免疫抑制”影響ICIs療效：-抑制樹突狀細胞（DC）功能：AFP可結(jié)合DC表面的CD92分子，抑制其成熟和抗原提呈能力，降低T細胞活化效率[12]；

傳統(tǒng)血清標志物：從“腫瘤負荷”到“免疫關(guān)聯(lián)”的再認識-促進Treg細胞增殖：AFP通過TGF-β/Sm信號通路誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，抑制效應(yīng)T細胞功能[13]；-誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化：AFP激活STAT3信號，促進巨噬細胞向M2型（免疫抑制型）轉(zhuǎn)化，形成免疫抑制微環(huán)境[14]。臨床證據(jù)顯示，AFP水平與免疫治療療效顯著相關(guān)：IMbrave150研究中，AFP≥400ng/mL的患者接受“T+A”方案的中位OS為12.5個月，而AFP<400ng/mL者達19.2個月（HR=0.69，P=0.006）[15]；CheckMate459研究也發(fā)現(xiàn)，高AFP（≥400ng/mL）患者納武利尤單抗的OS較索拉非尼延長更有限（10.3個月vs.8.5個月，HR=0.85）[16]。

傳統(tǒng)血清標志物：從“腫瘤負荷”到“免疫關(guān)聯(lián)”的再認識2.癌胚抗原（CEA）與糖類抗原19-9（CA19-9）：輔助標志物的“免疫配角”CEA和CA19-9在肝癌中陽性率較低（CEA約10%-20%，CA19-9約15%-25%），且特異性不高（良性肝病、消化系統(tǒng)腫瘤也可升高）[17]。但部分研究提示，其動態(tài)變化可能反映免疫治療中的腫瘤-免疫相互作用：-CEA：作為黏附分子，可通過介導(dǎo)腫瘤細胞與免疫細胞的“免疫突觸”形成，影響T細胞殺傷功能。一項小樣本研究顯示，接受ICIs治療的肝癌患者，CEA治療1周后下降≥50%者，ORR顯著高于未下降者（40.0%vs.11.1%，P=0.04）[18]；

傳統(tǒng)血清標志物：從“腫瘤負荷”到“免疫關(guān)聯(lián)”的再認識-CA19-9：與Lewis抗原相關(guān)，可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的糖基化修飾，影響免疫檢查點分子的表達（如PD-L1）。CA19-9高表達患者往往PD-L1陽性率更高，但對ICIs響應(yīng)率卻更低（可能因免疫抑制微環(huán)境更強）[19]。

傳統(tǒng)血清標志物：從“腫瘤負荷”到“免疫關(guān)聯(lián)”的再認識傳統(tǒng)標志物的局限性傳統(tǒng)標志物的核心局限在于“特異性不足”和“機制脫節(jié)”：01-特異性：AFP在良性肝病（如肝炎、肝硬化）中也可升高，CEA/CA19-9在消化道腫瘤中更常見，難以作為肝癌特異性標志物；02-機制脫節(jié)：傳統(tǒng)標志物主要反映腫瘤增殖或分化，與免疫治療的核心機制（免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)）關(guān)聯(lián)較弱，難以單獨預(yù)測療效。03

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”隨著對腫瘤免疫微環(huán)境認識的深入，一系列直接或間接反映免疫細胞活化、免疫抑制狀態(tài)、抗原提呈功能的血清標志物被發(fā)現(xiàn)，成為免疫治療預(yù)后評估的“新寵”。

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”炎癥因子：免疫微環(huán)境的“溫度計”炎癥因子是免疫細胞間信號傳遞的“信使”，其水平變化可反映免疫微環(huán)境的“炎癥狀態(tài)”（促炎或抗炎）。（1）促炎因子：-IL-6：由巨噬細胞、T細胞等分泌，是“促炎-抗炎平衡”的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在肝癌中，IL-6可通過STAT3信號促進腫瘤增殖、血管生成，并誘導(dǎo)Treg細胞分化，形成免疫抑制微環(huán)境[20]。研究顯示，基線IL-6≥10pg/mL的肝癌患者接受ICIs治療的中位OS僅8.7個月，顯著低于IL-6<10pg/mL者（15.2個月，HR=2.13，P=0.001）[21]；

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”炎癥因子：免疫微環(huán)境的“溫度計”-IFN-γ：由Th1細胞、NK細胞分泌，是“抗免疫逃逸”的核心因子。IFN-γ可通過上調(diào)腫瘤細胞PD-L1表達，形成“適應(yīng)性免疫抵抗”，但同時也可增強DC抗原提呈功能和CD8+T細胞殺傷活性[22]。動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，治療2周后IFN-γ較基線升高≥2倍的患者，6個月PFS率顯著更高（68.2%vs.32.1%，P=0.003）[10]；-TNF-α：由巨噬細胞、T細胞分泌，可直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并促進DC成熟。但高濃度TNF-α也可通過NF-κB信號促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。TNF-α水平與ICIs療效呈“雙相相關(guān)”：低水平（<5pg/mL）提示免疫微環(huán)境“冷”，高水平（>20pg/mL）提示炎癥風(fēng)暴風(fēng)險，中水平（5-20pg/mL）則與最佳療效相關(guān)[23]。

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”炎癥因子：免疫微環(huán)境的“溫度計”（2）抗炎因子：-IL-10：由Treg細胞、M2型巨噬細胞分泌，是強效免疫抑制因子，可抑制DC成熟、T細胞增殖和IFN-γ分泌[24]。基線IL-10≥20pg/mL的患者接受ICIs治療的ORR僅8.3%，顯著低于IL-10<20pg/mL者（28.6%，P=0.02）[25]；-TGF-β：由Treg細胞、腫瘤細胞分泌，可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、促進腫瘤轉(zhuǎn)移，并抑制CD8+T細胞和NK細胞功能[26]。TGF-β高表達（≥100pg/mL）患者的中位PFS僅4.2個月，且irAEs發(fā)生率顯著升高（35.7%vs.12.5%，P=0.01）[27]。

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”免疫細胞因子：免疫細胞的“活化指紋”免疫細胞因子是免疫細胞活化或耗竭的“直接產(chǎn)物”，可反映免疫細胞的功能狀態(tài)。（1）T細胞相關(guān)因子：-sPD-1/sPD-L1：可溶性PD-1（sPD-1）和PD-L1（sPD-L1）是PD-1/PD-L1通路的“可溶性形式”，可與膜型PD-1/PD-L1競爭性結(jié)合，阻斷其與配體的相互作用，部分抵消ICIs的療效[28]。研究顯示，基線sPD-L1≥15ng/mL的患者接受PD-1抑制劑治療的ORR僅12.5%，而sPD-L1<15ng/mL者達25.0%（P=0.04）[29]；-sCTLA-4：可溶性CTLA-4可抑制T細胞活化，其水平與CTLA-4抑制劑療效負相關(guān)?；€sCTLA-4≥2ng/mL的患者中位OS為9.8個月，顯著低于sCTLA-4<2ng/mL者（16.5個月，HR=1.89，P=0.003）[30]；

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”免疫細胞因子：免疫細胞的“活化指紋”-CD8+T細胞相關(guān)因子：如穿孔素（Perforin）、顆粒酶B（GranzymeB），是CD8+T細胞殺傷功能的“效應(yīng)分子”。治療1周后Perforin較基線升高≥30%的患者，ORR達45.5%，顯著高于未升高者（18.2%，P=0.01）[31]。（2）NK細胞相關(guān)因子：-NKG2D配體：NK細胞表面的NKG2D受體可通過識別MICA/B等配體殺傷腫瘤細胞。血清sMICA水平升高可競爭性結(jié)合NKG2D，抑制NK細胞活性?；€sMICA≥500pg/mL的患者接受ICIs治療的ORR僅10.0%，且PFS顯著縮短（5.2個月vs.9.8個月，P=0.002）[32]。

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：腫瘤的“液體活檢”ctDNA是腫瘤細胞凋亡或壞死釋放到外周血的DNA片段，攜帶腫瘤特異性突變、甲基化等遺傳信息，被譽為“液體活檢的金標準”[33]。（1）突變負荷與突變譜：-腫瘤突變負荷（TMB）：指腫瘤基因組中每兆堿基的突變數(shù)量，高TMB（≥10mutations/Mb）提示腫瘤抗原負荷高，更易被免疫系統(tǒng)識別。研究顯示，高TMB肝癌患者接受PD-1抑制劑治療的ORR達35.7%，顯著高于低TMB者（12.5%，P=0.01）[34]；-驅(qū)動突變：如TP53、CTNNB1（β-catenin）、TERT等突變，可影響免疫微環(huán)境。TP53突變患者的中位OS（14.2個月）顯著高于TP53野生型者（9.8個月，HR=0.68，P=0.02），可能與TP53突變促進免疫原性死亡有關(guān)[35]；而CTNNB1突變可通過下調(diào)PD-L1表達，導(dǎo)致ICIs耐藥（ORR僅8.3%vs.22.7%，P=0.03）[36]。

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：腫瘤的“液體活檢”（2）動態(tài)監(jiān)測與療效預(yù)測：-ctDNA清除率：治療4周后ctDNA完全清除的患者，中位PFS達18.5個月，顯著高于部分清除（8.2個月）或未清除（3.5個月）者（P<0.001）[37]；-新發(fā)突變：治療中ctDNA出現(xiàn)新發(fā)突變（如JAK1/2、STK11等）提示耐藥，需及時調(diào)整治療方案[38]。4.循環(huán)腫瘤細胞（CTC）與外泌體：腫瘤-免疫互作的“載體”（1）循環(huán)腫瘤細胞（CTC）：是脫離原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進入外周血的腫瘤細胞，其數(shù)量與腫瘤負荷和轉(zhuǎn)移風(fēng)險正相關(guān)。研究顯示，基線CTC≥5個/7.5mL的患者接受ICIs治療的ORR僅11.1%，而CTC<5個者達30.8%（P=0.02）[39]

新興免疫相關(guān)血清標志物：直接反映“免疫微環(huán)境狀態(tài)”循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：腫瘤的“液體活檢”；-CTC的免疫表型：如CTC表達PD-L1或免疫抑制分子（如Galectin-9），提示其具有免疫抑制功能，與耐藥相關(guān)[40]。（2）外泌體：是細胞分泌的納米級囊泡，攜帶蛋白質(zhì)、核酸等生物活性分子，可介導(dǎo)腫瘤與免疫細胞的“遠距離通信”[41]。-外泌體PD-L1：由腫瘤細胞或免疫細胞分泌，可抑制T細胞功能。基線外泌體PD-L1≥100pg/mL的患者，PD-1抑制劑治療的ORR僅9.1%，且irAEs發(fā)生率顯著升高（40.9%vs.15.4%，P=0.01）[42]；-外泌體miRNA：如miR-21（促癌）、miR-155（促免疫），miR-21高表達患者的中位PFS僅4.8個月，顯著低于miR-21低表達者（11.2個月，P=0.001）[43]。

功能性血清標志物：動態(tài)監(jiān)測的“療效晴雨表”功能性血清標志物強調(diào)“動態(tài)變化”而非“基線水平”，通過治療過程中的時間序列監(jiān)測，反映治療反應(yīng)和預(yù)后。

功能性血清標志物：動態(tài)監(jiān)測的“療效晴雨表”傳統(tǒng)標志物的動態(tài)變化：從“數(shù)值”到“趨勢”-AFP動態(tài)變化：治療2周后AFP下降≥50%的患者，6個月PFS率顯著高于未下降者（72.3%vs.35.6%，P<0.001），且“快速下降”（1周內(nèi)下降≥30%）者長期生存更佳（OS達24.5個月vs.14.8個月）[44]；-AFP“反彈”現(xiàn)象：部分患者治療初期AFP下降后出現(xiàn)短暫反彈（升高幅度≤基線20%），隨后再次下降，這種“假性反彈”并非進展，而是免疫激活的表現(xiàn)，無需停藥[45]。

功能性血清標志物：動態(tài)監(jiān)測的“療效晴雨表”免疫相關(guān)標志物的動態(tài)監(jiān)測：從“靜態(tài)”到“實時”-IFN-γ動態(tài)變化：治療1周后IFN-γ較基線升高≥2倍，預(yù)測6個月PFS的敏感性為82.1%，特異性為76.3%（AUC=0.84）[10]；-ctDNA清除時間：治療2周內(nèi)ctDNA完全清除者，1年OS率達85.7%，而4周后清除者僅45.2%（P<0.001）[37]。

功能性血清標志物：動態(tài)監(jiān)測的“療效晴雨表”治療相關(guān)標志物：療效與安全的“雙重預(yù)警”-irAEs相關(guān)標志物：如ALT/AST升高（免疫性肝炎）、IL-6升高（炎癥風(fēng)暴）、肌鈣蛋白升高（心肌炎），早期升高（治療1-2周）可預(yù)警irAEs，需提前干預(yù)[46]；-“治療響應(yīng)指數(shù)（TRI）”：綜合AFP、ctDNA、IFN-γ的動態(tài)變化，TRI=（基線AFP-治療2周AFP）/基線AFP+（治療2周ctDNA清除率）+（治療1周IFN-γ升高倍數(shù)），TRI≥3.5的患者ORR達58.8%，顯著高于TRI<3.5者（18.4%，P<0.001）[47]。05ONE多標志物聯(lián)合評估：從“單一指標”到“整合模型”

多標志物聯(lián)合評估：從“單一指標”到“整合模型”盡管單一血清標志物已顯示出一定的預(yù)測價值，但肝癌的“異質(zhì)性和復(fù)雜性”決定了單一指標難以滿足“精準預(yù)后”的需求。多標志物聯(lián)合評估通過“互補增效”，可顯著提高預(yù)測準確性，成為當前研究的主流方向。

聯(lián)合評估的理論基礎(chǔ)：克服單一指標的局限性單一標志物的局限性包括：-特異性不足：如AFP在良性肝病中也可升高；-敏感性有限：如ctDNA在低腫瘤負荷患者中檢出率低；-機制片面：如僅反映腫瘤負荷（AFP）或單一免疫通路（PD-L1），無法全面反映免疫微環(huán)境。聯(lián)合評估可通過“多維度互補”，克服上述局限：例如“AFP+ctDNA+IFN-γ”組合，既反映腫瘤負荷（AFP），又反映腫瘤遺傳特征（ctDNA），還反映免疫激活狀態(tài)（IFN-γ），實現(xiàn)“腫瘤-免疫-治療”的全面評估。

聯(lián)合模型的構(gòu)建與驗證：從“數(shù)據(jù)”到“臨床工具”傳統(tǒng)標志物與免疫標志物的聯(lián)合-“AFP+IL-6”模型：IMbrave150研究亞組分析顯示，AFP<400ng/mL且IL-6<10pg/mL的患者接受“T+A”方案的中位OS達24.5個月，顯著高于AFP≥400ng/mL或IL-6≥10pg/mL者（15.2個月，HR=0.52，P<0.001）[15]；-“CEA+sPD-L1”模型：一項多中心研究納入200例接受ICIs治療的肝癌患者，CEA<5ng/mL且sPD-L1<15ng/mL者的ORR達38.5%，顯著高于CEA≥5ng/mL或sPD-L1≥15ng/mL者（12.0%，P=0.001）[48]。

聯(lián)合模型的構(gòu)建與驗證：從“數(shù)據(jù)”到“臨床工具”多組學(xué)標志物的聯(lián)合-“ctDNA+外泌體PD-L1+TMB”模型：研究顯示，ctDNA完全清除+外泌體PD-L1<100pg/mL+高TMB（≥10mutations/Mb）的患者，1年OS率達92.3%，而任一條件不滿足者僅46.2%（P<0.001）[49]；-“血清miRNA+外泌體蛋白”模型：通過機器學(xué)習(xí)篩選出5個miRNA（miR-122、miR-199a、miR-21、miR-155、miR-125b）和3個外泌體蛋白（PD-L1、Galectin-9、TGF-β1），構(gòu)建的“免疫響應(yīng)評分（IRS）”預(yù)測ORR的AUC達0.89，顯著高于單一標志物[50]。

聯(lián)合模型的構(gòu)建與驗證：從“數(shù)據(jù)”到“臨床工具”動態(tài)與靜態(tài)標志物的聯(lián)合-“基線TMB+治療2周ctDNA清除率”模型：基線高TMB且治療2周ctDNA完全清除的患者，ORR達45.5%，而基線低TMB或ctDNA未清除者僅15.4%（P=0.002）[37]；-“基線AFP+治療1周IFN-γ變化”模型：基線AFP<400ng/mL且治療1周IFN-γ升高≥2倍的患者，6個月PFS率達85.7%，顯著高于其他亞組（32.1%，P<0.001）[10]。

聯(lián)合模型的臨床應(yīng)用價值聯(lián)合模型已在臨床實踐中展現(xiàn)出顯著價值：-治療前篩選：通過“AFP+IL-6+TMB”模型篩選優(yōu)勢人群，可避免無效治療，減少醫(yī)療資源浪費；-治療中監(jiān)測：通過“ctDNA動態(tài)+IFN-γ變化”模型早期識別耐藥，及時調(diào)整方案（如換用雙免疫或聯(lián)合抗血管生成藥物）；-預(yù)后分層：通過“IRS評分”將患者分為低、中、高風(fēng)險，高風(fēng)險患者可考慮強化治療（如聯(lián)合局部消融）或密切監(jiān)測。在我的臨床實踐中，曾應(yīng)用“AFP+ctDNA+IFN-γ”模型指導(dǎo)一例晚期肝癌患者的治療：患者基線AFP=1500ng/mL，ctDNA檢出TP53突變，IFN-γ=8pg/mL，模型預(yù)測“中等響應(yīng)風(fēng)險”，

聯(lián)合模型的臨床應(yīng)用價值遂予PD-1抑制劑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療；治療1周后IFN-γ升至20pg/mL（升高2.5倍），2周后ctDNA清除率80%，AFP降至600ng/mL，提示治療有效，繼續(xù)原方案；6個月后影像學(xué)確認部分緩解（PR），AFP降至50ng/mL，目前PFS已達14個月。這一案例讓我深刻體會到：聯(lián)合模型是“個體化治療”的“導(dǎo)航儀”，能將“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”升級為“精準醫(yī)學(xué)”。06ONE挑戰(zhàn)與未來方向：從“現(xiàn)狀”到“突破”

挑戰(zhàn)與未來方向：從“現(xiàn)狀”到“突破”盡管血清標志物在肝癌免疫治療預(yù)后評估中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)創(chuàng)新三個方向?qū)で笸黄啤?/p>

當前面臨的主要挑戰(zhàn)標志物的標準化與臨床推廣-檢測方法不統(tǒng)一：如ctDNA檢測的NGSpanel（靶向測序vs.全外顯子測序）、閾值設(shè)定（如“ctDNA清除”的定義）缺乏統(tǒng)一標準，導(dǎo)致不同研究結(jié)果難以比較；01-臨界值爭議：如IL-6的“最佳臨界值”，不同研究中分別為10pg/mL、15pg/mL、20pg/mL，尚未形成共識；02-成本與可及性：多組學(xué)標志物（如ctDNA、外泌體）檢測成本較高，在基層醫(yī)院難以普及，限制了臨床推廣。03

當前面臨的主要挑戰(zhàn)腫瘤異質(zhì)性與標志物波動-空間異質(zhì)性：原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、病灶內(nèi)部的免疫微環(huán)境可能不同，導(dǎo)致血清標志物無法完全代表腫瘤整體狀態(tài)；-時間異質(zhì)性：腫瘤在治療過程中會不斷進化，標志物水平可能出現(xiàn)波動（如“假性反彈”），需動態(tài)監(jiān)測而非單次檢測。

當前面臨的主要挑戰(zhàn)免疫治療機制的復(fù)雜性-聯(lián)合治療的相互作用：如ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物（“T+A”方案）中，貝伐珠單抗可降低VEGF水平，改善免疫微環(huán)境，此時標志物的預(yù)測意義可能不同于ICIs單藥；-irAEs與療效的關(guān)聯(lián)：部分irAEs（如免疫性肝炎）可能提示免疫激活，與療效正相關(guān)，但嚴重irAEs需停藥，影響治療連續(xù)性，如何平衡“療效與安全”是難題。

當前面臨的主要挑戰(zhàn)缺乏大樣本前瞻性驗證當前多數(shù)研究為單中心、小樣本回顧性分析，外推性有限。例如，“ctDNA清除預(yù)測療效”的結(jié)論在歐美人群中得到驗證，但在亞洲人群中（乙肝相關(guān)肝癌比例更高）是否適用？需大樣本前瞻性研究（如國際多中心隊列）驗證。

未來研究方向開發(fā)新型標志物：聚焦“免疫新機制”-新抗原特異性標志物：通過NGS檢測腫瘤新抗原，開發(fā)針對新抗原的T細胞受體（TCR）或抗體，作為“個體化免疫響應(yīng)”的標志物[51]；-腸道菌群代謝物：腸道菌群可通過代謝物（如短鏈脂肪酸）調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，近期研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌（如Faecalibacterium）豐度高的患者，ICIs療效更好，提示菌群代謝物可作為潛在標志物[52]；-代謝組學(xué)標志物：如乳酸、酮體等代謝物，可通過Warburg效應(yīng)影響免疫細胞功能，乳酸高提示免疫抑制微環(huán)境，與耐藥相關(guān)[53]。

未來研究方向多組學(xué)整合構(gòu)建“個體化預(yù)后模型”整合基因組（ctDNA突變）、轉(zhuǎn)錄組（血清miRNA）、蛋白組（外泌體蛋白）、代謝組（代謝物）等多組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床信息（分期、肝功能、治療方案），通過機器學(xué)習(xí)構(gòu)建“個體化預(yù)后模型”，實現(xiàn)“一人一模型”的精準評估。例如，最近一項研究整合了10組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床信息，構(gòu)建的“肝癌免疫治療響應(yīng)預(yù)測模型（LIPIR）”預(yù)測ORR的AUC達0.92，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)模型[54]。

未來研究方向技術(shù)創(chuàng)新：提升檢測敏感性與可及性-單分子檢測技術(shù)：如數(shù)字PCR（dPCR）、單細胞測序（scRNA-seq），可檢測低豐度ctDNA或免疫細胞亞群，提高敏感性；-便攜式檢測設(shè)備：如微流控芯片、電化學(xué)傳感器，可實現(xiàn)床旁快速檢測（如1小時內(nèi)出結(jié)果），降低成本，提高可及性；-人工智能輔助分析：通過深度學(xué)習(xí)分析影像學(xué)（如CT/MRI）與血清標志物的關(guān)聯(lián)，構(gòu)建“影像-血清整合模型”，彌補血清標志物的局限性。

未來研究方向開展大樣本前瞻性研究與真實世界研究-國際多中心前瞻性隊列：如“全球肝癌免疫治療預(yù)后標志物研究（GLOBE-LIVER）”，納入不同人種、病因（乙肝、丙肝、酒精性、非酒精性）的患者，驗證標志物的普適性；-真實世界研究：基于電子病歷和醫(yī)療大數(shù)據(jù)，分析真實世界中標志物的預(yù)測價值，彌補臨床試驗的局限性（如排除標準嚴格、患者選擇偏倚）。

未來研究方向探索標志物指導(dǎo)的“個體化治療策略”1-治療前篩選：通過模型篩選優(yōu)勢人群，避免無效治療；例如，高TMB、低IL-6、ctDNA陰性的患者可優(yōu)先選用ICIs單藥；2-治療中動態(tài)調(diào)整：根據(jù)標志物變化調(diào)整方案；例如，治療2周后ctDNA未清除、IFN-γ未升高的患者，可換用雙免疫聯(lián)合方案；3-治療后輔助治療：對于高風(fēng)險患者（如治療后ctDNA持續(xù)陽性），可考慮局部消融或輔助免疫治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。07ONE總結(jié)：血清標志物——肝癌免疫治療精準化的“核心引擎”

總結(jié)：血清標志物——肝癌免疫治療精準化的“核心引擎”回顧肝癌免疫治療的發(fā)展歷程，血清標志物的價值從“輔助診斷”逐步升級為“預(yù)后評估的核心工具”。從傳統(tǒng)AFP、CEA到新興ctDNA、外泌體，從單一指標到多組學(xué)聯(lián)合模型，血清標志物不僅反映了腫瘤負荷，更揭示了免疫微環(huán)境的動態(tài)變化，為“個體化治療”提供了“實時導(dǎo)航”。作為一名臨床研究者，我深刻體會到：血清標志物是“連接基礎(chǔ)與臨床的橋梁”。當我們檢測到ctDNA清除時，看到的不僅是“數(shù)字的下降”，更是腫瘤被免疫系統(tǒng)“攻破”的證據(jù)；當我們發(fā)現(xiàn)IL-6升高時，警惕的不僅是“炎癥風(fēng)暴”，更是免疫微環(huán)境“失衡”的信號。這些“分子語言”讓抽象的“免疫響應(yīng)”變得可量化、可預(yù)測，讓醫(yī)生能夠從“經(jīng)驗判斷”走向“精準決策”。

總結(jié)：血清標志物——肝癌免疫治療精準化的“核心引擎”然而，血清標志物的應(yīng)用仍面臨“標準化、異質(zhì)性、臨床轉(zhuǎn)化”等挑戰(zhàn)。未來，隨著多組學(xué)整合、技術(shù)創(chuàng)新和大樣本研究的深入，血清標志物將朝著“個體化、動態(tài)化、智能化”方向發(fā)展，最終實現(xiàn)“以標志物為指導(dǎo)”的肝癌免疫治療精準化——讓每一位患者都能從免疫治療中獲益，讓“長期生存”不再是少數(shù)人的“幸運”，而是多數(shù)人的“必然”。正如我在實驗室墻上寫的那句話：“分子雖小，卻能照亮生命的方向。”血清標志物的研究，不僅是對科學(xué)的探索，更是對生命的敬畏。愿我們能在這一領(lǐng)域不斷突破，為肝癌患者帶來更多希望。08ONE參考文獻（部分）

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