肝癌微環(huán)境免疫編輯與免疫治療策略演講人2026-01-09肝癌微環(huán)境免疫編輯與免疫治療策略01肝癌微環(huán)境的免疫編輯機(jī)制：動(dòng)態(tài)博弈的三重奏02總結(jié)與展望：肝癌免疫治療的“精準(zhǔn)之路”03目錄肝癌微環(huán)境免疫編輯與免疫治療策略01肝癌微環(huán)境免疫編輯與免疫治療策略作為深耕肝癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的從業(yè)者，我始終在思考一個(gè)核心問(wèn)題：為何同樣是肝細(xì)胞癌（HCC）患者，免疫治療的療效會(huì)存在天壤之別？有的患者靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）后實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，而有的患者即便使用最新方案仍迅速進(jìn)展？隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）研究的深入，我逐漸意識(shí)到，答案或許隱藏在“免疫編輯”這一動(dòng)態(tài)過(guò)程中——肝癌與免疫系統(tǒng)的“博弈”貫穿了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的始終，而免疫治療的本質(zhì)，正是通過(guò)干預(yù)這一博弈過(guò)程，重塑機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。本文將結(jié)合臨床觀察與前沿研究，系統(tǒng)闡述肝癌微環(huán)境的免疫編輯機(jī)制，并基于此探討免疫治療策略的優(yōu)化方向。肝癌微環(huán)境的免疫編輯機(jī)制：動(dòng)態(tài)博弈的三重奏02肝癌微環(huán)境的免疫編輯機(jī)制：動(dòng)態(tài)博弈的三重奏免疫編輯理論由Schreiber于2001年提出，其核心觀點(diǎn)認(rèn)為：腫瘤的發(fā)生發(fā)展是免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞相互作用的結(jié)果，包括“清除（Elimination）”“平衡（Equilibrium）”“逃逸（Escape）”三個(gè)階段。在肝癌中，由于肝臟獨(dú)特的免疫耐受背景（如富含免疫抑制性細(xì)胞、低表達(dá)MHC分子等），免疫編輯過(guò)程更為復(fù)雜，最終形成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）。1清除階段：免疫系統(tǒng)的“初次反擊”與肝癌的“應(yīng)激防御”清除階段是免疫編輯的起始環(huán)節(jié)，當(dāng)肝細(xì)胞受到慢性損傷（如HBV/HCV感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝?。┌l(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，固有免疫與適應(yīng)性免疫會(huì)協(xié)同識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。1清除階段：免疫系統(tǒng)的“初次反擊”與肝癌的“應(yīng)激防御”1.1固有免疫：腫瘤識(shí)別的“第一道防線”肝臟作為人體最大的免疫器官，定居著大量固有免疫細(xì)胞，包括自然殺傷（NK）細(xì)胞、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞（KCs）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）等。在清除階段，NK細(xì)胞通過(guò)“識(shí)別-殺傷”雙信號(hào)模式發(fā)揮作用：其表面激活受體（如NKG2D、NKp30）識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面應(yīng)激分子（如MICA/B、ULBP），而抑制受體（如KIRs、NKG2A）則通過(guò)識(shí)別MHC-I分子傳遞抑制信號(hào)。在早期肝癌中，腫瘤細(xì)胞應(yīng)激分子高表達(dá)、MHC-I分子表達(dá)降低，使得NK細(xì)胞激活信號(hào)占優(yōu)，通過(guò)釋放穿孔素/顆粒酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子招募更多免疫細(xì)胞。1清除階段：免疫系統(tǒng)的“初次反擊”與肝癌的“應(yīng)激防御”1.1固有免疫：腫瘤識(shí)別的“第一道防線”NKT細(xì)胞作為固有免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”，其表面TCR能識(shí)別CD1d分子提呈的脂質(zhì)抗原。在HBV相關(guān)肝癌中，HBV抗原激活的NKT細(xì)胞可快速分泌IL-4、IFN-γ，促進(jìn)NK細(xì)胞活化及DCs成熟，增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。然而，值得注意的是，肝癌細(xì)胞可通過(guò)分泌TGF-β、IL-10等因子，誘導(dǎo)NK細(xì)胞表面NKG2A、PD-1等抑制性分子表達(dá)上調(diào)，削弱其殺傷功能——這是我早期在臨床樣本中觀察到的現(xiàn)象：早期肝癌患者外周血NK細(xì)胞活性顯著高于晚期患者，且其活性與腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。1.1.2適應(yīng)性免疫：T細(xì)胞的“精準(zhǔn)打擊”與腫瘤的“抗原丟失”適應(yīng)性免疫的核心是T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原特異性殺傷。DCs作為“抗原提呈細(xì)胞”（APC），通過(guò)吞噬凋亡的腫瘤細(xì)胞，處理并提呈腫瘤抗原（如AFP、GPC3）至MHC-II分子，激活CD4+T細(xì)胞；同時(shí)，通過(guò)MHC-I分子提呈抗原至CD8+T細(xì)胞，使其分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs），穿孔素/顆粒酶依賴(lài)性殺傷腫瘤細(xì)胞。1清除階段：免疫系統(tǒng)的“初次反擊”與肝癌的“應(yīng)激防御”1.1固有免疫：腫瘤識(shí)別的“第一道防線”在清除階段，若腫瘤抗原提呈充分且T細(xì)胞功能正常，多數(shù)早期腫瘤細(xì)胞可被清除。但肝癌細(xì)胞具有高度的“抗原變異”能力：通過(guò)下調(diào)MHC-I分子表達(dá)、丟失抗原提呈相關(guān)分子（如TAP1/2），或分泌免疫抑制性分子（如PD-L1）與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化。我曾遇到一例早期肝癌患者，術(shù)后病理顯示腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達(dá)，盡管接受了根治性切除，術(shù)后6個(gè)月即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這提示免疫逃逸機(jī)制可能在腫瘤早期就已啟動(dòng)。2平衡階段：免疫抑制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)拉鋸”當(dāng)腫瘤細(xì)胞逃過(guò)清除階段，免疫系統(tǒng)仍會(huì)通過(guò)“免疫監(jiān)視”限制其進(jìn)展，形成免疫編輯的平衡階段。此時(shí)，腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)處于“動(dòng)態(tài)共存”狀態(tài)：腫瘤細(xì)胞不斷積累免疫逃逸突變，而免疫系統(tǒng)則持續(xù)施加選擇壓力，最終導(dǎo)致腫瘤克隆進(jìn)化與免疫微環(huán)境重塑。1.2.1免疫抑制性細(xì)胞的“集結(jié)”：Treg、MDSCs與TAMs的“免疫剎車(chē)”平衡階段最顯著的特征是免疫抑制性細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）通過(guò)高表達(dá)CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合APC表面的CD80/CD86，分泌IL-10、TGF-β抑制CD4+T、CD8+T細(xì)胞活化；在肝癌微環(huán)境中，Tregs占比可高達(dá)CD4+T細(xì)胞的20%-30%（正常肝臟中僅占5%-10%），其數(shù)量與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。2平衡階段：免疫抑制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)拉鋸”髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是另一類(lèi)關(guān)鍵免疫抑制細(xì)胞，通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微環(huán)境中的精氨酸、產(chǎn)生NO，抑制T細(xì)胞增殖；同時(shí)，MDSCs可促進(jìn)Tregs分化，形成“免疫抑制閉環(huán)”。臨床數(shù)據(jù)顯示，晚期肝癌患者外周血及腫瘤組織中MDSCs水平顯著升高，且與腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）則通過(guò)極化表型參與免疫調(diào)節(jié)：M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典激活型）分泌IL-12、TNF-α等促炎因子，抗腫瘤作用；M2型巨噬細(xì)胞（替代激活型）分泌IL-10、TGF-β，促進(jìn)血管生成、組織修復(fù)，免疫抑制作用。在肝癌微環(huán)境中，TAMs以M2型為主，其占比越高，患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）越短——這一現(xiàn)象在肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者中尤為突出：移植后腫瘤復(fù)發(fā)患者肝組織中M2型TAMs浸潤(rùn)顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)患者。2平衡階段：免疫抑制與免疫激活的“動(dòng)態(tài)拉鋸”1.2.2免疫檢查點(diǎn)分子的“持續(xù)激活”：PD-1/PD-L1軸的“免疫剎車(chē)”免疫檢查點(diǎn)是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，但在平衡階段，肝癌細(xì)胞可通過(guò)高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等）抑制T細(xì)胞功能。PD-1/PD-L1軸是研究最深入的免疫檢查點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，通過(guò)抑制PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路，阻斷T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性功能。值得注意的是，PD-L1在肝癌中的表達(dá)具有“異質(zhì)性”：不僅不同患者間表達(dá)差異顯著（約30%-60%患者高表達(dá)），同一患者的腫瘤內(nèi)部也存在“熱點(diǎn)區(qū)域”與“冷點(diǎn)區(qū)域”。我曾對(duì)10例肝癌手術(shù)樣本進(jìn)行PD-L1免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)模式不同：腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)與HBVDNA載量正相關(guān)，而免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)則與TILs（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）數(shù)量正相關(guān)，這種異質(zhì)性可能是免疫治療療效個(gè)體差異的重要原因。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”平衡階段的長(zhǎng)期拉鋸后，腫瘤細(xì)胞通過(guò)“免疫編輯選擇”，最終獲得免疫逃逸能力，進(jìn)入免疫編輯的逃逸階段。此時(shí)，免疫微環(huán)境呈現(xiàn)“免疫抑制主導(dǎo)、免疫激活缺失”的特征，腫瘤細(xì)胞不受限制增殖、轉(zhuǎn)移。1.3.1腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸機(jī)制”：從“抗原丟失”到“代謝重編程”逃逸階段的肝癌細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)免疫逃逸：①抗原提呈缺陷：通過(guò)突變抗原加工提呈相關(guān)基因（如B2M、HLA-A），使腫瘤抗原無(wú)法有效提呈至T細(xì)胞；②免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)：如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等持續(xù)激活，抑制T細(xì)胞功能；③免疫抑制性微環(huán)境：Tregs、MDSCs、M2型TAMs浸潤(rùn)增加，分泌大量抑制性因子（如TGF-β、IL-10、VEGF）；④代謝重編程：腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)CD73、CD39將ATP分解為腺苷，3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”腺苷通過(guò)與T細(xì)胞表面A2AR結(jié)合抑制其活化；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性消耗葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖缺乏，T細(xì)胞糖酵解受阻，功能衰竭——這些機(jī)制在我團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的肝癌小鼠模型中得到驗(yàn)證：敲除肝癌細(xì)胞的CD73基因后，小鼠腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。1.3.2肝癌微環(huán)境的“系統(tǒng)性免疫抑制”：從“局部”到“全身”逃逸階段的免疫抑制不僅局限于腫瘤局部，還可通過(guò)“級(jí)聯(lián)放大”效應(yīng)導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫抑制。例如，肝癌細(xì)胞分泌的exosomes可攜帶PD-L1、TGF-β等分子，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)端器官，抑制脾臟、淋巴結(jié)等免疫器官中的T細(xì)胞功能；腸道菌群失調(diào)（如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少、革蘭氏陰性菌增加）可促進(jìn)腸道屏障通透性增加，細(xì)菌入血激活TLR4/NF-κB信號(hào)，加劇肝臟免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展——這一機(jī)制在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)肝癌中尤為突出，也是近年來(lái)腸道菌群-肝臟軸研究的熱點(diǎn)。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2基于免疫編輯的肝癌免疫治療策略：從“單一阻斷”到“協(xié)同重塑”理解肝癌微環(huán)境的免疫編輯機(jī)制，是制定精準(zhǔn)免疫治療策略的前提。當(dāng)前，肝癌免疫治療已從“單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑”發(fā)展到“聯(lián)合治療”時(shí)代，其核心邏輯是：針對(duì)免疫編輯的不同階段，通過(guò)“激活免疫-抑制免疫-重塑微環(huán)境”的多維干預(yù)，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，重建抗腫瘤免疫應(yīng)答。2.1針對(duì)清除階段：激活固有免疫與適應(yīng)性免疫的“初次應(yīng)答”清除階段的核心問(wèn)題是“免疫識(shí)別不足”與“免疫應(yīng)答低下”，因此治療策略應(yīng)聚焦于增強(qiáng)免疫細(xì)胞的識(shí)別與殺傷功能。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.1.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：解除T細(xì)胞的“抑制剎車(chē)”ICIs是當(dāng)前肝癌免疫治療的基石，通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)分子恢復(fù)T細(xì)胞功能。PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）和CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）已獲批用于晚期肝癌的一線或二線治療。KEYNOTE-224研究顯示，帕博利珠單抗在晚期肝癌患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)17%，中位總生存期（OS）達(dá)12.9個(gè)月；CheckMate040研究則顯示，納武利尤單抗±伊匹木單抗在經(jīng)治肝癌患者中的ORR達(dá)14%-20%，且部分患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。但臨床實(shí)踐中，ICIs的單藥有效率仍有限，其主要原因是“免疫冷腫瘤”占比高——這類(lèi)腫瘤因缺乏TILs、抗原提呈缺陷，對(duì)ICIs不敏感。為解決這一問(wèn)題，聯(lián)合治療成為趨勢(shì)：例如，3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物（如侖伐替尼）可通過(guò)“血管正?；备纳颇[瘤缺氧狀態(tài)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；聯(lián)合靶向藥（如索拉非尼）可通過(guò)抑制VEGF、PDGF等信號(hào)通路，減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。REFLECT研究亞組分析顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗在晚期肝癌患者中的ORR達(dá)33%，顯著優(yōu)于侖伐替尼單藥（24%）。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”1.2治療性疫苗：增強(qiáng)腫瘤抗原的“提呈與識(shí)別”治療性疫苗通過(guò)激活機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答，彌補(bǔ)免疫編輯清除階段的“識(shí)別不足”。肝癌疫苗主要包括：①抗原肽疫苗：如靶向AFP、GPC3、MAGE-A3等腫瘤抗原的肽疫苗，通過(guò)DCs提呈至T細(xì)胞，激活特異性CTLs；②核酸疫苗：如mRNA疫苗（編碼GPC3、NY-ESO-1等）、DNA疫苗，通過(guò)在體內(nèi)表達(dá)腫瘤抗原，激活固有免疫與適應(yīng)性免疫；③病毒載體疫苗：如重組腺病毒載體疫苗（如Ad-GPC3），通過(guò)病毒感染激活DCs，增強(qiáng)抗原提呈。臨床前研究顯示，GPC3肽疫苗在肝癌小鼠模型中可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的特異性CTLs反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；I期臨床研究顯示，GPC3肽疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌患者中的ORR達(dá)25%，且安全性良好。然而，疫苗治療的挑戰(zhàn)在于腫瘤抗原的“異質(zhì)性”與“免疫抑制微環(huán)境”——單純疫苗激活的T細(xì)胞可能被微環(huán)境中的抑制性分子抑制，因此疫苗聯(lián)合ICIs成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”1.2治療性疫苗：增強(qiáng)腫瘤抗原的“提呈與識(shí)別”2.2針對(duì)平衡階段：打破免疫抑制與重塑免疫微環(huán)境的“動(dòng)態(tài)平衡”平衡階段的核心問(wèn)題是“免疫抑制主導(dǎo)”，治療策略應(yīng)聚焦于抑制免疫抑制性細(xì)胞、阻斷免疫抑制性分子，恢復(fù)免疫平衡。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.1靶向免疫抑制性細(xì)胞的“去抑制”治療靶向Tregs：通過(guò)抑制Tregs分化或功能，解除其對(duì)CD4+T、CD8+T細(xì)胞的抑制。例如，抗CCR4抗體（如Mogamulizumab）可清除Tregs，在肝癌小鼠模型中與PD-1抑制劑聯(lián)用可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果；但臨床中需注意，Tregs清除可能增加自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，如免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率升高。靶向MDSCs：通過(guò)抑制MDSCs分化或促進(jìn)其分化為成熟細(xì)胞，減少其浸潤(rùn)。例如，全反式維甲酸（ATRA）可誘導(dǎo)MDSCs分化為成熟DCs，聯(lián)合PD-1抑制劑可改善肝癌小鼠模型的免疫微環(huán)境；臨床研究顯示，ATRA聯(lián)合侖伐替尼在晚期肝癌患者中可降低外周血MDSCs水平，且患者PFS延長(zhǎng)。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.1靶向免疫抑制性細(xì)胞的“去抑制”治療靶向TAMs：通過(guò)促進(jìn)TAMs從M2型向M1型極化，增強(qiáng)其抗腫瘤功能。例如，CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）可抑制M2型TAMs分化，聯(lián)合PD-1抑制劑可增加腫瘤浸潤(rùn)M1型巨噬細(xì)胞比例，抑制腫瘤生長(zhǎng)；臨床前研究顯示，CSF-1R抑制劑+PD-1抑制劑在肝癌模型中的ORR達(dá)40%，顯著優(yōu)于單藥治療。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻斷”除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫檢查點(diǎn)分子在肝癌免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。例如，LAG-3可與MHC-II分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化；TIM-3可結(jié)合Galectin-9，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；TIGIT可與CD155結(jié)合，抑制NK細(xì)胞、T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，抗LAG-3抗體（如Relatlimab）、抗TIM-3抗體（如Sabatolimab）與PD-1抑制劑聯(lián)用，可協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞功能，抑制肝癌生長(zhǎng)。此外，腺苷通路是肝癌微環(huán)境中重要的免疫抑制機(jī)制：CD73（胞外酶）將AMP分解為腺苷，腺苷通過(guò)A2AR受體抑制T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，抗CD73抗體（如Oleclumab）聯(lián)合PD-1抑制劑可阻斷腺苷通路，增加腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量，抑制肝癌生長(zhǎng)；I期臨床研究顯示，抗CD73抗體+PD-1抑制劑在晚期肝癌患者中的ORR達(dá)30%，且安全性良好。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻斷”2.3針對(duì)逃逸階段：逆轉(zhuǎn)免疫耐受與重建免疫記憶的“長(zhǎng)期控制”逃逸階段的核心問(wèn)題是“免疫耐受”與“免疫記憶缺失”，治療策略應(yīng)聚焦于逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，誘導(dǎo)免疫記憶形成，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。2.3.1聯(lián)合化療與放療：誘導(dǎo)“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD）化療與放療可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“免疫原性細(xì)胞死亡”（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs成熟，促進(jìn)抗原提呈，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。例如，奧沙利鉑可通過(guò)誘導(dǎo)ICD，增加腫瘤抗原釋放，聯(lián)合PD-1抑制劑可提高肝癌小鼠模型的ORR；放療則可通過(guò)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），激活對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的免疫應(yīng)答，聯(lián)合ICIs可改善晚期肝癌患者的預(yù)后。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻斷”臨床研究顯示，F(xiàn)OLFOX4方案（奧沙利鉑+5-FU+亞葉酸鈣）聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期肝癌患者中的ORR達(dá)29%，中位PFS達(dá)7.4個(gè)月，顯著優(yōu)于FOLFOX4單藥；而立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌肺轉(zhuǎn)移患者中的疾病控制率（DCR）達(dá)80%，提示“局部治療+免疫治療”是逃逸階段的重要策略。2.3.2過(guò)繼性細(xì)胞治療（ACT）：輸入“現(xiàn)成”的抗腫瘤免疫細(xì)胞過(guò)繼性細(xì)胞治療是通過(guò)體外擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞，回輸至患者體內(nèi)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。包括：①腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）：從腫瘤組織中分離TILs，體外擴(kuò)增后回輸，在黑色素瘤中已取得顯著療效，肝癌中正在進(jìn)行I期臨床研究；②T細(xì)胞受體修飾T細(xì)胞（TCR-T）：通過(guò)基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)識(shí)別腫瘤抗原的TCR，如靶向AFP、GPC3的TCR-T細(xì)胞，3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻斷”在肝癌小鼠模型中可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；③嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）：通過(guò)基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)CAR，識(shí)別腫瘤表面抗原，如靶向GPC3、CD137的CAR-T細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效，但肝癌的“異質(zhì)性”與“免疫抑制微環(huán)境”仍是其挑戰(zhàn)。為提高ACT療效，聯(lián)合ICIs成為趨勢(shì)：例如，CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)微環(huán)境中的T細(xì)胞抑制，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的存活與功能；臨床前研究顯示，抗GPC3CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌模型中的ORR達(dá)60%，顯著優(yōu)于CAR-T單藥。3逃逸階段：免疫耐受的“最終勝利”與肝癌的“失控進(jìn)展”3.3腸道菌群調(diào)節(jié)：改善系統(tǒng)性免疫狀態(tài)腸道菌群通過(guò)“腸-肝軸”參與肝癌免疫微環(huán)境的調(diào)控：益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌）可增強(qiáng)腸道屏障功能，減少細(xì)菌入血，降低TLR4/NF-κB信號(hào)激活；短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸）可作為組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），促進(jìn)Tregs分化，同時(shí)增強(qiáng)DCs功能。臨床研究顯示，晚期肝癌患者腸道菌群多樣性降低，產(chǎn)SCFAs菌減少，而補(bǔ)充益生菌或糞菌移植（FMT）可改善患者免疫狀態(tài)，增強(qiáng)ICIs療效——這是我近年來(lái)在臨床中探索的新方向：對(duì)接受ICIs治療的肝癌患者進(jìn)行腸道菌群檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性高的患者ORR顯著高于多樣性低的患者（35%vs12%），且irAEs發(fā)生率降低?？偨Y(jié)與展望：肝癌免疫治療的“精準(zhǔn)之路”03總結(jié)與展望：肝癌免疫治療的“精準(zhǔn)之路”回到最初的問(wèn)題：為何肝癌免疫治療療效存在個(gè)體差異？通過(guò)上述分析，我們已找到答案：免疫編輯的動(dòng)態(tài)過(guò)程決定了肝癌微環(huán)境的異質(zhì)性——不同患者處于免疫編輯的不