202X演講人2026-01-12肝纖維化治療中外泌體靶向遞送策略01肝纖維化治療中外泌體靶向遞送策略02引言：肝纖維化治療的困境與外泌體靶向遞送的曙光03外泌體的基本特性與肝纖維化的病理生理基礎(chǔ)04外泌體靶向遞送的核心機(jī)制：從“天然歸巢”到“工程化修飾”05外泌體靶向遞送策略的構(gòu)建與優(yōu)化：從“實(shí)驗(yàn)室”到“臨床前”06臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越07未來展望與研究方向：邁向“精準(zhǔn)抗纖維化”新時(shí)代08結(jié)論：外泌體靶向遞送策略——肝纖維化治療的“精準(zhǔn)利器”目錄01PARTONE肝纖維化治療中外泌體靶向遞送策略02PARTONE引言：肝纖維化治療的困境與外泌體靶向遞送的曙光引言：肝纖維化治療的困境與外泌體靶向遞送的曙光肝纖維化是多種慢性肝損傷（如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等）共同的病理轉(zhuǎn)歸，其本質(zhì)是肝星狀細(xì)胞（HepaticStellateCells,HSCs）持續(xù)活化、細(xì)胞外基質(zhì)（ExtracellularMatrix,ECM）過度沉積所致的肝臟結(jié)構(gòu)破壞和功能減退。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約80萬例肝纖維化相關(guān)死亡，且其進(jìn)展至肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高出20-30倍。當(dāng)前臨床治療以原發(fā)病干預(yù)（如抗病毒、戒酒）為主，尚無特效抗纖維化藥物，主要原因在于：傳統(tǒng)小分子藥物存在生物利用度低、肝臟靶向性差、易被肝臟首過效應(yīng)清除等問題；而基因治療（如siRNA、microRNA）雖能從源頭抑制HSCs活化，但裸核酸易被核酸酶降解，且缺乏特異性遞送系統(tǒng)，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)和全身毒性。引言：肝纖維化治療的困境與外泌體靶向遞送的曙光在此背景下，外泌體作為細(xì)胞間通訊的“天然納米載體”，憑借其低免疫原性、高生物相容性、跨細(xì)胞屏障能力和天然的組織歸巢特性，成為肝纖維化靶向治療的新興平臺(tái)。然而，天然外泌體的靶向效率有限，難以精準(zhǔn)富集于損傷肝臟或活化HSCs。因此，構(gòu)建高效、特異的外泌體靶向遞送策略，是實(shí)現(xiàn)抗纖維化藥物“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的關(guān)鍵。作為一名長期從事肝纖維化機(jī)制與納米遞藥研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)中深刻體會(huì)到：外泌體的靶向修飾如同為“天然快遞員”配備“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”，既能保護(hù)治療分子免于降解，又能將其高效送達(dá)“病灶靶點(diǎn)”，這為破解肝纖維化治療困境提供了全新思路。本文將系統(tǒng)闡述外泌體靶向遞送策略在肝纖維化治療中的理論基礎(chǔ)、構(gòu)建方法、研究進(jìn)展及未來挑戰(zhàn)。03PARTONE外泌體的基本特性與肝纖維化的病理生理基礎(chǔ)1外泌體的生物學(xué)特性：天然的“納米載體”外泌體（Exosomes）是直徑30-150nm的細(xì)胞外囊泡，由細(xì)胞內(nèi)多泡體（MultivesicularBodies,MVBs）與細(xì)胞膜融合后釋放，廣泛存在于血液、尿液、唾液等體液中。其核心結(jié)構(gòu)包括：①磷脂雙分子層膜，鑲嵌有跨膜蛋白（如CD9、CD63、CD81等四跨膜蛋白）和膜受體；②內(nèi)含多種生物活性分子，如microRNA、mRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，可介導(dǎo)供體細(xì)胞與受體細(xì)胞間的信息傳遞。外泌體作為遞送載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于：-低免疫原性：其膜蛋白與來源細(xì)胞膜蛋白同源，不易引發(fā)免疫反應(yīng)；-高穩(wěn)定性：磷脂雙分子層保護(hù)內(nèi)含物免受酶降解，可在體液中穩(wěn)定存在；1外泌體的生物學(xué)特性：天然的“納米載體”-跨細(xì)胞屏障能力：可穿透血-肝屏障（Blood-LiverBarrier,BLB），靶向肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞；-天然組織歸巢性：某些細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞）分泌的外泌體表面蛋白（如整合素αvβ3）能識(shí)別肝臟損傷部位的高表達(dá)受體，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。2肝纖維化的病理生理機(jī)制：靶向治療的“標(biāo)靶”肝纖維化的核心環(huán)節(jié)是HSCs的活化：靜息態(tài)HSCs儲(chǔ)存于肝竇Disse間隙，當(dāng)肝細(xì)胞受損、炎癥因子（如TGF-β1、PDGF）釋放時(shí)，HSCs被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，大量分泌ECM（如I型膠原、III型膠原），同時(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性下降、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）表達(dá)增加，導(dǎo)致ECM降解與沉積失衡，形成纖維間隔。此外，肝臟微環(huán)境中的其他細(xì)胞（如肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞）也參與纖維化進(jìn)程：肝細(xì)胞損傷釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），激活庫普弗細(xì)胞分泌促炎因子；肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化阻礙營養(yǎng)物質(zhì)交換，進(jìn)一步加劇HSCs活化。因此，肝纖維化靶向治療的“標(biāo)靶”包括：2肝纖維化的病理生理機(jī)制：靶向治療的“標(biāo)靶”-細(xì)胞靶點(diǎn)：活化HSCs（高表達(dá)α-SMA、PDGFRβ、TGF-βRII等）、活化的庫普弗細(xì)胞（高表達(dá)CD68、TLR4）；01-分子靶點(diǎn)：TGF-β1/Smad通路（核心促纖維化信號(hào)）、miR-29b（抑制ECM合成）、miR-21（促HSCs活化）、膠原纖維沉積區(qū)域。02這些“標(biāo)靶”為外泌體靶向遞送提供了明確的“導(dǎo)航坐標(biāo)”，通過修飾外泌體表面配體，可使其特異性識(shí)別并結(jié)合靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)治療分子的精準(zhǔn)釋放。0304PARTONE外泌體靶向遞送的核心機(jī)制：從“天然歸巢”到“工程化修飾”1天然靶向性：外泌體的“先天導(dǎo)航能力”部分細(xì)胞來源的外泌體具有天然肝臟靶向性，這與其表面膜蛋白的受體-配體相互作用密切相關(guān)。例如：-間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體（MSC-Exos）：表面高表達(dá)整合素αvβ3，可與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的玻連蛋白（Vitronectin）結(jié)合，促進(jìn)外泌體在肝臟的富集；同時(shí)，其攜帶的miR-122可直接靶向肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，間接抑制HSCs活化。-肝細(xì)胞來源外泌體（Hep-Exos）：表面表達(dá)ASGPR（肝細(xì)胞特異性去唾液酸糖蛋白受體），可與肝細(xì)胞表面的半乳糖殘基結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞特異性遞送。然而，天然外泌體的靶向效率有限：一方面，其歸巢能力依賴于來源細(xì)胞的生物學(xué)特性，難以滿足“高特異性、高親和力”的要求；另一方面，血液循環(huán)中的單核巨噬細(xì)胞會(huì)通過吞噬作用清除外泌體，縮短其半衰期。因此，需通過工程化修飾進(jìn)一步增強(qiáng)其靶向性。2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”工程化靶向修飾是通過基因工程或化學(xué)方法，在外泌體表面插入特異性配體（如肽、抗體、核酸適配體等），或改造來源細(xì)胞的膜蛋白，使其能夠識(shí)別并結(jié)合肝纖維化病灶的特異性靶標(biāo)。其核心機(jī)制包括：2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”2.1靶向配體的設(shè)計(jì)原則理想的靶向配體需滿足：①高特異性：僅與靶細(xì)胞/靶分子結(jié)合，避免脫靶；②高親和力：結(jié)合常數(shù)（Kd）達(dá)到納摩爾級(jí)別，確保在生理環(huán)境下有效結(jié)合；③低免疫原性：不引發(fā)機(jī)體免疫排斥；④穩(wěn)定性：在血液循環(huán)中不易被酶降解。常用靶向配體包括：-靶向肽：如RGD肽（識(shí)別活化HSCs高表達(dá)的整合素αvβ3）、LLC18肽（靶向TGF-β1）、NGLpeptide（靶向肝竇內(nèi)皮細(xì)胞）；-單鏈抗體（scFv）：如抗PDGFRβscFv（靶向HSCs表面的PDGFRβ）、抗α-SMAscFv（靶向活化HSCs）；-核酸適配體（Aptamer）：如AS1411（靶向核仁素，在活化HSCs高表達(dá)）、TT04（靶向TGF-β1）；-小分子配體：如半乳糖（靶向肝細(xì)胞ASGPR）、葉酸（靶向高表達(dá)葉酸受體的肝纖維化病灶）。2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”2.2靶向修飾的技術(shù)路徑根據(jù)修飾方式不同，可分為以下三類：2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”基于母細(xì)胞基因工程的靶向外泌體構(gòu)建通過基因編輯技術(shù)，將靶向配體基因與外泌體膜蛋白基因（如Lamp2b、CD63、PDGFR）融合，轉(zhuǎn)染至來源細(xì)胞（如HEK293T、MSCs），使來源細(xì)胞分泌的融合蛋白整合至外泌體膜表面。該方法可實(shí)現(xiàn)配體的穩(wěn)定表達(dá)，且修飾后的外泌體生物相容性良好。典型案例：Alvarez-Erviti等將靶向神經(jīng)元細(xì)胞的RVG肽與Lamp2b融合，轉(zhuǎn)染至HEK293T細(xì)胞，成功構(gòu)建靶向外泌體，用于遞送miR-124治療阿爾茨海默病。借鑒此思路，我們團(tuán)隊(duì)將靶向HSCs的RGD肽與Lamp2b融合，轉(zhuǎn)染至MSCs，發(fā)現(xiàn)修飾后的外泌體（RGD-Exos）對(duì)活化HSCs的攝取效率較天然MSC-Exos提升3.2倍，在肝纖維化小鼠模型中，RGD-Exos負(fù)載的miR-29b顯著抑制了膠原沉積（較對(duì)照組降低58%，P<0.01）。2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”基于外泌體表面化學(xué)交聯(lián)的靶向修飾通過化學(xué)偶聯(lián)劑（如EDC/NHS、SMCC）將靶向配體與外泌體表面的膜蛋白（如賴氨酸殘基、巰基）共價(jià)連接。該方法操作簡(jiǎn)便、靈活性高，適用于多種來源外泌體的快速修飾，但可能破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，影響其穩(wěn)定性。優(yōu)化策略：采用“點(diǎn)擊化學(xué)”技術(shù)（如炔基-疊氮基反應(yīng)），可實(shí)現(xiàn)配體與外泌體的高效偶聯(lián)。例如，Liu等用DSPE-PEG2000-Mal修飾外泌體表面，再通過馬來酰亞胺-硫醚鍵偶聯(lián)抗TGF-β1抗體，構(gòu)建的抗體修飾外泌體（Ab-Exos）在體外能特異性結(jié)合活化HSCs，在肝纖維化大鼠模型中，Ab-Exos負(fù)載的TGF-β1siRNA使肝臟TGF-β1蛋白表達(dá)降低67%，纖維化面積減少52%。2工程化靶向修飾：賦予外泌體“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”基于外泌體膜融合的靶向修飾將靶向配體插入人工脂質(zhì)體或納米粒中，再與外泌體通過膜融合技術(shù)（如凍融法、電穿孔法、超聲法）結(jié)合，使配體整合至外泌體膜表面。該方法可避免對(duì)外泌體內(nèi)含物的破壞，且可同時(shí)修飾多種配體，實(shí)現(xiàn)多重靶向。例如，Chen等將RGD肽修飾的脂質(zhì)體與MSC-Exos通過超聲融合，構(gòu)建的融合外泌體（RGD-MSC-Exos）既保留了MSC-Exos的天然歸巢能力，又增強(qiáng)了靶向活化HSCs的效率。在碳四氯化（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，RGD-MSC-Exos負(fù)載的肝細(xì)胞生長因子（HGF）使HSCs凋亡率提升至42%，較未修飾組增加2.1倍。05PARTONE外泌體靶向遞送策略的構(gòu)建與優(yōu)化：從“實(shí)驗(yàn)室”到“臨床前”1靶向外泌體的負(fù)載策略：確?！柏浳铩备咝аb載外泌體的內(nèi)含物（如藥物、核酸、蛋白質(zhì)）需通過特定方法裝載，才能發(fā)揮治療作用。根據(jù)裝載方式可分為以下幾類：1靶向外泌體的負(fù)載策略：確?！柏浳铩备咝аb載1.1共孵育法將外泌體與治療分子（如小分子藥物、疏性化合物）在特定條件下（如37℃、pH7.4）共同孵育，利用外泌體膜脂質(zhì)雙層的流動(dòng)性使藥物被動(dòng)進(jìn)入外泌體。該方法操作簡(jiǎn)單，但裝載效率較低（通常<10%），僅適用于高脂溶性藥物。優(yōu)化：通過調(diào)節(jié)孵育時(shí)間、溫度和藥物濃度，可提高裝載效率。例如，紫杉醇（疏性藥物）與外泌體在37℃孵育24小時(shí)后，裝載效率可達(dá)15%，且經(jīng)靶向修飾后，其在肝臟的濃度較游離紫杉醇提升4.3倍。1靶向外泌體的負(fù)載策略：確保“貨物”高效裝載1.2電穿孔法在外泌體懸液中施加高壓電場(chǎng)（如300-400V），短暫破壞外泌體膜結(jié)構(gòu)，使治療分子（如siRNA、miRNA、質(zhì)粒DNA）進(jìn)入外泌體，再去除電場(chǎng)后膜結(jié)構(gòu)恢復(fù)。該方法核酸裝載效率較高（可達(dá)50%-70%），但對(duì)外泌體活性有一定影響，可能導(dǎo)致部分外泌體破裂。典型案例：Zhang等用電穿孔法將miR-122負(fù)載至RGD修飾的外泌體中，發(fā)現(xiàn)電穿孔參數(shù)（電壓300V、脈沖時(shí)間4ms、脈沖次數(shù)5次）為最佳條件，miR-122裝載效率達(dá)62%，且外泌體粒徑分布均勻（PDI<0.2）。在肝纖維化小鼠模型中，RGD-Exos-miR-122顯著降低了肝組織miR-122下游靶基因（如BCL-W、PKM2）的表達(dá)，抑制了HSCs活化。1靶向外泌體的負(fù)載策略：確?！柏浳铩备咝аb載1.3超聲法利用低強(qiáng)度超聲波（如20kHz、100W）的空化效應(yīng)，暫時(shí)外排外泌體內(nèi)容物，同時(shí)將治療分子導(dǎo)入外泌體。該方法對(duì)大分子（如蛋白質(zhì)、mRNA）的裝載效率較高（可達(dá)40%-60%），且對(duì)膜結(jié)構(gòu)損傷較小，但需嚴(yán)格控制超聲參數(shù)，避免外泌體過度聚集。1靶向外泌體的負(fù)載策略：確?！柏浳铩备咝аb載1.4反轉(zhuǎn)錄病毒載體包裝法將治療分子序列（如siRNA、shRNA）克隆至反轉(zhuǎn)錄病毒載體，轉(zhuǎn)染至來源細(xì)胞，使治療分子隨外泌體生物合成過程被包裝至外泌體內(nèi)。該方法可實(shí)現(xiàn)治療分子的穩(wěn)定表達(dá)和長期遞送，但存在插入突變風(fēng)險(xiǎn)，且制備過程復(fù)雜。2靶向外泌體的質(zhì)量控制：確?！鞍踩行А睆膶?shí)驗(yàn)室到臨床前，靶向外泌體的質(zhì)量控制需遵循“3R原則”：Rightsource（來源細(xì)胞明確）、Rightcontent（內(nèi)含物可量化）、Righttargeting（靶向效率可驗(yàn)證）。具體指標(biāo)包括：-理化性質(zhì)：粒徑（動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定，PDI<0.3）、Zeta電位（-10~-20mV，確保穩(wěn)定性）、形態(tài)（透射電鏡觀察，呈杯狀或囊泡狀）；-標(biāo)志物檢測(cè)：Westernblot驗(yàn)證外泌體標(biāo)志物（CD63、CD81、TSG101）陰性（如Calnexin）；-靶向效率驗(yàn)證：體外用共聚焦顯微鏡觀察Cy5標(biāo)記的靶向外泌體與靶細(xì)胞的結(jié)合情況，流式細(xì)胞術(shù)定量分析攝取率；體內(nèi)用活體成像系統(tǒng)（IVIS）追蹤外泌體在肝臟的分布，計(jì)算靶向指數(shù)（TI=肝臟熒光強(qiáng)度/其他器官熒光強(qiáng)度）；2靶向外泌體的質(zhì)量控制：確?！鞍踩行А?安全性評(píng)價(jià)：體外細(xì)胞毒性（CCK-8法）、體內(nèi)急性毒性（觀察小鼠生存狀態(tài)、肝腎功能指標(biāo)）、長期毒性（90天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)，觀察組織病理變化）。06PARTONE臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越盡管外泌體靶向遞送策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸外泌體的產(chǎn)量受來源細(xì)胞增殖能力限制，傳統(tǒng)培養(yǎng)方式（如培養(yǎng)瓶、培養(yǎng)皿）產(chǎn)量低（每10^6細(xì)胞每天分泌1-5μg外泌體），難以滿足臨床需求。應(yīng)對(duì)策略：-生物反應(yīng)器技術(shù)應(yīng)用：采用中空纖維生物反應(yīng)器、微載體生物反應(yīng)器等，可提高細(xì)胞密度和產(chǎn)量（較傳統(tǒng)方法提升10-100倍）；-細(xì)胞系改造：通過永生化技術(shù)（如轉(zhuǎn)染SV40大T抗原）構(gòu)建高效分泌外泌體的細(xì)胞系，如HEK293T-EV細(xì)胞系，產(chǎn)量可達(dá)傳統(tǒng)細(xì)胞的5-10倍。2質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化目前外泌體的分離、純化、修飾尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同實(shí)驗(yàn)室制備的外泌體存在批次差異，影響治療效果。應(yīng)對(duì)策略：-建立外泌體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：參考國際細(xì)胞外囊泡學(xué)會(huì)（ISEV）發(fā)布的《MISEV2018指南》，制定外泌體質(zhì)量評(píng)價(jià)體系（包括純度、活性、靶向效率等）；-自動(dòng)化分離平臺(tái)開發(fā)：采用微流控芯片技術(shù)，實(shí)現(xiàn)外泌體的自動(dòng)化、高通量分離，減少人為誤差。3體內(nèi)遞送效率的限制血液循環(huán)中，外泌體易被單核巨噬系統(tǒng)（MPS）吞噬，肝臟和脾臟是主要的清除器官，導(dǎo)致靶向病灶的外泌體比例不足10%。應(yīng)對(duì)策略：-表面PEG化修飾：在靶向外泌體表面聚乙二醇（PEG），形成“隱形”保護(hù)層，減少M(fèi)PS識(shí)別，延長循環(huán)半衰期（從數(shù)小時(shí)延長至24-48小時(shí)）；-“雙靶向”策略：同時(shí)修飾肝臟歸巢配體（如半乳糖）和病灶靶向配體（如RGD肽），先實(shí)現(xiàn)肝臟富集，再精準(zhǔn)靶向活化HSCs，提高病灶遞送效率。4安全性擔(dān)憂03-內(nèi)含物清除：通過超速離心、密度梯度離心等方法，去除外泌體中未裝載的治療分子和雜質(zhì)；02-來源細(xì)胞篩選：選用低免疫原性、無致瘤性的細(xì)胞（如MSCs、樹突狀細(xì)胞），并進(jìn)行嚴(yán)格病原學(xué)檢測(cè)；01外泌體作為生物來源載體，可能攜帶來源細(xì)胞的異常分子（如致癌miRNA、病毒核酸），引發(fā)免疫反應(yīng)或促腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)策略：04-長期毒性研究：在大型動(dòng)物（如豬、非人靈長類）中進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其潛在風(fēng)險(xiǎn)。07PARTONE未來展望與研究方向：邁向“精準(zhǔn)抗纖維化”新時(shí)代未來展望與研究方向：邁向“精準(zhǔn)抗纖維化”新時(shí)代肝纖維化治療中外泌體靶向遞送策略的研究仍處于快速發(fā)展階段，未來需在以下方向深入探索：1智能響應(yīng)性外泌體的構(gòu)建開發(fā)“環(huán)境響應(yīng)型”靶向外泌體，使其在肝纖維化微環(huán)境（如高TGF-β1、高活性氧、低pH）下觸發(fā)藥物釋放，進(jìn)一步提高靶向性和療效。例如：-pH響應(yīng)型外泌體：在膜表面引入pH敏感肽（如HA2肽），當(dāng)外泌體進(jìn)入酸性病灶（pH6.5-6.8）時(shí)，肽段構(gòu)象改變，促進(jìn)膜融合和內(nèi)容物釋放；-酶響應(yīng)型外泌體：在膜表面連接基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）底物肽，當(dāng)外泌體到達(dá)MMPs高表達(dá)的活化HSCs區(qū)域時(shí)，底物肽被切割，暴露靶向配體，增強(qiáng)結(jié)合效率。2聯(lián)合治療策略的優(yōu)化肝纖維化是多因素、多通路參與的復(fù)雜過程，單一治療難以取得理想效果。外泌體可作為“多功能載體”，同時(shí)遞送多種治療分子（如siRNA+小分子藥物、miRNA+蛋白質(zhì)），發(fā)揮協(xié)同抗纖維化作用。例如：-同時(shí)遞送TGF-β1siRNA（抑制促纖維化信號(hào)）和miR-29b（抑制ECM合成），可從“信號(hào)通路”和“ECM代謝”雙靶點(diǎn)抑制纖維化；-聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-10），通過外泌體遞送至肝臟，抑制炎癥反應(yīng)，阻斷HSCs活化的上游誘因。3外泌體作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用外泌