腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控演講人01腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控02引言：腸道菌群作為“環(huán)境-基因”交互的核心樞紐03腸道菌群概述：從組成到功能的全景解析04代謝病的表觀遺傳調(diào)控基礎(chǔ)：從基因到表型的“精細開關(guān)”05腸道菌群通過表觀遺傳調(diào)控影響代謝病的分子機制06腸道菌群-表觀遺傳軸在代謝病中的臨床轉(zhuǎn)化意義07研究挑戰(zhàn)與未來方向08結(jié)論：腸道菌群-表觀遺傳軸——代謝病防治的“新戰(zhàn)場”目錄01腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控02引言：腸道菌群作為“環(huán)境-基因”交互的核心樞紐引言：腸道菌群作為“環(huán)境-基因”交互的核心樞紐在人類基因組計劃完成后，一個顛覆性的認知逐漸清晰：人體內(nèi)的微生物細胞數(shù)量是人體自身細胞的1.3倍，其基因總量更是人類基因的100倍以上，這些微生物構(gòu)成了人體的“第二基因組”——腸道菌群。作為人體最龐大、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群不僅參與營養(yǎng)吸收、免疫防御、屏障維護等基本生理過程，更在“環(huán)境-基因”交互中扮演著關(guān)鍵橋梁角色。近年來，隨著代謝病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等）的全球流行，其發(fā)病機制已從傳統(tǒng)的“遺傳缺陷”或“生活方式單一因素”轉(zhuǎn)向“遺傳-環(huán)境-菌群”多因素網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。其中，表觀遺傳調(diào)控作為連接環(huán)境刺激與基因表達的“分子開關(guān)”，為理解腸道菌群如何影響代謝病提供了全新視角。引言：腸道菌群作為“環(huán)境-基因”交互的核心樞紐作為一名長期從事代謝病微生態(tài)機制研究的工作者，我在實驗室中見證了太多令人深思的現(xiàn)象：高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，其腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著紊亂，同時肝臟糖代謝基因的啟動子區(qū)域出現(xiàn)異常甲基化；而將瘦小鼠的菌群移植給肥胖小鼠后，不僅體重下降，部分異常甲基化模式也隨之逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)讓我深刻意識到，腸道菌群并非簡單的“旁觀者”，而是通過表觀遺傳修飾動態(tài)調(diào)控宿主基因表達，進而影響代謝病的發(fā)生發(fā)展。本文將系統(tǒng)闡述腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控的分子機制、互作網(wǎng)絡(luò)及臨床轉(zhuǎn)化潛力，以期為代謝病的精準防治提供理論依據(jù)。03腸道菌群概述：從組成到功能的全景解析腸道菌群的組成與動態(tài)平衡腸道菌群是一個由細菌、古菌、真菌、病毒等組成的復(fù)雜微生物群落，其中細菌占絕對優(yōu)勢（>99%）?；?6SrRNA基因測序技術(shù)，目前可將腸道細菌分為厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）等10余個門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占比超過90%，是維持菌群穩(wěn)態(tài)的核心。在屬水平上，擬桿菌屬（Bacteroides）、普雷沃菌屬（Prevotella）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等是常見的優(yōu)勢菌屬。腸道菌群的組成與動態(tài)平衡值得注意的是，腸道菌群的組成具有顯著的個體差異性，受遺傳背景、年齡、飲食、生活方式、藥物使用等多種因素影響。例如，嬰幼兒時期以雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌為主；成年后菌群結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，但長期高脂飲食可導(dǎo)致厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比值升高，而膳食纖維攝入不足則減少短鏈脂肪酸（SCFAs）產(chǎn)生菌的豐度。這種動態(tài)平衡一旦被打破，即發(fā)生“菌群失調(diào)”（dysbiosis），與多種代謝病的發(fā)生密切相關(guān)。腸道菌群的核心生理功能腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物和分子組分，對宿主產(chǎn)生多維度影響，核心功能包括：1.營養(yǎng)代謝與能量harvest：腸道菌群可分解宿主無法消化的復(fù)雜碳水化合物（如膳食纖維），產(chǎn)生SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸等），為結(jié)腸上皮細胞提供能量，并促進肝臟糖異生和脂肪氧化；同時，部分菌群可參與膽汁酸代謝，將初級膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸），調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收和能量平衡。2.屏障功能與免疫調(diào)節(jié)：腸道菌群通過促進黏液分泌、增強緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）表達，維持腸道屏障完整性；同時，其代謝產(chǎn)物（如丁酸鹽）可作為組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，調(diào)節(jié)樹突狀細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）等免疫細胞的分化，維持腸道免疫耐受。腸道菌群的核心生理功能3.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸調(diào)控：腸道菌群可通過“腸-腦軸”影響神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺）的合成，并通過代謝產(chǎn)物（如SCFAs）激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素分泌，進而影響全身代謝穩(wěn)態(tài)。菌群失調(diào)與代謝病的關(guān)聯(lián)多項臨床和基礎(chǔ)研究證實，代謝病患者（如肥胖、2型糖尿病患者）普遍存在菌群失調(diào)特征：例如，肥胖患者腸道中厚壁菌門豐度增加，擬桿菌門減少，產(chǎn)內(nèi)毒素的革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）過度增殖；2型糖尿病患者中，產(chǎn)丁酸鹽的羅斯拜瑞氏菌（Roseburia）和普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）豐度顯著降低，而條件致病菌（如變形菌門）增加。這些變化不僅導(dǎo)致能量harvest增加、腸道屏障受損，還通過慢性炎癥和表觀遺傳修飾，直接參與代謝病的發(fā)生發(fā)展。04代謝病的表觀遺傳調(diào)控基礎(chǔ)：從基因到表型的“精細開關(guān)”代謝病的表觀遺傳調(diào)控基礎(chǔ)：從基因到表型的“精細開關(guān)”表觀遺傳調(diào)控是指在基因組DNA序列不改變的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA（ncRNA）調(diào)控等方式，改變基因表達水平，從而影響細胞表型和個體發(fā)育的過程。與遺傳突變不同，表觀遺傳修飾具有可逆性，易受環(huán)境因素（如飲食、菌群）影響，這為代謝病的干預(yù)提供了潛在靶點。DNA甲基化：基因表達的“分子剎車”DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs，包括DNMT1、DNMT3A、DNMT3B）催化，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基基團（主要發(fā)生在CpG島），通常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄抑制。在代謝病中，多個關(guān)鍵代謝基因的啟動子區(qū)域出現(xiàn)異常甲基化：例如，肥胖患者脂肪組織中的PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ，脂肪分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）啟動子高甲基化，其表達下降，導(dǎo)致脂肪分化障礙和胰島素抵抗；2型糖尿病患者中，肝臟PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，糖異生的關(guān)鍵酶）啟動子低甲基化，其表達過度激活，加劇高血糖。值得注意的是，DNMTs的活性受腸道菌群代謝物直接調(diào)控。例如，丁酸鹽作為HDAC抑制劑，可增加組蛋白乙?；龠MDNMT1的降解，從而逆轉(zhuǎn)異常DNA甲基化；而某些腸道菌群（如梭菌屬）產(chǎn)生的丁酸鹽，可通過抑制HDAC激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1），進一步調(diào)節(jié)DNMTs的表達和活性。組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動態(tài)調(diào)控器”組蛋白修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）、組蛋白去乙?；福℉DACs）、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）、組蛋白去甲基化酶（HDMs）等催化，通過改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象（常染色質(zhì)或異染色質(zhì)）調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。在代謝病中，組蛋白修飾的異常尤為突出：-乙?；c去乙酰化失衡：高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中，HATs（如p300）活性升高，組蛋白H3K9乙?；皆黾?，促炎基因（如TNF-α、IL-6）表達上調(diào)；而補充丁酸鹽（HDAC抑制劑）后，H3K9乙?；较陆?，炎癥反應(yīng)減輕。-甲基化修飾異常：2型糖尿病患者胰島β細胞中，組蛋白H3K4me3（激活性標記）在胰島素基因（INS）啟動子區(qū)域減少，而H3K27me3（抑制性標記）增加，導(dǎo)致胰島素合成障礙；腸道菌群代謝物TMAO（氧化三甲胺）可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體78（GPR78），增加H3K9me2水平，抑制脂肪酸氧化基因（如CPT1）表達，促進脂質(zhì)堆積。非編碼RNA：基因表達的“微調(diào)開關(guān)”非編碼RNA（ncRNA）包括微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）等，通過結(jié)合靶基因mRNA或調(diào)控染色質(zhì)修飾，參與代謝調(diào)控。在代謝病中，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)宿主ncRNA表達影響代謝表型：-miRNA：肥胖患者腸道中，擬桿菌屬細菌可分泌miR-3p，進入宿主細胞后靶向沉默AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）基因，抑制脂肪酸氧化；而雙歧桿菌產(chǎn)生的胞外囊泡可攜帶miR-2911，靶向肝臟PPARα基因，加劇脂質(zhì)代謝紊亂。-lncRNA：高脂飲食誘導(dǎo)的菌群失調(diào)可上調(diào)腸道lncRNAH19表達，通過海綿吸附miR-675，促進SOCS3（細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3）表達，抑制胰島素受體信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。12305腸道菌群通過表觀遺傳調(diào)控影響代謝病的分子機制腸道菌群通過表觀遺傳調(diào)控影響代謝病的分子機制腸道菌群與宿主表觀遺傳系統(tǒng)的交互是一個復(fù)雜而精密的網(wǎng)絡(luò)，其核心機制包括菌群代謝物直接調(diào)控表觀修飾酶活性、菌群分子組分（如LPS）通過信號通路誘導(dǎo)表觀遺傳改變、菌群與宿主免疫細胞互作影響表觀修飾等。以下將從關(guān)鍵代謝通路和靶器官角度，系統(tǒng)闡述這一機制。短鏈脂肪酸（SCFAs）：表觀遺傳調(diào)控的“關(guān)鍵信使”SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的主要代謝產(chǎn)物，占結(jié)腸能量的70%，是連接飲食、菌群與宿主代謝的核心分子。其表觀遺傳調(diào)控機制主要體現(xiàn)在：1.HDAC抑制與組蛋白乙?；憾∷猁}是經(jīng)典的HDAC抑制劑，可通過競爭性結(jié)合HDAC的活性位點，抑制組蛋白去乙?；?，增加組蛋白H3、H4的乙?；?，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。例如，丁酸鹽可通過抑制結(jié)腸上皮細胞HDAC9，增加FOXP3（調(diào)節(jié)性T細胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）啟動子的組蛋白乙?；?，促進Treg分化，減輕腸道炎癥；同時，丁酸鹽可通過抑制肝臟HDAC3，增加GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）基因的H3K27ac水平，促進GLP-1分泌，改善胰島素敏感性。短鏈脂肪酸（SCFAs）：表觀遺傳調(diào)控的“關(guān)鍵信使”2.G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）激活：丙酸和丁酸可通過激活GPR41（GPR43）和GPR109a（HM74A），調(diào)節(jié)免疫細胞和代謝細胞的表觀遺傳狀態(tài)。例如，GPR41激活后可抑制脂肪細胞HATs活性，減少組蛋白H3K9乙酰化，下調(diào)脂肪合成基因（如FASN、ACC）表達，減少脂質(zhì)堆積；GPR109a激活可促進巨噬細胞組蛋白H3K4me3水平，增加抗炎基因（如IL-10）表達，改善肥胖相關(guān)的慢性炎癥。膽汁酸（BAs）：代謝調(diào)控的“雙重角色”膽汁酸由肝臟合成，經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸后，通過激活法尼醇X受體（FXR）和G相關(guān)膽汁酸受體（TGR5）調(diào)控代謝。同時，膽汁酸本身可作為表觀遺傳調(diào)控的“分子開關(guān)”：1.FXR依賴的表觀遺傳調(diào)控：次級膽汁酸（如石膽酸）可激活腸道FXR，通過招募DNMT1和HDAC2，抑制小腸FGF15（成纖維細胞生長因子15）基因的轉(zhuǎn)錄，減少肝臟CYP7A1（膽固醇7α-羥化酶）的表達，反饋調(diào)節(jié)膽汁酸合成；在肝臟，F(xiàn)XR激活可促進SIRT1表達，SIRT1通過去乙酰化PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α），增加H3K9me2水平，激活線粒體脂肪酸氧化基因（如CPT1、MCAD），改善脂質(zhì)代謝。膽汁酸（BAs）：代謝調(diào)控的“雙重角色”2.TGR5介導(dǎo)的cAMP/PKA通路：TGR5激活后可增加細胞內(nèi)cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA），進而磷酸化CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白），促進HATs（如CBP/p300）招募到靶基因啟動子，增加組蛋白H3K27乙?；?。例如，在棕色脂肪組織中，TGR5激活可增加UCP1（解偶聯(lián)蛋白1）基因的H3K27ac水平，促進產(chǎn)熱，改善能量消耗。脂多糖（LPS）與炎癥：表觀遺傳修飾的“炎癥放大器”LPS是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分，當(dāng)腸道菌群失調(diào)、產(chǎn)LPS菌（如大腸桿菌）過度增殖時，LPS通過腸道屏障入血，結(jié)合免疫細胞表面的TLR4（Toll樣受體4），激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)促炎因子（如TNF-α、IL-6）表達，形成“代謝性內(nèi)毒素血癥”。這一過程伴隨顯著的表觀遺傳修飾：1.NF-κB依賴的組蛋白修飾：TLR4/NF-κB通路激活后，NF-κB可招募HATs（如p300/CBP）到促炎基因啟動子，增加H3K27乙?；?，激活轉(zhuǎn)錄；同時，NF-κB可誘導(dǎo)miR-155表達，miR-155靶向沉默SHIP1（SH2結(jié)構(gòu)域含肌醇5-磷酸酶1），增強PI3K/Akt信號，進一步放大炎癥反應(yīng)。在肥胖患者脂肪組織中，LPS可通過TLR4/NF-κB通路增加H3K4me3水平，促進MCP-1（單核細胞趨化蛋白1）表達，巨噬細胞浸潤加劇，胰島素抵抗惡化。脂多糖（LPS）與炎癥：表觀遺傳修飾的“炎癥放大器”2.DNMT介導(dǎo)的基因沉默：慢性炎癥狀態(tài)下，DNMT1和DNMT3B表達上調(diào)，導(dǎo)致抗炎基因（如IL-10、TGF-β）啟動子高甲基化，其表達下降，形成“炎癥-表觀遺傳沉默”惡性循環(huán)。例如，2型糖尿病患者外周血單核細胞中，IL-10基因啟動子CpG島高甲基化，IL-10分泌減少，炎癥持續(xù)存在。腸道菌群-宿主共代謝物：表觀遺傳調(diào)控的“遠端效應(yīng)”除了SCFAs、膽汁酸等直接代謝產(chǎn)物，腸道菌群與宿主共代謝的分子（如TMAO、IAA、PAG等）也可通過血液循環(huán)作用于遠端器官（如肝臟、胰腺、肌肉），通過表觀遺傳調(diào)控影響代謝：1.氧化三甲胺（TMAO）：腸道菌群將膽堿、L-肉堿等轉(zhuǎn)化為三甲胺（TMA），經(jīng)肝臟黃素單加氧酶（FMOs）氧化為TMAO。TMAO可通過激活NF-κB和MAPK通路，增加血管內(nèi)皮細胞H3K9me2水平，抑制一氧化氮合酶（eNOS）表達，促進內(nèi)皮功能障礙；同時，TMAO可誘導(dǎo)肝臟SIRT6表達下降，增加H3K56乙?；?，激活糖異生基因（PEPCK、G6Pase），導(dǎo)致高血糖。腸道菌群-宿主共代謝物：表觀遺傳調(diào)控的“遠端效應(yīng)”2.吲哚-3-醛（IAA）：色氨酸經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為IAA，通過激活芳香烴受體（AhR），促進小腸上皮細胞緊密連接蛋白（occludin、claudin-1）的組蛋白H3K4me3修飾，增強腸道屏障；同時，IAA可通過AhR/SIRT1通路，增加肝臟AMPK的H3K9乙?；?，激活脂肪酸氧化，改善脂肪肝。06腸道菌群-表觀遺傳軸在代謝病中的臨床轉(zhuǎn)化意義腸道菌群-表觀遺傳軸在代謝病中的臨床轉(zhuǎn)化意義基于腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控的密切關(guān)聯(lián)，靶向這一軸的干預(yù)策略已成為代謝病防治的新方向。從生物標志物挖掘到精準干預(yù)手段，其臨床轉(zhuǎn)化潛力逐漸顯現(xiàn)。生物標志物：代謝病風(fēng)險預(yù)測與分型的“分子指紋”腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物、宿主表觀遺傳修飾模式可作為代謝病診斷、預(yù)后和療效評估的生物標志物：1.菌群相關(guān)標志物：糞便菌群多樣性（如Shannon指數(shù)）、特定菌屬豐度（如Akkermansiamuciniphila、Faecalibacteriumprausnitzii）與代謝病風(fēng)險顯著相關(guān)；血清SCFAs（丁酸鹽、丙酸）、次級膽汁酸（脫氧膽酸）水平可反映菌群代謝功能，預(yù)測胰島素抵抗進展。2.表觀遺傳標志物：外周血白細胞中PPARγ、GLP-1R基因的DNA甲基化水平，脂肪組織H3K9ac、H3K27me3修飾模式，血清miR-3p、miR-29a等ncRNA表達水平，均可作為代謝病早期診斷和療效監(jiān)測的指標。例如，2型糖尿病患者經(jīng)糞菌移植（FMT）后，血清miR-29a表達下降，同時HbA1c水平降低，提示miR-29a可作為FMT療效的潛在標志物。干預(yù)策略：靶向菌群-表觀遺傳軸的“精準調(diào)控”1.飲食干預(yù)：膳食纖維（如抗性淀粉、低聚果糖）可增加產(chǎn)SCFAs菌豐度，提高丁酸鹽水平，抑制HDAC活性，改善DNA甲基化和組蛋白乙?；惓?；地中海飲食（富含多酚、不飽和脂肪酸）可增加Akkermansiamuciniphila豐度，通過激活A(yù)MPK/SIRT1通路，增加肝臟PGC-1α的H3K9乙?；?，促進線粒體生物合成，改善脂肪肝。2.益生菌/益生元/合生元：特定益生菌（如Lactobacillusplantarum、Bifidobacteriumanimalis）可分泌γ-氨基丁酸（GABA），調(diào)節(jié)GABA受體信號，改善小鼠胰島素抵抗；益生元（如菊粉）可促進雙歧桿菌增殖，增加丁酸鹽產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟PEPCK基因低甲基化；合生元（益生菌+益生元）可通過協(xié)同作用，更有效地調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)和表觀遺傳修飾。干預(yù)策略：靶向菌群-表觀遺傳軸的“精準調(diào)控”3.糞菌移植（FMT）：將健康供體的菌群移植給代謝病患者，可重建菌群穩(wěn)態(tài)，糾正表觀遺傳異常。例如，肥胖患者接受瘦供體FMT后，腸道產(chǎn)丁酸鹽菌增加，肝臟SIRT1表達上調(diào)，H3K9乙?；皆黾?，脂肪酸氧化基因激活，胰島素敏感性改善。4.表觀遺傳藥物：針對特定表觀修飾酶的抑制劑（如DNMT抑制劑、HDAC抑制劑）在代謝病中顯示出潛力。例如，丙戊酸（HDAC抑制劑）可增加脂肪細胞GLUT4（葡萄糖轉(zhuǎn)運體4）基因的組蛋白乙酰化，促進葡萄糖攝?。坏枳⒁?，全身性表觀遺傳藥物可能存在脫靶效應(yīng)，未來需開發(fā)腸道靶向遞送系統(tǒng)（如納米粒、細菌載體），提高局部藥物濃度，減少副作用。07研究挑戰(zhàn)與未來方向研究挑戰(zhàn)與未來方向盡管腸道菌群與代謝病表觀遺傳調(diào)控的研究取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：菌群研究的復(fù)雜性與個體差異腸道菌群具有高度的個體異質(zhì)性和動態(tài)性，受遺傳、飲食、年齡、地域等多因素影響，難以建立統(tǒng)一的“菌群-表觀遺傳-代謝”調(diào)控模型。未來需結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（宏基因組、表觀基因組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組），通過大隊列研究（如英國生物銀行、中國嘉道理生物庫）解析菌群-表觀遺傳互作的個體特異性，開發(fā)基于機器學(xué)習(xí)的精準預(yù)測模型。表觀遺傳修飾的時空特異性表觀遺傳修飾具有組織特異性（如肝臟、脂肪、胰島）、細胞特異性（如肝細胞、肝星狀細胞、庫普弗細胞）和發(fā)育階段特異性（如胎兒期、成年期、老年期），不同修飾模式對代謝的影響可能截然不同。需利用單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，在單細胞和單細胞亞群水平解析表觀遺傳修飾的時空動態(tài)，揭示其在代謝病中的精細調(diào)控機制。因果關(guān)系的確立與機制深化目前多數(shù)研究相關(guān)性研究，難以明確菌群-表觀遺傳-代謝病的因果關(guān)系。需利用無菌小鼠（GF）、菌群定植模型、基因編輯模型（如DNMT/HDACconditionalkno