202X演講人2026-01-10腸道菌群與腫瘤微環(huán)境免疫抑制細胞引言：腸道菌群——腫瘤免疫調控的“隱形的調節(jié)者”01腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞：免疫逃逸的“核心執(zhí)行者”02腸道菌群概述：結構與功能的“動態(tài)平衡網絡”03腸道菌群-免疫抑制細胞軸在腫瘤免疫治療中的應用與挑戰(zhàn)04目錄腸道菌群與腫瘤微環(huán)境免疫抑制細胞01PARTONE引言：腸道菌群——腫瘤免疫調控的“隱形的調節(jié)者”引言：腸道菌群——腫瘤免疫調控的“隱形的調節(jié)者”在腫瘤生物學領域，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫抑制狀態(tài)一直是制約抗腫瘤治療效果的核心瓶頸。免疫抑制細胞（如調節(jié)性T細胞（Treg）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）等）通過抑制效應T細胞功能、促進免疫逃逸，為腫瘤的生長和轉移提供了“保護傘”。近年來，隨著微生物組學的飛速發(fā)展，腸道菌群作為人體最大的“微生物器官”，其與腫瘤免疫系統(tǒng)的復雜互作逐漸成為研究熱點。大量臨床前研究和臨床試驗表明，腸道菌群不僅參與宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持，更通過多種機制直接或間接調控腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細胞的分化和功能，進而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療響應。引言：腸道菌群——腫瘤免疫調控的“隱形的調節(jié)者”作為一名長期從事腫瘤免疫與微生物組交叉研究的科研工作者，我深刻感受到這一領域的活力與挑戰(zhàn)——腸道菌群與免疫抑制細胞的對話，如同一場“跨王國”的信息交流，既充滿了未知的機制，又蘊含著巨大的臨床轉化潛力。本文將從腸道菌群的基本特征入手，系統(tǒng)梳理其在腫瘤微環(huán)境免疫抑制細胞調控中的作用機制，探討其在腫瘤免疫治療中的應用前景，并展望當前面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，以期為相關領域的研究者和臨床工作者提供參考。02PARTONE腸道菌群概述：結構與功能的“動態(tài)平衡網絡”腸道菌群的組成與動態(tài)特征腸道菌群是寄生于人體消化道內的微生物總稱，其數量龐大（約10^14個，是人體細胞數量的10倍）、種類多樣（超過1000種，涉及厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門等10余個門）。其中，厚壁菌門和擬桿菌門占據絕對優(yōu)勢（占比超過90%），其次是放線菌門、變形菌門和疣微菌門等。在屬水平上，雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、梭菌、瘤胃球菌等是常見的優(yōu)勢菌屬。腸道菌群的組成并非一成不變，而是受到宿主遺傳、年齡、飲食、藥物、生活方式及疾病狀態(tài)等多種因素的影響，呈現出顯著的動態(tài)變化特征。例如，嬰兒期菌群以需氧菌為主，隨著輔食添加逐漸過渡為以厭氧菌為主的成人型菌群；老年人則因腸道功能衰退，菌群多樣性下降，潛在致病菌（如腸桿菌科）比例增加。這種動態(tài)平衡對維持宿主健康至關重要——當菌群結構紊亂（即“腸道菌群失調”，dysbiosis）時，不僅會導致腸道局部炎癥，還可能通過“腸-軸”（gut-axis）影響遠端器官（如肝臟、肺、腦及腫瘤組織）的功能狀態(tài)。腸道菌群與宿主的“共生互作”腸道菌群與宿主之間是典型的“共生關系”：宿主為菌群提供生存環(huán)境和營養(yǎng)物質，菌群則通過多種方式回饋宿主，包括：011.營養(yǎng)代謝：膳食纖維等難消化碳水化合物被腸道菌群發(fā)酵產生短鏈脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸、丁酸）、維生素（如維生素B12、維生素K）等代謝產物，為宿主提供能量和必需營養(yǎng)素；022.屏障功能：菌群通過競爭營養(yǎng)物質、分泌抗菌肽（如defensins）等，抑制病原菌定植；同時，其代謝產物（如丁酸）可促進腸上皮細胞緊密連接蛋白的表達，維持腸道屏障完整性；03腸道菌群與宿主的“共生互作”3.免疫調控：菌群及其成分（如脂多糖LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖等）可作為模式識別受體（TLRs、NLRs等）的配體，參與宿主免疫系統(tǒng)的“教育”——誘導調節(jié)性免疫細胞的分化，促進腸道相關淋巴組織（GALT）的發(fā)育，并維持免疫耐受與炎癥反應的平衡。值得注意的是，這種共生互作在腫瘤狀態(tài)下會被打破。例如，在結直腸癌患者中，具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum）、大腸桿菌（Escherichiacoli）等促炎菌顯著富集，而產丁酸的羅斯拜氏菌（Roseburia）等有益菌則減少；在非小細胞肺癌患者中，腸道菌群失調與外周血Treg細胞比例升高、PD-1抑制劑響應率下降顯著相關。這些發(fā)現提示，腸道菌群不僅是腫瘤發(fā)生的“旁觀者”，更是通過調控免疫抑制細胞參與腫瘤進展的“參與者”。03PARTONE腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞：免疫逃逸的“核心執(zhí)行者”腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞：免疫逃逸的“核心執(zhí)行者”腫瘤微環(huán)境是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中免疫抑制細胞通過多種機制抑制抗腫瘤免疫應答，是腫瘤免疫逃逸的關鍵環(huán)節(jié)。根據來源和功能，主要免疫抑制細胞包括Treg細胞、MDSCs、TAMs、髓系來源抑制細胞以及調節(jié)性B細胞（Bregs）等。調節(jié)性T細胞（Treg細胞）：免疫耐受的“專職調控者”Treg細胞是CD4+T細胞的一個亞群，特征性表達轉錄因子FOXP3、表面標志物CD25和低水平CD4（CD4+CD25+FOXP3+Treg），其核心功能是抑制效應T細胞（CD4+Th1、CD8+CTL）的活化、增殖和功能，維持免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，Treg細胞可通過以下機制發(fā)揮免疫抑制作用：1.分泌抑制性細胞因子：如IL-10和TGF-β，直接抑制效應T細胞的活化和增殖，并誘導初始T細胞向Treg細胞分化；2.細胞接觸依賴性抑制：通過表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）與抗原呈遞細胞（APC）表面的CD80/CD86結合，競爭性抑制CD28共刺激信號，導致效應T細胞失能；調節(jié)性T細胞（Treg細胞）：免疫耐受的“專職調控者”3.代謝剝奪：表達高水平的CD25（IL-2受體α鏈），競爭性消耗微環(huán)境中的IL-2，使效應T細胞因缺乏IL-2而凋亡；4.顆粒酶/穿孔素介導的殺傷：通過顆粒酶A和B直接殺傷效應T細胞或APC。在多種腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤）中，Treg細胞在腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中的比例顯著高于正常組織，且其比例與患者預后呈負相關——Treg細胞越多，腫瘤進展越快，生存期越短。（二）髓系來源抑制細胞（MDSCs）：免疫抑制的“多功能選手”MDSCs是一群不成熟髓系細胞的異質性群體，在腫瘤、慢性炎癥、感染等病理狀態(tài)下顯著擴增，根據表面標志物分為粒細胞型（PMN-MDSCs，CD11b+CD15+Ly6G+）和單核細胞型（M-MDSCs，CD11b+CD14+Ly6C+hi）。MDSCs可通過以下機制抑制抗腫瘤免疫：調節(jié)性T細胞（Treg細胞）：免疫耐受的“專職調控者”在右側編輯區(qū)輸入內容1.精氨酸代謝紊亂：表達高水平的精氨酸酶1（ARG1），消耗微環(huán)境中的L-精氨酸，抑制T細胞TCRζ鏈的表達，導致T細胞功能障礙；在右側編輯區(qū)輸入內容2.活性氧（ROS）和活性氮中間體（RNI）產生：ROS可誘導T細胞凋亡，RNI（如一氧化氮NO）可抑制TCR信號傳導和細胞周期蛋白表達；在右側編輯區(qū)輸入內容3.免疫檢查點分子上調：表達PD-L1、B7-H1等分子，與T細胞表面的PD-1、CTLA-4結合，抑制T細胞活化；MDSCs的擴增程度與腫瘤負荷、分期及治療響應密切相關——在晚期腫瘤患者外周血和腫瘤組織中，MDSCs比例可顯著升高，且是預測免疫治療響應不良的潛在生物標志物。4.誘導Treg細胞分化：通過分泌TGF-β和IL-10，促進初始T細胞向Treg細胞分化，放大免疫抑制效應。調節(jié)性T細胞（Treg細胞）：免疫耐受的“專職調控者”（三）腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）：免疫微環(huán)境的“雙面調節(jié)者”巨噬細胞是innateimmunesystem的核心細胞，根據極化狀態(tài)分為經典激活型（M1型，抗腫瘤）和替代激活型（M2型，促腫瘤）。TAMs主要由單核細胞在腫瘤微環(huán)境誘導下分化為M2型巨噬細胞，特征性表達CD163、CD206、CD209等標志物，分泌IL-10、TGF-β、VEGF等細胞因子。其免疫抑制機制包括：1.抑制抗原呈遞：低表達MHC-II和共刺激分子（如CD80、CD86），無法有效激活T細胞；2.促進血管生成和轉移：分泌VEGF、MMP-9等，促進腫瘤血管生成和基質降解，為腫瘤轉移提供“土壤”；調節(jié)性T細胞（Treg細胞）：免疫耐受的“專職調控者”3.誘導免疫抑制細胞分化：通過分泌IL-10和TGF-β，促進Treg細胞和MDSCs的擴增，形成免疫抑制正反饋環(huán)路。在乳腺癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤等多種腫瘤中，TAMs的浸潤程度與患者不良預后顯著相關。值得注意的是，TAMs的表型具有可塑性——通過靶向干預（如CSF-1R抑制劑）可誘導其向M1型極化，逆轉其免疫抑制功能。其他免疫抑制細胞除上述細胞外，調節(jié)性B細胞（Bregs，通過分泌IL-10、TGF-β抑制T細胞）、髓系來源抑制性樹突狀細胞（MDSC-DCs，低表達共刺激分子，誘導T細胞失能）等也參與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，共同構建了復雜的免疫抑制網絡。四、腸道菌群調控腫瘤微環(huán)境免疫抑制細胞的機制：從代謝到信號通路的“多維對話”腸道菌群如何跨越腸屏障，影響遠端腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞？這一過程涉及“腸-腫瘤軸”（gut-tumoraxis）的復雜調控，目前研究主要集中在以下方面：代謝產物介導的調控：“菌群代謝物-宿主免疫”的信號橋梁腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產生的代謝產物是連接菌群與宿主免疫系統(tǒng)的關鍵分子，其中短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代謝產物和次級膽汁酸（SBAs）的研究最為深入。代謝產物介導的調控：“菌群代謝物-宿主免疫”的信號橋梁短鏈脂肪酸（SCFAs）：免疫抑制的“雙刃劍”SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是膳食纖維經腸道厭氧菌（如擬桿菌、羅斯拜氏菌、真桿菌）發(fā)酵的主要產物，可通過以下機制調控免疫抑制細胞：-Treg細胞誘導：丁酸可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），增加FOXP3基因啟動子區(qū)域的組蛋白乙酰化，促進Treg細胞分化；同時，丁酸作為GPR43/109a受體的配體，激活下游信號（如PI3K/Akt），增強Treg細胞的抑制功能。值得注意的是，SCFAs對Treg細胞的誘導具有“組織特異性”——在腸道中顯著促進Treg細胞分化，而在腫瘤微環(huán)境中可能通過調節(jié)T細胞代謝（如增強脂肪酸氧化）抑制效應T細胞功能，間接促進免疫抑制。-MDSCs擴增與功能調控：丙酸可通過激活GPR43，上調MDSCs中ARG1和iNOS的表達，增強其免疫抑制功能；此外，SCFAs可通過調節(jié)腸道屏障完整性，減少細菌易位，降低系統(tǒng)性炎癥水平，從而間接抑制MDSCs的擴增。代謝產物介導的調控：“菌群代謝物-宿主免疫”的信號橋梁色氨酸代謝產物：AhR受體的“免疫開關”色氨酸是必需氨基酸，腸道菌群（如脆弱擬桿菌、長雙歧桿菌）可通過色氨酸酶將其代謝為犬尿氨酸（Kyn）、吲哚-3-醛（IAld）等產物，這些產物是芳香烴受體（AhR）的內源性配體：-Treg細胞分化：AhR激活后，可促進Treg細胞特異性轉錄因子FOXP3和RORγt的表達，誘導初始T細胞向Treg細胞分化；同時，AhR可誘導樹突狀細胞（DCs）表達IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶），進一步催化色氨酸向犬尿氨酸轉化，形成“色氨酸-AhR-IDO”正反饋環(huán)路，放大免疫抑制效應。-TAMs極化：AhR激活可促進巨噬細胞向M2型極化，增強其分泌IL-10和TGF-β的能力，間接促進Treg細胞擴增。代謝產物介導的調控：“菌群代謝物-宿主免疫”的信號橋梁次級膽汁酸（SBAs）：FXR受體的“代謝調控”01初級膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）由肝臟合成，經腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌）代謝為次級膽汁酸（如脫氧膽酸DCA、石膽酸LCA）：02-Treg細胞調節(jié)：石膽酸可通過激活法尼醇X受體（FXR），促進腸道Treg細胞分化，并通過“腸-肝軸”影響遠端腫瘤微環(huán)境；03-MDSCs功能：脫氧膽酸可激活MDSCs中的NLRP3炎癥小體，促進IL-1β和IL-18的分泌，誘導T細胞凋亡，增強免疫抑制。菌群成分的直接互作：“模式識別受體”的信號激活腸道菌群的成分（如LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖、細菌DNA）可作為病原相關分子模式（PAMPs），被宿主模式識別受體（PRRs，如TLRs、NLRs）識別，激活下游信號通路，調控免疫抑制細胞的分化：-TLR4信號通路：LPS是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，通過結合TLR4/MD2復合物，激活MyD88依賴性信號，促進NF-κB和MAPK通路活化，誘導巨噬細胞向M2型極化，并促進Treg細胞擴增；在腫瘤患者中，血清LPS水平升高（“代謝性內毒素血癥”）與MDSCs比例增加顯著相關。-TLR5信號通路：鞭毛蛋白是細菌鞭毛的結構蛋白，通過TLR5識別，可誘導DCs分泌IL-6和TGF-β，促進Th17/Treg細胞平衡向Treg細胞傾斜；同時，TLR5信號可促進腸道上皮細胞分泌RegIIIγ，維持菌群穩(wěn)態(tài)，間接影響腫瘤免疫微環(huán)境。菌群成分的直接互作：“模式識別受體”的信號激活-NOD樣受體信號：肽聚糖是革蘭陽性菌細胞壁成分，通過NOD1/NOD2識別，可激活NF-κB通路，誘導巨噬細胞分泌IL-10和TGF-β，促進TAMs的M2極化；在結直腸癌中，NOD2基因多態(tài)性與菌群失調及Treg細胞浸潤相關。（三）菌群介導的系統(tǒng)性與局部性炎癥：“慢性炎癥-免疫抑制”的惡性循環(huán)腸道菌群失調可導致腸道屏障功能障礙（“腸漏”），使細菌及其產物易位入血，引發(fā)系統(tǒng)性低度炎癥；同時，腫瘤本身及抗腫瘤治療（如化療、放療）也可加重腸道炎癥。這種慢性炎癥狀態(tài)可通過以下機制促進免疫抑制細胞擴增：-炎癥因子驅動：TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子可促進骨髓中髓系祖細胞向MDSCs分化，并增強其抑制功能；同時，IL-6可誘導初始T細胞向Th17細胞分化，而Th17細胞分泌的IL-21可促進Treg細胞擴增，形成“炎癥-免疫抑制”正反饋環(huán)路。菌群成分的直接互作：“模式識別受體”的信號激活-趨化因子募集：腫瘤微環(huán)境中的CXCL12、CCL2等趨化因子可招募外周血中的MDSCs和單核細胞至腫瘤組織，分化為免疫抑制細胞；腸道菌群失調可上調這些趨化因子的表達，加劇免疫抑制細胞的浸潤。（四）菌群對腫瘤細胞直接作用：“腫瘤細胞-免疫抑制細胞”的串擾部分腸道菌可定植于腫瘤組織（如結直腸癌中的具核梭桿菌），通過其毒力因子或代謝產物直接調控腫瘤細胞行為，間接影響免疫抑制細胞：-具核梭桿菌（Fn）：其表面的FadA粘附蛋白可與腫瘤細胞上的E-鈣粘蛋白結合，激活β-catenin信號通路，促進腫瘤細胞分泌IL-8和CXCL10，募集MDSCs和Treg細胞；同時，Fn可誘導腫瘤細胞表達PD-L1，抑制T細胞功能。-大腸桿菌（pks+菌株）：其分泌的pks毒素可導致宿主DNA損傷，促進腫瘤細胞分泌TGF-β，誘導Treg細胞分化，并抑制CD8+T細胞的細胞毒性功能。04PARTONE腸道菌群-免疫抑制細胞軸在腫瘤免疫治療中的應用與挑戰(zhàn)腸道菌群-免疫抑制細胞軸在腫瘤免疫治療中的應用與挑戰(zhàn)腸道菌群對免疫抑制細胞的調控為腫瘤免疫治療提供了新的靶點和策略。目前，基于“菌群-免疫”軸的干預主要包括糞菌移植（FMT）、益生菌/益生元/合生元靶向調節(jié)、菌群代謝物補充等，其核心目標是“重塑菌群結構-抑制免疫抑制細胞-增強抗腫瘤免疫應答”。糞菌移植（FMT）：重塑菌群的“快速干預”FMT將健康供者的糞便懸液移植到受體腸道，旨在重建正常的菌群結構。在腫瘤免疫治療領域，FMT主要用于改善免疫檢查點抑制劑（ICIs）的響應率：-臨床證據：2018年，Science發(fā)表了一項里程碑式研究，對晚期黑色素瘤患者接受PD-1抑制劑治療前后的腸道菌群進行分析，發(fā)現對ICIs響應良好的患者腸道中富含Akkermansiamuciniphila（粘蛋白阿克曼菌），而響應不良者則缺乏；將響應者的FMT移植給響應不良者后，部分患者腫瘤縮小，且外周血中Treg細胞比例下降，CD8+T細胞活性增強。-機制探討：FMT可能通過補充產丁酸菌（如羅斯拜氏菌）、減少促炎菌（如腸桿菌科），降低系統(tǒng)性炎癥水平，抑制MDSCs和Treg細胞的擴增；同時，Akkermansiamuciniphila可增強腸道屏障功能，減少細菌易位，改善T細胞功能。益生菌/益生元/合生元：“精準調控”菌群功能益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌）可直接補充腸道有益菌，益生元（如菊粉、低聚果糖）可促進益生菌生長，合生元則是兩者的組合，通過“精準調控”菌群代謝產物影響免疫抑制細胞：-益生菌：動物實驗表明，干酪乳桿菌（Lactobacilluscasei）可通過增加SCFAs產生，抑制結直腸癌模型中Treg細胞和MDSCs的擴增，增強CD8+T細胞的抗腫瘤活性；臨床研究也顯示，補充雙歧桿菌可改善非小細胞肺癌患者接受PD-1抑制劑后的免疫抑制狀態(tài)，提高響應率。-益生元：菊粉是一種可溶性膳食纖維，可被腸道菌群發(fā)酵為丁酸，促進Treg細胞分化——但需注意，在腫瘤晚期患者中，過度誘導Treg細胞可能抑制抗腫瘤免疫，因此需根據患者狀態(tài)調整干預策略。菌群代謝物補充：“直接干預”免疫抑制通路直接補充菌群代謝產物（如丁酸鈉、色氨酸代謝產物）可繞過菌群結構復雜性的干擾，精準調控免疫抑制細胞：-丁酸鈉：作為HDAC抑制劑，丁酸鈉可通過抑制腫瘤細胞和免疫抑制細胞的HDAC活性，逆轉免疫抑制微環(huán)境；臨床前研究顯示，丁酸鈉聯合PD-1抑制劑可顯著改善乳腺癌小鼠模型的T細胞功能，抑制腫瘤生長。-色氨酸代謝產物：AhR激動劑（如2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylicacidacid，ITE）可激活Treg細胞和巨噬細胞的AhR信號，但其在腫瘤治療中可能存在“雙刃劍”效應——需進一步研究如何平衡免疫抑制與免疫激活。當前挑戰(zhàn)與未來方向1盡管腸道菌群-免疫抑制細胞軸展現出巨大潛力，但其臨床轉化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：21.菌群的個體異質性：不同個體、不同腫瘤類型的菌群特征差異顯著，缺乏統(tǒng)一的“響應菌群”標志物，難以制定標準化干預方案；32.因果關系驗證：多數研究為相關性分析，菌群與免疫抑制細胞的因果關系（如“特定菌是否直接誘導Treg細胞”）仍需更多動物模型和類器官研究驗證；43.