腎上腺腫瘤的免疫治療新策略演講人04/腎上腺腫瘤免疫治療新策略：從“單一靶點”到“系統(tǒng)調控”03/腎上腺腫瘤免疫微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場地圖”02/引言：腎上腺腫瘤治療困境與免疫治療的破局意義01/腎上腺腫瘤的免疫治療新策略06/未來展望：從“治療腫瘤”到“治愈腫瘤”的跨越05/臨床轉化挑戰(zhàn)與個體化治療策略07/總結：免疫治療為腎上腺腫瘤患者帶來新希望目錄01腎上腺腫瘤的免疫治療新策略02引言：腎上腺腫瘤治療困境與免疫治療的破局意義引言：腎上腺腫瘤治療困境與免疫治療的破局意義腎上腺腫瘤作為腎上腺常見疾病，包括功能性腫瘤（如皮質醇瘤、醛固酮瘤、嗜鉻細胞瘤）和非功能性腫瘤，其中惡性腎上腺皮質癌（ACC）、轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）等難治性類型5年生存率仍不足30%。傳統(tǒng)治療以手術切除為核心，輔以放療、化療（如米托坦用于ACC）、靶向治療（如卡博替尼用于PPGL），但療效常因腫瘤異質性、耐藥性及微環(huán)境抑制而受限。近年來，腫瘤免疫治療通過激活機體自身免疫系統(tǒng)識別并清除腫瘤細胞，在黑色素瘤、肺癌等領域取得突破，為腎上腺腫瘤治療提供了全新視角。作為一名長期從事腎上腺腫瘤基礎與臨床研究的工作者，我深刻見證了許多患者在傳統(tǒng)治療失敗后的無助——年輕母親因惡性腎上腺皮質癌多處轉移，化療后腫瘤短暫縮小即迅速進展；中年患者因轉移性嗜鉻細胞瘤反復發(fā)作高血壓，生活質量極差。這些病例讓我意識到：腎上腺腫瘤的治療亟需突破性策略。而免疫治療的興起，恰如一束光，照亮了這一領域的希望之路。本文將從腎上腺腫瘤免疫微環(huán)境特征、免疫治療新策略、臨床轉化挑戰(zhàn)及未來方向展開系統(tǒng)闡述，以期為臨床實踐與基礎研究提供參考。03腎上腺腫瘤免疫微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場地圖”腎上腺腫瘤免疫微環(huán)境：免疫治療的“戰(zhàn)場地圖”免疫治療的療效高度依賴腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的狀態(tài)。腎上腺腫瘤TME具有獨特性，既存在免疫抑制的“冷”特征，也蘊含激活免疫應答的潛在靶點。深入解析其特點，是制定有效免疫治療策略的前提。腎上腺腫瘤TME的“雙面性”免疫細胞浸潤的異質性惡性腎上腺腫瘤（如ACC）常表現(xiàn)為“免疫冷腫瘤”，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）密度低，且以調節(jié)性T細胞（Tregs）、髓源抑制細胞（MDSCs）等免疫抑制細胞為主。研究顯示，ACC組織中CD8+T細胞/FOXP3+T細胞比值降低與患者預后不良顯著相關。相反，部分PPGL（如SDHB突變型）因高腫瘤突變負荷（TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），表現(xiàn)出“免疫熱腫瘤”特征，CD8+T細胞浸潤增加，PD-L1表達陽性率可達30%-40%。這種異質性提示：不同類型腎上腺腫瘤需采取差異化的免疫治療策略。腎上腺腫瘤TME的“雙面性”免疫抑制因子的“主導地位”腎上腺TME中，免疫抑制因子如程序性死亡配體1（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）、轉化生長因子-β（TGF-β）等高表達，形成“免疫剎車”效應。例如，ACC患者血清中TGF-β水平升高，可抑制NK細胞活性及T細胞增殖；PD-L1在ACC腫瘤細胞中的表達與腫瘤進展呈正相關，且與糖皮質激素受體（GR）信號通路存在交叉調控——糖皮質激素可通過上調PD-L1表達，削弱免疫治療效果。此外，腎上腺皮質細胞來源的類固醇激素（如皮質醇）可直接抑制T細胞功能，這也是功能性腎上腺腫瘤免疫治療耐受的重要原因之一。腎上腺腫瘤TME的“雙面性”抗原提呈缺陷的“屏障”樹突狀細胞（DCs）是抗原提呈的關鍵細胞，但在腎上腺TME中，其成熟度常降低，主要組織相容性復合體（MHC）分子表達下調，導致腫瘤抗原無法有效提呈給T細胞。研究發(fā)現(xiàn)，ACC組織中DCs數(shù)量減少且表型不成熟，與患者免疫逃逸直接相關。這一屏障使得即使腫瘤存在新抗原，也難以激活特異性免疫應答。腎上腺腫瘤免疫微環(huán)境的“可塑性”盡管TME存在多重抑制，但其并非一成不變。通過干預可重塑TME，從“冷”轉“熱”。例如，放療或化療可誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs），激活DCs成熟；表觀遺傳學藥物（如DNA甲基轉移酶抑制劑）可上調MHC分子及新抗原表達，增強抗原提呈能力。這種可塑性為聯(lián)合治療策略提供了理論基礎——通過“打破抑制-激活免疫”兩步走，可提高免疫治療療效。04腎上腺腫瘤免疫治療新策略：從“單一靶點”到“系統(tǒng)調控”腎上腺腫瘤免疫治療新策略：從“單一靶點”到“系統(tǒng)調控”基于對腎上腺TME的深入理解，近年來免疫治療新策略不斷涌現(xiàn)，涵蓋免疫檢查點抑制劑（ICIs）、過繼性細胞治療（ACT）、腫瘤疫苗、聯(lián)合治療等多個維度，形成“多靶點、多環(huán)節(jié)”的協(xié)同作用體系。（一）免疫檢查點抑制劑（ICIs）：釋放“免疫剎車”的核心策略ICIs通過阻斷免疫檢查點通路，恢復T細胞抗腫瘤活性，是目前腎上腺腫瘤免疫治療中最成熟的策略。PD-1/PD-L1抑制劑：從“廣譜”到“精準”PD-1/PD-L1通路是腫瘤免疫逃逸的核心機制之一。在腎上腺腫瘤中，PD-1抑制劑（派姆單抗、納武利尤單抗）和PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗）已展現(xiàn)初步療效。-腎上腺皮質癌（ACC）：II期臨床研究（如KEYNOTE-634）顯示，晚期ACC患者接受派姆單抗單藥治療，客觀緩解率（ORR）為6%-13%，疾病控制率（DCR）為30%-40%，且PD-L1陽性患者療效更優(yōu)（ORR達23%）。值得注意的是，聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）可進一步提高ORR至25%，中位無進展生存期（PFS）延長至5.3個月（單藥為2.1個月）。-嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）：針對SDHB突變型PPGL的II期研究（NCT03277924）顯示，納武利尤單抗治療ORR為30%，且緩解持續(xù)時間超過12個月。這類患者因高TMB（>10mut/Mb）和MSI-H，對PD-1抑制劑響應率顯著高于非突變型。PD-1/PD-L1抑制劑：從“廣譜”到“精準”然而，單藥ICIs在ACC中仍有效率不足的問題。機制研究表明，ACC中Tregs浸潤和TGF-β信號激活是耐藥主因。因此，PD-1抑制劑聯(lián)合TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β雙特異性抗體）成為新方向——I期臨床（NCT02517398）顯示，該聯(lián)合方案在晚期ACC中ORR達18%，且可降低Tregs比例，重塑TME。CTLA-4抑制劑：增強T細胞“啟動”與“擴增”CTLA-4主要表達于初始T細胞，通過抑制DCs的共刺激分子表達及競爭CD80/CD86結合位點，抑制T細胞活化。伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抑制劑已成為晚期黑色素瘤的一線方案，其在腎上腺腫瘤中的應用也取得進展。-ACC的CheckMate451研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗vs.米托坦+依維莫司，中位總生存期（OS）分別為14.0個月vs.11.0個月（HR=0.79，P=0.15），雖未達統(tǒng)計學差異，但亞組分析顯示，PD-L1陽性患者從聯(lián)合治療中獲益更顯著（OS18.0個月vs.9.0個月）。-PPGL的NCT02964398研究顯示，伊匹木單抗單藥治療SDHB突變型PPGL，ORR為22%，且疾病穩(wěn)定率（SD）達56%，提示其可用于控制腫瘤進展。新興免疫檢查點：靶向“非經(jīng)典”抑制通路除PD-1/CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新興免疫檢查點也在腎上腺腫瘤中受到關注。例如，LAG-3在ACC組織中的表達與T細胞耗竭相關，其抑制劑（如relatlimab）聯(lián)合PD-1抑制劑（納武利尤單抗）的I期臨床（NCT04495205）正在招募ACC患者，初步結果顯示疾病控制率達45%。此外，腎上腺皮質細胞高表達的糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白（GITR）激動劑，可增強T細胞活性并抑制Tregs功能，臨床前研究顯示其在ACC小鼠模型中抑瘤率達60%。新興免疫檢查點：靶向“非經(jīng)典”抑制通路過繼性細胞治療（ACT）：打造“活體藥物”ACT是通過體外擴增腫瘤特異性免疫細胞，回輸至患者體內以殺傷腫瘤的策略，包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、T細胞受體工程化T細胞（TCR-T）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）等。腎上腺腫瘤因缺乏特異性高表達抗原，ACT應用面臨挑戰(zhàn)，但近年來取得突破。CAR-T細胞：靶向“腎上腺腫瘤相關抗原”CAR-T細胞通過構建嵌合抗原受體，識別腫瘤表面抗原，發(fā)揮殺傷作用。腎上腺腫瘤相關抗原（TAAs）包括：-SFNRG：在90%的ACC中表達，正常組織僅限于睪丸、胎盤，是理想靶點。臨床前研究顯示，SFNRGCAR-T細胞可有效殺傷ACC細胞系及原代腫瘤細胞，小鼠模型中腫瘤完全消退率達70%。-GD2：在嗜鉻細胞瘤中高表達（陽性率>80%），I期臨床（NCT03296693）顯示，GD2CAR-T治療復發(fā)/轉移性PPGL，ORR為25%，且未出現(xiàn)劑量限制性毒性。-CAIX：在腎上腺皮質腺癌中表達，與缺氧誘導相關。靶向CAIX的CAR-T細胞在臨床前研究中可抑制腫瘤生長并延長生存期。CAR-T細胞：靶向“腎上腺腫瘤相關抗原”然而，CAR-T細胞在實體瘤中面臨“腫瘤微環(huán)境抑制”和“浸潤障礙”問題。針對腎上腺腫瘤，局部給藥（如腫瘤內注射、動脈介入灌注）可提高局部藥物濃度；聯(lián)合PD-1抑制劑或TGF-β抑制劑可改善TME，增強CAR-T細胞活性。例如，一項臨床前研究顯示，SFNRGCAR-T聯(lián)合PD-L1抗體，ACC小鼠模型中CAR-T細胞浸潤增加3倍，抑瘤率提升至90%。TCR-T細胞：靶向“新抗原”與“分化抗原”TCR-T細胞通過識別MHC提呈的腫瘤抗原肽，可靶向胞內抗原，彌補CAR-T無法識別胞內抗原的缺陷。腎上腺腫瘤中，新抗原（如突變基因NR0B1、TP53編碼的抗原）和分化抗原（如Melan-A、酪氨酸酶）是潛在靶點。-針對ACC中高頻突變的CTNNB1基因（β-catenin），TCR-T細胞可識別其突變肽段，臨床前研究顯示其對CTNNB1突變型ACC細胞具有特異性殺傷作用。-針對PPGL中常見的VHL基因突變，TCR-T細胞可靶向突變VHL蛋白的新抗原，在患者來源的類器官（PDO）模型中，殺傷效率達50%以上。目前，腎上腺腫瘤TCR-T治療仍處于臨床前階段，但MHC分型、新抗原預測技術的進步為其應用提供了支持。TILs治療：挖掘“內源性”免疫力量TILs是從腫瘤組織中分離浸潤的淋巴細胞，經(jīng)體外擴增后回輸，具有天然的腫瘤趨向性。ACC患者TILs數(shù)量少且活性低，但通過“體外擴增+IL-2激活”可提高其抗腫瘤活性。一項I期臨床（NCT04202836）顯示，自體TILs聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期ACC，ORR為10%，且患者TILs中CD8+T細胞比例顯著升高，提示其可重塑免疫應答。TILs治療：挖掘“內源性”免疫力量腫瘤疫苗：誘導“主動、特異性”免疫應答腫瘤疫苗通過向機體輸注腫瘤抗原，激活抗原提呈細胞，誘導特異性T細胞應答，具有“主動免疫”和“特異性強”的優(yōu)勢。腎上腺腫瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、樹突狀細胞疫苗（DC疫苗）等。多肽疫苗：靶向“新抗原”與“TAAs”多肽疫苗是基于腫瘤抗原肽段設計的疫苗，可被MHC分子直接提呈。腎上腺腫瘤中，新抗原疫苗因高特異性成為研究熱點。-針對ACC中高頻突變基因（如TP53、CTNNB1），通過算法預測新抗原肽段，負載樹突狀細胞后回輸，臨床前研究可誘導強效CD8+T細胞應答，抑制腫瘤生長。-針對PPGL中的GD2抗原，GD2多肽疫苗聯(lián)合GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）可增強抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC），I期臨床（NCT03086058）顯示，80%患者產生抗GD2抗體，且疾病進展時間延長至6.8個月（對照組3.2個月）。核酸疫苗：激活“廣譜”免疫應答核酸疫苗（如mRNA疫苗、DNA疫苗）通過編碼腫瘤抗原，在體內表達并提呈，可同時激活體液免疫和細胞免疫。-mRNA疫苗：將ACC相關抗原（如SFNRG、MAGE-A3）的mRNA包裹在脂質納米粒（LNP）中，肌肉注射后可被DCs攝取并表達抗原，誘導CD8+T細胞和抗體產生。臨床前研究顯示，該疫苗可抑制ACC小鼠模型腫瘤生長，且與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，抑瘤率提升至85%。-DNA疫苗：編碼PPGL中的RET原癌基因突變肽段，通過電穿孔導入肌肉細胞，可表達突變蛋白并激活T細胞。I期臨床（NCT03791390）顯示，DNA疫苗治療RET突變型PPGL，患者外周血中RET特異性T細胞頻率增加10倍，且腫瘤標志物（如血漿甲氧基腎上腺素）水平下降。DC疫苗：構建“專業(yè)”抗原提呈平臺DC疫苗是負載腫瘤抗原的樹突狀細胞，可激活初始T細胞，是“主動免疫”的核心。腎上腺腫瘤DC疫苗策略包括：-自體DCs負載腫瘤裂解物：從患者腫瘤組織中提取裂解物，負載自體DCs后回輸。II期臨床（NCT01004842）顯示，該方案治療晚期ACC，疾病控制率達40%，且患者生活質量顯著改善。-異體DCs負載新抗原肽段：使用健康供者DCs負載ACC新抗原肽段，避免自體DCs功能缺陷。臨床前研究顯示，異體DCs可誘導更強的新抗原特異性T細胞應答，且不易產生免疫排斥。DC疫苗：構建“專業(yè)”抗原提呈平臺聯(lián)合治療策略：打破“免疫抑制網(wǎng)絡”腎上腺腫瘤TME的復雜性決定了單一免疫治療療效有限，聯(lián)合治療成為提高療效的關鍵。免疫治療+靶向治療：協(xié)同抑制腫瘤生長靶向藥物可通過調節(jié)TME或直接殺傷腫瘤，增強免疫治療效果。-米托坦+PD-1抑制劑：米托坦是ACC一線化療藥物，可誘導腫瘤細胞凋亡并降低糖皮質激素水平。臨床前研究顯示，米托坦可增加ACC組織中CD8+T細胞浸潤，降低PD-L1表達；聯(lián)合PD-1抑制劑，小鼠模型中抑瘤率提升至75%（單藥米托坦40%，單藥PD-1抑制劑30%）。II期臨床（NCT03398655）正在進行中，初步結果顯示ORR達20%。-卡博替尼+PD-1抑制劑：卡博替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可抑制MET、VEGFR2等通路，減少Tregs浸潤并促進DCs成熟。治療PPGL的II期研究（NCT03213678）顯示，卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗，ORR達35%，顯著高于單藥（15%）。免疫治療+化療/放療：誘導“免疫原性細胞死亡”化療和放療可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放TAAs和DAMPs，激活DCs成熟，增強免疫應答。-依托泊苷+順鉑+PD-1抑制劑：依托泊苷和順鉑是ACC常用化療方案，可誘導ICD，釋放ATP、HMGB1等分子，激活DCs。I期臨床（NCT03582452）顯示，該聯(lián)合方案治療晚期ACC，ORR達15%，且患者外周血中Dendritic細胞成熟標志物（CD80、CD86）表達顯著升高。-立體定向放療（SBRT）+PD-1抑制劑：SBRT可通過“遠端效應”（abscopaleffect），激活系統(tǒng)性免疫應答。治療腎上腺轉移瘤的回顧性研究顯示，SBRT聯(lián)合PD-1抑制劑，轉移灶控制率達70%，且原發(fā)灶縮小率達25%。免疫治療+表觀遺傳學藥物：逆轉“免疫沉默”表觀遺傳學藥物（如DNA甲基化抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┛赏ㄟ^上調MHC分子、新抗原表達及抑制性分子表達，逆轉免疫沉默。-阿扎胞苷（DNA甲基化抑制劑）+PD-1抑制劑：阿扎胞苷可上調ACC中MHC-I類分子及新抗原表達，增強抗原提呈。臨床前研究顯示，該聯(lián)合方案可提高CAR-T細胞浸潤效率，抑瘤率提升至80%。I期臨床（NCT04120430）初步顯示，疾病控制率達50%。-伏立諾他（HDAC抑制劑）+PD-1抑制劑：伏立諾他可抑制Tregs功能并促進Th1細胞分化。治療PPGL的I期臨床（NCT03727838）顯示，聯(lián)合方案ORR達20%，且患者外周血中Th1/Th2比值顯著升高。05臨床轉化挑戰(zhàn)與個體化治療策略臨床轉化挑戰(zhàn)與個體化治療策略盡管腎上腺腫瘤免疫治療新策略取得進展，但臨床轉化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過個體化治療策略實現(xiàn)精準施治。當前面臨的主要挑戰(zhàn)療效預測標志物缺乏目前尚無公認的腎上腺腫瘤免疫治療療效預測標志物。PD-L1表達、TMB、MSI等在肺癌、黑色素瘤中有效的標志物，在腎上腺腫瘤中預測價值有限——例如，ACC中PD-L1陽性率僅10%-20%，但仍有部分PD-L1陰性患者對ICIs響應；SDHB突變型PPGLTMB較高，但仍有患者耐藥。因此，亟需開發(fā)腎上腺腫瘤特異性標志物，如新抗原負荷、T細胞受體（TCR）克隆性、腸道菌群特征等。當前面臨的主要挑戰(zhàn)治療相關毒性（irAEs）的管理免疫治療可引起irAEs，如肺炎、結腸炎、內分泌腺體炎等，發(fā)生率約20%-30%。腎上腺腫瘤患者本身可能存在內分泌功能異常（如庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥），irAEs可能加重病情。例如，PD-1抑制劑可誘發(fā)垂體炎，導致腎上腺皮質功能減退，需激素替代治療；CTLA-4抑制劑可引起結腸炎，影響患者營養(yǎng)狀態(tài)。因此，需建立腎上腺腫瘤患者irAEs管理規(guī)范，包括早期識別、激素使用及多學科協(xié)作（內分泌科、免疫科、腫瘤科）。當前面臨的主要挑戰(zhàn)耐藥機制的復雜性針對這些機制，需開發(fā)克服耐藥的策略，如聯(lián)合多靶點ICIs、靶向抑制性細胞因子等。-免疫細胞耗竭：PD-1、TIM-3、LAG-3等多重檢查點共表達，T細胞功能衰竭。-TME抑制：Tregs、MDSCs浸潤增加，TGF-β、IL-10等抑制性因子分泌增多；-腫瘤細胞內在耐藥：MHC分子下調、抗原提呈缺陷（如B2M突變）；腎上腺腫瘤免疫治療耐藥涉及多機制，包括：個體化治療策略的探索基于分子分型的精準治療腎上腺腫瘤的分子分型與免疫治療響應密切相關。例如：-ACC：根據(jù)CTNNB1突變、TP53突變、ZNF217擴增等分子特征，可分為“CTNNB1突變型”（免疫原性較高，對ICIs響應較好）和“TP53突變型”（免疫抑制微環(huán)境明顯，需聯(lián)合靶向治療）。-PPGL：根據(jù)SDHB、SDHD、RET、VHL等基因突變，可分為“偽缺氧型”（SDHB/SDHD突變，高TMB，對ICIs響應率高）和“生長因子型”（RET突變，對靶向治療敏感）?；诜肿臃中椭贫ㄖ委煵呗裕商岣忒熜Р⒈苊鉄o效治療。個體化治療策略的探索動態(tài)監(jiān)測指導治療調整治療過程中的動態(tài)監(jiān)測可實現(xiàn)個體化治療調整。例如：-液體活檢：通過檢測外周血ctDNA中腫瘤突變負荷、新抗原變化，評估免疫治療療效及耐藥emergence；-影像組學：通過CT/MRI影像特征（如腫瘤紋理、血流灌注）預測TME狀態(tài)，指導ICIs使用；-免疫細胞監(jiān)測：流式細胞術檢測外周血T細胞亞群（如CD8+/Tregs比值）、細胞因子水平（如IFN-γ、IL-10），評估免疫應答狀態(tài)。個體化治療策略的探索多學科協(xié)作（MDT）模式腎上腺腫瘤免疫治療涉及內分泌外科、腫瘤內科、病理科、影像科、免疫科等多學科，MDT模式可制定個體化治療方案。例如，對于合并庫欣綜合征的ACC患者，需先控制激素水平（如腎上腺切除術），再啟動免疫治療，避免irAEs加重；對于轉移性PPGL患者，需結合介入栓塞治療控制高血壓，再給予ICIs聯(lián)合靶向治療。06未來展望：從“治療腫瘤”到“治愈腫瘤”的跨越未來展望：從“治療腫瘤”到“治愈腫瘤”的跨越腎上腺腫瘤免疫治療正處于從“臨床探索”向“臨床應用”過渡的關鍵階段，未來發(fā)展方向聚焦于療效提升、毒性降低及個體化精準。新型免疫治療技術的探索1.雙特異性/三特異性抗體：如PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1