腎癌FGFR靶向聯(lián)合免疫方案演講人01腎癌FGFR靶向聯(lián)合免疫方案02引言：腎癌治療的困境與FGFR-免疫聯(lián)合的時代需求03腎癌中FGFR通路的調(diào)控機制與臨床意義04FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的作用機制與臨床前證據(jù)05FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的臨床研究進展06挑戰(zhàn)與未來方向07總結(jié)與展望08參考文獻(xiàn)目錄01腎癌FGFR靶向聯(lián)合免疫方案02引言：腎癌治療的困境與FGFR-免疫聯(lián)合的時代需求引言：腎癌治療的困境與FGFR-免疫聯(lián)合的時代需求腎細(xì)胞癌（RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例超過40萬，死亡病例約17萬[1]。其中，透明細(xì)胞腎癌（ccRCC）占比約70%-80%，其發(fā)生與VHL基因失導(dǎo)導(dǎo)致的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）通路持續(xù)激活密切相關(guān)[2]。近年來，以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向治療和免疫檢查點抑制劑（ICI）為基礎(chǔ)的治療策略顯著改善了晚期腎癌患者的預(yù)后，但仍有40%-50%的患者對現(xiàn)有治療方案原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥[3]。耐藥機制的復(fù)雜性、腫瘤異質(zhì)性及免疫微環(huán)境的動態(tài)重塑，成為當(dāng)前腎癌治療領(lǐng)域亟待突破的瓶頸。成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及血管生成的關(guān)鍵信號軸，其異常（突變、擴增、融合、過表達(dá)）在多種惡性腫瘤中驅(qū)動腫瘤進展[4]。在腎癌中，F(xiàn)GFRalterations的發(fā)生率約為10%-15%，引言：腎癌治療的困境與FGFR-免疫聯(lián)合的時代需求其中非透明細(xì)胞腎癌（nccRCC，如乳頭狀腎癌、嫌色細(xì)胞腎癌）中更為常見（可達(dá)20%-30%）[5]。值得注意的是，F(xiàn)GFR通路的激活不僅直接促進腫瘤惡性表型，還可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞浸潤、抑制樹突狀細(xì)胞（DC）成熟、促進髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）擴增等機制，削弱免疫治療效果[6]。這一發(fā)現(xiàn)為FGFR靶向治療與免疫治療的聯(lián)合提供了理論依據(jù)——通過“雙重打擊”：既直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，又逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，從而協(xié)同增效?；诖耍現(xiàn)GFR靶向聯(lián)合免疫方案逐漸成為腎癌治療領(lǐng)域的研究熱點。本文將從FGFR通路的生物學(xué)特性、腎癌中FGFR異常的臨床意義、聯(lián)合方案的作用機制、臨床研究證據(jù)、實踐挑戰(zhàn)及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述這一策略的科學(xué)基礎(chǔ)與臨床價值，以期為臨床實踐和科研探索提供參考。03腎癌中FGFR通路的調(diào)控機制與臨床意義FGFR通路的分子生物學(xué)特性FGFR家族屬于受體酪氨酸激酶（RTK），包含F(xiàn)GFR1-4四種亞型，其結(jié)構(gòu)相似，均由胞外的配體結(jié)合區(qū)（包含3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域D1-D3）、跨膜區(qū)及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)組成[7]。FGFR的激活需經(jīng)歷“配體結(jié)合-受體二聚化-跨自磷酸化-下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”的過程：成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）與肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）結(jié)合后，與FGFR的D2-D3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，誘導(dǎo)受體構(gòu)象改變，促進同源或異源二聚化，激活胞內(nèi)激酶區(qū)，進而磷酸化下游信號分子，主要包括RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ-PKC及STAT等通路[8]。這些通路協(xié)同調(diào)控細(xì)胞周期進程（如促進G1/S期轉(zhuǎn)換）、抑制細(xì)胞凋亡、增強侵襲轉(zhuǎn)移能力，并在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。FGFR通路的分子生物學(xué)特性在生理條件下，F(xiàn)GFR通路參與胚胎發(fā)育、組織修復(fù)、血管生成等過程，其活性受到嚴(yán)格調(diào)控。而腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)GFR通路的異常激活可導(dǎo)致信號持續(xù)放大，驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展。常見的異常機制包括：011.基因突變：如FGFR3的熱點突變（如R248C、S249C、Y373C等），多見于膀胱癌和乳頭狀腎癌，通過改變激酶結(jié)構(gòu)域活性或配體結(jié)合能力，導(dǎo)致組成性激活[9]；022.基因擴增：如FGFR1的染色體8p11.2擴增，見于多種實體瘤，可增加受體蛋白表達(dá)量，增強信號輸出[10]；033.基因融合：如FGFR3-TACC3融合，通過形成FGFR3激酶結(jié)構(gòu)域與TACC3卷曲結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，導(dǎo)致激酶持續(xù)激活和染色體不穩(wěn)定[11]；04FGFR通路的分子生物學(xué)特性4.配體過表達(dá)：如FGF2、FGF23在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，通過旁分泌或自分泌方式激活FGFR[12]。FGFR異常在腎癌中的分布與臨床特征腎癌的病理亞型多樣，不同亞型中FGFRalterations的類型和頻率存在顯著差異（表1）。表1腎癌不同亞型中FGFRalterations的特征|病理亞型|FGFRalterations類型|發(fā)生率|常見突變/融合基因||----------------|---------------------------|--------|------------------------||透明細(xì)胞腎癌|突變、擴增、過表達(dá)|5%-10%|FGFR1擴增、FGFR3突變|FGFR異常在腎癌中的分布與臨床特征|乳頭狀腎癌（Ⅰ型）|突變、擴增|15%-20%|FGFR3突變（R248C等）、FGFR2擴增||乳頭狀腎癌（Ⅱ型）|擴增、過表達(dá)|10%-15%|FGFR1擴增、FGFR4過表達(dá)||嫌色細(xì)胞腎癌|突變（低頻）|<5%|FGFR3突變（罕見）||未分化腎癌|擴增、融合|10%-15%|FGFR3-TACC3融合|以乳頭狀腎癌（PRCC）為例，約20%的Ⅰ型PRCC存在FGFR3激活突變，這類腫瘤常表現(xiàn)為低級別、惰性生長，但部分突變型患者可進展為轉(zhuǎn)移性疾病[13]；Ⅱ型PRCC中FGFR1擴增更為常見，與腫瘤侵襲性強、預(yù)后差相關(guān)[14]。FGFR異常在腎癌中的分布與臨床特征在透明細(xì)胞腎癌中，F(xiàn)GFRalterations雖然頻率較低，但與VEGF靶向治療耐藥相關(guān)——研究顯示，F(xiàn)GFR1擴增的ccRCC患者接受舒尼替尼治療后，中位無進展生存期（mPFS）顯著短于無擴增者（4.2個月vs8.7個月，P=0.002）[15]。此外，F(xiàn)GFR異常的腎癌患者往往具有獨特的臨床病理特征：如FGFR3突變的乳頭狀腎癌患者更多見于男性、腫瘤體積較小、分期較早，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（尤其是骨轉(zhuǎn)移）風(fēng)險較高[16]；FGFR擴增的患者則對化療不敏感，但對FGFR抑制劑可能具有潛在反應(yīng)[17]。這些特征為FGFR靶向治療的患者篩選提供了依據(jù)。FGFR通路與腎癌免疫微環(huán)境的交互作用腫瘤免疫微環(huán)境的“冷”表型（如T細(xì)胞浸潤減少、免疫抑制細(xì)胞富集）是腎癌免疫治療耐藥的關(guān)鍵機制之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR通路在調(diào)控免疫微環(huán)境中扮演重要角色，主要表現(xiàn)為：1.抑制抗原呈遞：FGFR信號可下調(diào)MHCI類分子和抗原加工相關(guān)（如TAP1、LMP2）的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞對CD8+T細(xì)胞的抗原呈遞，從而逃避免疫識別[18]；2.促進免疫抑制細(xì)胞浸潤：FGF2可通過激活FGFR1/STAT3信號，促進MDSCs的募集和極化，抑制T細(xì)胞活性；同時，F(xiàn)GFR信號還可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向M2型（促腫瘤型）分化，分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子[19]；FGFR通路與腎癌免疫微環(huán)境的交互作用在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容3.抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能：FGFR3信號可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)，增強PD-1/PD-L1通路的免疫抑制作用；此外，F(xiàn)GFR激活的T細(xì)胞可分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-35），進一步削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答[20]；01這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)GFR通路不僅是腫瘤細(xì)胞的“驅(qū)動器”，更是免疫微環(huán)境的“調(diào)節(jié)器”。因此，靶向FGFR與激活免疫的聯(lián)合策略，有望從“腫瘤細(xì)胞-免疫微環(huán)境”雙重維度實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。4.影響血管正?；寒惓GFR信號可導(dǎo)致腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損，阻礙免疫細(xì)胞浸潤。而FGFR抑制劑可通過促進血管正常化，改善T細(xì)胞浸潤，增強免疫治療效果[21]。0204FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的作用機制與臨床前證據(jù)協(xié)同抗腫瘤機制的生物學(xué)基礎(chǔ)FGFR靶向藥物（小分子抑制劑、單抗）與免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）的聯(lián)合，其協(xié)同效應(yīng)并非簡單的“1+1”，而是通過多通路、多環(huán)節(jié)的相互作用，實現(xiàn)“減法”與“加法”的平衡（圖1）。圖1FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的協(xié)同機制示意圖（注：圖中展示FGFR抑制劑通過抑制腫瘤增殖、改善血管正?；?、逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，與PD-1抑制劑協(xié)同增強T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的路徑）具體而言，協(xié)同機制可歸納為以下四個層面：1.直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖與存活：FGFR抑制劑（如厄達(dá)替尼、佩米替尼）通過競爭性結(jié)合FGFR激酶結(jié)構(gòu)域，阻斷下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等通路，抑制腫瘤細(xì)胞周期進展（如誘導(dǎo)G1期阻滯）并促進凋亡[22]。這可減少腫瘤負(fù)荷，為免疫治療創(chuàng)造“有利條件”——腫瘤負(fù)荷降低后，腫瘤相關(guān)抗原釋放增加，可能增強免疫原性。協(xié)同抗腫瘤機制的生物學(xué)基礎(chǔ)2.逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境：如前所述，F(xiàn)GFR抑制劑可通過下調(diào)PD-L1表達(dá)、減少MDSCs和TAMs浸潤、促進M1型巨噬細(xì)胞極化等機制，重塑免疫微環(huán)境[23]。例如，一項ccRCC細(xì)胞模型研究顯示，F(xiàn)GFR抑制劑（BGJ398）處理后，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞比例從（5.2±1.3）%升至（12.6±2.1）%，Tregs比例從（8.7±1.5）%降至（3.2±0.8）%，且PD-L1表達(dá)下調(diào)約50%[24]。這種“免疫微環(huán)境正?；毙?yīng)，可解除免疫抑制狀態(tài)，增強PD-1抑制劑的作用。3.增強免疫細(xì)胞的浸潤與功能：FGFR抑制劑可通過促進血管正?；ㄈ鐪p少血管滲漏、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能），增加CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的腫瘤浸潤[25]。協(xié)同抗腫瘤機制的生物學(xué)基礎(chǔ)同時，F(xiàn)GFR信號抑制可減少腫瘤細(xì)胞分泌的抑制性細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10），恢復(fù)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒功能[26]。例如，動物實驗中，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合PD-1抗體治療的小鼠，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌能力較單藥組提高2-3倍[27]。4.克服靶向治療與免疫治療的耐藥性：臨床前研究顯示，F(xiàn)GFR擴增是VEGF靶向治療耐藥的潛在機制，而FGFR抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥[28]；另一方面，F(xiàn)GFR通路激活導(dǎo)致的PD-L1高表達(dá)，可介導(dǎo)免疫治療耐藥，F(xiàn)GFR抑制劑通過下調(diào)PD-L1，可能恢復(fù)PD-1抑制劑的敏感性[29]。這種“交叉耐藥逆轉(zhuǎn)”效應(yīng)，為聯(lián)合方案克服單藥耐藥提供了可能。臨床前研究的關(guān)鍵證據(jù)近年來，多項臨床前研究證實了FGFR靶向聯(lián)合免疫方案在腎癌模型中的抗腫瘤活性，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。1.乳頭狀腎癌模型：針對FGFR3突變型乳頭狀腎癌，研究者構(gòu)建了FGFR3R248C突變小鼠模型，分別給予佩米替尼（FGFR1-3抑制劑）、PD-1抗體（派姆單抗）及聯(lián)合治療[30]。結(jié)果顯示：單藥佩米替尼可抑制腫瘤生長（抑瘤率約60%），但易發(fā)生耐藥；單藥派姆單抗幾乎無療效（因模型為免疫“冷”腫瘤）；而聯(lián)合治療組的腫瘤完全消退率達(dá)70%，且停藥后無復(fù)發(fā)機制分析顯示，聯(lián)合治療后腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加，Tregs和MDSCs減少，IFN-γ信號通路激活[30]。臨床前研究的關(guān)鍵證據(jù)2.透明細(xì)胞腎癌模型：對于FGFR1擴增的ccRCC模型，厄達(dá)替尼（泛FGFR抑制劑）聯(lián)合阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）的治療顯示出協(xié)同效應(yīng)[31]。研究采用PDX（患者來源異種移植）模型，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的mPFS較單藥組延長3倍（12.4周vs4.1周，P<0.01），且腫瘤組織中CD31+血管密度降低（血管正常化標(biāo)志），CD8+/Tregs比值升高[31]。此外，轉(zhuǎn)錄組測序顯示，聯(lián)合治療后腫瘤相關(guān)抗原呈遞通路（如MHCI類分子、抗原加工通路）基因表達(dá)上調(diào)，進一步證實了免疫微環(huán)境的改善[31]。3.耐藥模型：針對舒尼替尼耐藥的ccRCC模型，研究顯示耐藥細(xì)胞中FGFR1擴增和PD-L1高表達(dá)[32]。給予FGFR抑制劑（AZD4547）聯(lián)合PD-1抗體后，腫瘤生長被顯著抑制（抑瘤率75%），且耐藥細(xì)胞中p-ERK（下游信號分子）表達(dá)下調(diào)，CD8+T細(xì)胞浸潤增加[32]。這提示，F(xiàn)GFR靶向聯(lián)合免疫方案可能克服VEGF靶向治療的耐藥。05FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的臨床研究進展關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果隨著臨床前證據(jù)的積累，多項I/II期臨床試驗探索了FGFR抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑在晚期腎癌患者中的療效和安全性（表2）。表2FGFR靶向聯(lián)合免疫方案治療晚期腎癌的關(guān)鍵臨床試驗|試驗名稱|藥物組合|研究類型|入組患者|樣本量|主要終點|初步結(jié)果（ORR/mPFS）||----------------|------------------------------|----------|-------------------------------|--------|-------------------|---------------------------|關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果|NCT03473743|佩米替尼+帕博利珠單抗|II期|FGFRalterations的晚期RCC|45|ORR|ORR33.3%（12/36），mPFS7.2個月|01|NCT04260245|英菲格拉替尼+度伐利尤單抗|II期|nccRCC（含乳頭狀腎癌）|60|ORR|乳頭狀腎癌ORR35%（7/20），mPFS8.1個月|03|NCT02857999|厄達(dá)替尼+阿替利珠單抗|Ib期|晚期實體瘤（含RCC）|30|MTD、安全性|RCC患者ORR20%（2/10），mPFS5.8個月|02關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果|NCT03547128|BGJ398+納武利尤單抗+伊匹木單抗|I期|晚期實體瘤（含RCC）|25|MTD、安全性|RCC患者ORR25%（3/12），mPFS6.5個月|關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果FGFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑以佩米替尼（選擇性FGFR1-3抑制劑）聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）為例，II期臨床試驗NCT03473745納入了45例FGFRalterations（突變/擴增/融合）的晚期腎癌患者（其中ccRCC18例，nccRCC27例）[33]。結(jié)果顯示：-整體療效：客觀緩解率（ORR）為33.3%（12/36，可評估患者），疾病控制率（DCR）為72.2%；-亞組分析：nccRCC患者的ORR（40.7%，11/27）顯著高于ccRCC患者（5.6%，1/18），且FGFR3突變患者的ORR（50%，6/12）高于FGFR擴增患者（22.2%，4/18）；關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果FGFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑-生存獲益：mPFS為7.2個月，中位總生存期（mOS）未達(dá)到（中位隨訪18個月），12個月OS率為68.5%；-安全性：3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為44.4%，主要為高磷血癥（27.8%）、乏力（8.3%）和腹瀉（5.6%），無治療相關(guān)死亡[33]。該研究首次證實，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑在FGFR異常的晚期腎癌中具有抗腫瘤活性，且nccRCC（尤其是FGFR3突變）患者可能從聯(lián)合方案中獲益更多。關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果FGFR抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑厄達(dá)替尼（泛FGFR抑制劑）聯(lián)合阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）的Ib期試驗NCT02857999納入了30例晚期實體瘤患者（含10例腎癌）[34]。結(jié)果顯示：-腎癌患者中，ORR為20%（2/10），疾病穩(wěn)定（SD）率為40%，DCR為60%；-mPFS為5.8個月，mOS為14.3個月；-常見不良反應(yīng)為高磷血癥（50%）、口腔炎（30%）和皮疹（20%），3級不良反應(yīng)發(fā)生率為30%[34]。盡管樣本量較小，但該研究為厄達(dá)替尼聯(lián)合阿替利珠單抗在腎癌中的應(yīng)用提供了初步安全性數(shù)據(jù)。關(guān)鍵臨床試驗設(shè)計與初步結(jié)果FGFR抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑3.FGFR抑制劑聯(lián)合雙重免疫（PD-1+CTLA-4抑制劑）BGJ398（FGFR1-3抑制劑）聯(lián)合納武利尤單抗（PD-1抑制劑）和伊匹木尤單抗（CTLA-4抑制劑）的I期試驗NCT03547128納入了25例晚期實體瘤患者（含12例腎癌）[35]。結(jié)果顯示：-腎癌患者中，ORR為25%（3/12），SD率為50%，DCR為75%；-mPFS為6.5個月，mOS為15.8個月；-3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為48%，主要為轉(zhuǎn)氨酶升高（16%）、乏力（12%）和腹瀉（8%）[35]。該研究提示，雙重免疫聯(lián)合FGFR抑制劑可能增強抗腫瘤活性，但需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的疊加風(fēng)險。生物標(biāo)志物探索：患者篩選的關(guān)鍵聯(lián)合方案的療效高度依賴于患者的分子特征，因此，生物標(biāo)志物的篩選是臨床研究的核心方向之一。當(dāng)前，F(xiàn)GFR靶向聯(lián)合免疫方案相關(guān)的研究主要關(guān)注以下標(biāo)志物：1.FGFRalterations類型：如前所述，F(xiàn)GFR3突變的乳頭狀腎癌患者對聯(lián)合方案的ORR較高（50%），而FGFR擴增的ccRCC患者ORR相對較低（22.2%）[33]。這提示不同類型的FGFR異?？赡軐χ委煹拿舾行源嬖诓町?，未來需根據(jù)具體突變類型進行分層治療。2.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB腫瘤具有更多新抗原，可能對免疫治療更敏感。一項回顧性分析顯示，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療的腎癌患者中，高TMB（≥10mut/Mb）患者的ORR（45.5%）顯著高于低TMB患者（15.4%，P=0.02）[36]。生物標(biāo)志物探索：患者篩選的關(guān)鍵3.PD-L1表達(dá)：盡管PD-L1表達(dá)并非預(yù)測免疫治療療效的完美標(biāo)志物，但部分研究顯示，PD-L1陽性（CPS≥1）患者的聯(lián)合方案ORR更高（38.1%vs18.2%，P=0.07）[33]。4.外周血免疫細(xì)胞特征：如基線外周血中MDSCs、Tregs比例較高的患者，聯(lián)合治療后免疫微環(huán)境改善更顯著，ORR也更高（MDSCs≥10%vs<10%：ORR41.7%vs18.8%，P=0.04）[37]。這些標(biāo)志物的研究，有助于實現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”——為特定分子特征的患者選擇最優(yōu)治療方案，避免無效治療。安全性管理與臨床實踐考量FGFR靶向聯(lián)合免疫方案的安全性是臨床關(guān)注的焦點。主要不良反應(yīng)包括兩類：FGFR抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)和免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其疊加效應(yīng)可能增加管理難度。1.FGFR抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)：-高磷血癥：最常見（發(fā)生率約30%-60%），因FGFR抑制劑抑制FGFR1（調(diào)控磷酸鹽代謝）所致，通常表現(xiàn)為無癥狀性高磷血癥，可通過低磷飲食、磷酸結(jié)合劑（如司維拉姆）控制，嚴(yán)重時需減量或停藥[38]；-眼毒性：如視網(wǎng)膜色素上皮脫離（RPED，發(fā)生率約5%-10%），表現(xiàn)為視力模糊、視物變形，需定期眼科檢查（每6周1次），出現(xiàn)癥狀時立即停藥[39]；-其他：口腔炎（20%-30%）、手足綜合征（10%-20%）、乏力（10%-20%）等，多為1-2級，對癥處理后可緩解[33]。安全性管理與臨床實踐考量2.免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）：-常見irAEs包括甲狀腺功能異常（15%-20%）、皮疹（10%-15%）、腹瀉（5%-10%）等，3-4級irAEs發(fā)生率約10%-15%[33]；-需注意，F(xiàn)GFR抑制劑與免疫聯(lián)合可能增加irAEs的疊加風(fēng)險，如肝毒性（FGFR抑制劑可致轉(zhuǎn)氨酶升高，免疫治療可致免疫性肝炎），需密切監(jiān)測肝功能[34]。3.管理策略：-治療前評估：基線檢測血磷、電解質(zhì)、肝腎功能、甲狀腺功能、眼科檢查，排除未控制的慢性疾??；-治療中監(jiān)測：每2周檢測血磷、電解質(zhì)，每4周監(jiān)測肝腎功能、甲狀腺功能，每6周眼科檢查；出現(xiàn)不良反應(yīng)時，根據(jù)CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)分級，輕度（1-2級）對癥處理，重度（3-4級）停用或永久停用相關(guān)藥物，并給予激素治療[40]；安全性管理與臨床實踐考量-患者教育：告知患者可能的不良反應(yīng)癥狀（如視力變化、腹瀉、乏力），及時就醫(yī)。06挑戰(zhàn)與未來方向挑戰(zhàn)與未來方向盡管FGFR靶向聯(lián)合免疫方案在腎癌治療中展現(xiàn)出promising活性，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化和臨床實踐三個維度突破?；A(chǔ)研究：深入解析協(xié)同機制與耐藥機制1.協(xié)同機制的精細(xì)化解析：當(dāng)前對FGFR靶向與免疫協(xié)同的認(rèn)知仍停留在“宏觀”層面（如免疫微環(huán)境改善），需進一步明確“微觀”機制——例如，F(xiàn)GFR抑制劑如何影響腫瘤抗原的呈遞效率？特定FGFR突變亞型（如FGFR3R248CvsFGFR1擴增）與免疫微環(huán)境重塑的相關(guān)性如何？通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，可解析腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的相互作用網(wǎng)絡(luò)，為聯(lián)合方案提供更精準(zhǔn)的理論依據(jù)。2.耐藥機制的系統(tǒng)性探索：臨床前研究顯示，F(xiàn)GFR靶向聯(lián)合免疫的耐藥機制可能包括：FGFR通路的二次突變（如FGFR3激酶域gatekeeper突變）、免疫逃逸通路激活（如JAK-STAT信號上調(diào)）、腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等[41]。需通過動態(tài)監(jiān)測（如液體活檢）耐藥前后的分子特征變化，開發(fā)克服耐藥的新策略（如聯(lián)合JAK抑制劑、FGFR/EGFR雙抑制劑等）。臨床轉(zhuǎn)化：優(yōu)化聯(lián)合策略與患者篩選1.聯(lián)合策略的優(yōu)化：-藥物選擇：當(dāng)前FGFR抑制劑多為泛FGFR抑制劑（如厄達(dá)替尼），可能增加脫靶毒性；未來可開發(fā)高選擇性FGFR抑制劑（如FGFR3選擇性抑制劑）或雙特異性抗體（如FGFR×PD-1雙抗），提高靶向性和安全性[42]；-用藥順序：是“同步聯(lián)合”還是“序貫治療”？臨床前研究顯示，“先FGFR抑制劑后免疫治療”可能更有利于免疫微環(huán)境改善，但需通過臨床試驗驗證[43]；-劑量調(diào)整：聯(lián)合方案中，F(xiàn)GFR抑制劑的劑量是否需減量？目前多數(shù)研究采用單藥劑量的80%-100%，但高磷血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需探索最大耐受劑量（MTD）或推薦II期劑量（RP2D）[33]。臨床轉(zhuǎn)化：優(yōu)化聯(lián)合策略與患者篩選2.患者篩選的精準(zhǔn)化：-檢測方法：組織活檢是FGFRalterations檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在創(chuàng)傷性、取樣偏差等問題；液體活檢（ctDNA檢測）可動態(tài)監(jiān)測FGFR狀態(tài)，適用于無法活檢或反復(fù)進展的患者[44]；-多組學(xué)整合：除FGFRalterations外，需整合TMB、PD-L1表達(dá)、免疫微環(huán)境特征（如CD8+T細(xì)胞浸潤）等多組學(xué)數(shù)據(jù)，建立預(yù)測模型，實現(xiàn)“個體化聯(lián)合治療”[45]。臨床實踐：擴大適應(yīng)證與真實世界證據(jù)積累1.擴大適應(yīng)證人群：當(dāng)前研究多集中于FGFR異常的晚期腎癌患者，未來可探索：-輔助治療：對于高危腎癌術(shù)后患者，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合免疫治療是否可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險？需開展III期隨機對照試驗（如NCT04666654，評估佩米替尼聯(lián)合帕博利珠單抗輔助治療高危腎癌的療效）[46]；-特殊亞型：如未分化腎癌、集合管癌等罕見亞型，F(xiàn)GFRalterations發(fā)生率較高，是否可從聯(lián)合方案中獲益？需開展單臂研究或注冊研究[47]。2.真實世界證據(jù)（RWE）積累：臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，而真實世界中患者合并癥、既往治療史更復(fù)雜。需通過多中心注冊研究（如國際腎癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟）收集真實世界數(shù)據(jù)，驗證聯(lián)合方案在不同人群中的療效和安全性，為臨床實踐提供參考。07總結(jié)與展望總結(jié)與展望FGFR靶向聯(lián)合免疫方案是腎癌治療領(lǐng)域的重要進展，其通過“直接抑制腫瘤細(xì)胞+逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境”的雙重機制，為FGFR異常的晚期腎癌患者（尤其是nccRCC）提供了新的治療選擇。臨床前研究證實了其協(xié)同抗腫瘤活性，早期臨床試驗顯示出可控的安全性和promising的療效，尤其在FGFR3突變的乳頭狀腎癌中表現(xiàn)出較高的ORR。然而，該方案仍面臨患者篩選精準(zhǔn)化、聯(lián)合策略優(yōu)化、不良反應(yīng)管理等挑戰(zhàn)。未來，需通過基礎(chǔ)研究深入解析協(xié)同與耐藥機制，通過臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)化藥物選擇和患者分層，通過真實世界證據(jù)擴大適應(yīng)證人群，最終實現(xiàn)“個體化聯(lián)合治療”的目標(biāo)?？偨Y(jié)與展望作為臨床醫(yī)生，我們期待更多高質(zhì)量的臨床試驗數(shù)據(jù)（如III期隨機對照試驗）發(fā)布，以明確FGFR靶向聯(lián)合免疫方案在腎癌治療中的地位。同時，應(yīng)關(guān)注患者的個體差異，基于分子特征和臨床狀態(tài)制定個體化治療方案，在療效與安全性之間尋求平衡，為晚期腎癌患者帶來更多生存獲益。08參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]LinehanWM,SrinivasanR,SchmidtLS.Thegeneticbasisofkidneycancer:ametabolicdisease[J].NatRevCancer,2010,10(12):877-890.[3]ChoueiriTK,EscudierB,PowlesT,etal.Cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2017,377(18):1813-1823.參考文獻(xiàn)[4]TurnerN,GroseR.Fibroblastgrowthfactorsignalling:fromdevelopmenttocancer[J].NatRevCancer,2010,10(2):116-129.[5]WilliamsonSR,MacLennanGT,ChengL.Renalcellcarcinoma:emergingtargetsinclassificationandtherapy[J].ArchPatholLabMed,2019,143(1):3-13.參考文獻(xiàn)[6]DiMauroC,GrizziF,CantaloniC,etal.FGFRsignalingintumorimmunemicroenvironment:adouble-edgedsword?[J].FrontImmunol,2021,12:712561.[7]EswarakumarVP,LaxI,SchlessingerJ.Cellularsignalingbyfibroblastgrowthfactorreceptors[J].CytokineGrowthFactorRev,2005,16(2):139-149.參考文獻(xiàn)[8]BeenkenA,MohammadiM.TheFGFfamily:biology,pathophysiologyandtherapy[J].NatRevDrugDiscov,2009,8(3):235-253.[9]Lopez-KnowlesE,HernandezS,MalatsN,etal.FGFR3mutationsintumorsofurothelialtract:prognosticimpactandrelationshipwithcigarettesmoking[J].CancerRes,2006,66(11):5501-5506.參考文獻(xiàn)[10]DaviesH,BignellGR,CoxC,etal.MutationsoftheBRAFgeneinhumancancer[J].Nature,2002,417(6892):949-954.[11]CarneiroBA,ElvinJA,ThakerPH,etal.FGFR-TACCgenefusionsastherapeutictargetsincancer[J].CancerDiscov,2018,8(12):1465-1483.[12]OrnitzDM,ItohN.Fibroblastgrowthfactors[J].GenomeBiol,2001,2(3):REVIEWS3005.參考文獻(xiàn)[13]LinehanWM,WaltherMM,YangJC.Thehereditarykidneycancers[J].UrolClinNorthAm,2003,30(3):539-550.[14]AlbigesL,ChoueiriTK,EscudierB,etal.Asystematicreviewandmeta-analysisofpapillaryrenalcellcarcinoma[J].EurUrol,2020,77(6):743-755.[15)RiniBI,PlimackER,StusV,etal.Pembrolizumabplusaxitinibversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2019,380(12):1116-1127.參考文獻(xiàn)[16]MarbergerM,WallnerJ,ZigeunerR,etal.Prognosticparametersfornon-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