腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略演講人1.腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略2.引言：腎癌多藥耐藥的臨床挑戰(zhàn)與研究意義3.腎癌多藥耐藥的分子機(jī)制4.腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略5.總結(jié)與展望6.參考文獻(xiàn)目錄01腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略02引言：腎癌多藥耐藥的臨床挑戰(zhàn)與研究意義引言：腎癌多藥耐藥的臨床挑戰(zhàn)與研究意義腎細(xì)胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位居惡性腫瘤第10位，死亡率排第6位，且近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)[1]。根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型，腎癌以透明細(xì)胞癌（ClearCellRCC,ccRCC）最為常見(jiàn)（約占70%-80%），其次為乳頭狀腎癌和嫌色細(xì)胞癌等[2]。早期腎癌以手術(shù)治療為主，5年生存率可達(dá)90%以上；但約30%-40%的患者在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，晚期腎癌因缺乏典型早期癥狀，確診時(shí)多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，系統(tǒng)性治療成為主要手段[3]。近年來(lái)，以酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitors,TKIs）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）為代表的靶向及免疫治療顯著改善了晚期腎癌患者的預(yù)后，引言：腎癌多藥耐藥的臨床挑戰(zhàn)與研究意義客觀緩解率（ORR）從傳統(tǒng)細(xì)胞化療時(shí)代的5%-10%提升至40%-60%[4]。然而，治療過(guò)程中多藥耐藥（MultidrugResistance,MDR）的發(fā)生仍是導(dǎo)致治療失敗和疾病進(jìn)展的核心難題。MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種化療藥物產(chǎn)生耐藥后，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的多種其他藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，其本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避藥物殺傷的適應(yīng)性反應(yīng)[5]。在腎癌臨床治療中，MDR的表現(xiàn)尤為突出：部分患者對(duì)一線TKIs治療響應(yīng)后迅速進(jìn)展，換用二線TKIs或mTOR抑制劑后療效仍不佳；甚至同一患者在治療過(guò)程中，不同轉(zhuǎn)移灶對(duì)藥物的敏感性也存在顯著差異。這種“廣譜耐藥”現(xiàn)象不僅限制了治療選擇，還增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。引言：腎癌多藥耐藥的臨床挑戰(zhàn)與研究意義作為一名長(zhǎng)期從事腎癌基礎(chǔ)與臨床研究的工作者，筆者在臨床工作中曾遇到多例晚期腎癌患者：初始使用舒尼替尼治療后腫瘤明顯縮小，但半年后影像學(xué)復(fù)查顯示多處新發(fā)病灶，更換培唑帕尼后病灶仍持續(xù)進(jìn)展，活檢病理提示腫瘤細(xì)胞中P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)顯著升高——這正是MDR的經(jīng)典分子標(biāo)志之一。此類(lèi)案例深刻揭示了腎癌MDR研究的緊迫性：只有深入理解其機(jī)制，才能開(kāi)發(fā)出有效的逆轉(zhuǎn)策略，為患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望?；诖?，本文將從腎癌MDR的分子機(jī)制入手，系統(tǒng)梳理當(dāng)前逆轉(zhuǎn)策略的研究進(jìn)展，分析不同策略的優(yōu)勢(shì)與局限性，并展望未來(lái)研究方向，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。03腎癌多藥耐藥的分子機(jī)制腎癌多藥耐藥的分子機(jī)制腎癌MDR的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，涉及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)異常、細(xì)胞凋亡逃逸、腫瘤微環(huán)境調(diào)控、表觀遺傳修飾等多個(gè)層面。深入解析這些機(jī)制，是開(kāi)發(fā)針對(duì)性逆轉(zhuǎn)策略的前提。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)：藥物外排的核心屏障藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是介導(dǎo)MDR的關(guān)鍵分子，通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物排出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而減弱或消除藥物殺傷作用。在腎癌中，研究最深入的三類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTs）。1.ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族：經(jīng)典的“藥物泵”ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類(lèi)利用ATP水解能量逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)底物的膜蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)49個(gè)成員，其中P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1/ABCC1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP/ABCG2）與腎癌MDR關(guān)系最為密切[6]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)：藥物外排的核心屏障-P-gp：由ABCB1基因編碼，分子量約170kDa，是研究最早的MDR相關(guān)蛋白。其底物范圍廣泛，包括多種TKIs（如舒尼替尼、索拉非尼）、化療藥物（如多柔比星、紫杉醇）及ICIs（如帕博利珠單抗）。P-gp通過(guò)ATP依賴(lài)性外排機(jī)制，將藥物泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不足[7]。臨床研究表明，晚期腎癌患者腫瘤組織中P-gp陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)60%-80%，且與TKIs治療響應(yīng)率呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）[8]。-BCRP：由ABCG2基因編碼，分子量約72kDa，主要分布于細(xì)胞膜和核膜，其底物包括伊馬替尼、拓?fù)涮婵导叭玖狭夏军S素等。在腎癌中，BCRP的表達(dá)受缺氧誘導(dǎo)因子-α（HIF-α）調(diào)控，而腎癌中VHL基因突變（發(fā)生率約70%）會(huì)導(dǎo)致HIF-α持續(xù)激活，進(jìn)而上調(diào)BCRP表達(dá)，促進(jìn)藥物外排[9]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)：藥物外排的核心屏障-MRP1：由ABCC1基因編碼，除轉(zhuǎn)運(yùn)化療藥物外，還可轉(zhuǎn)運(yùn)谷胱甘肽（GSH）結(jié)合物，通過(guò)“谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶π（GST-π）-GSH-藥物”三元復(fù)合物形式介導(dǎo)耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，腎癌患者血清GST-π水平與MRP1表達(dá)呈正相關(guān)，且高水平GST-π患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著低于低水平者（4.2個(gè)月vs7.8個(gè)月，P<0.001）[10]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)：藥物外排的核心屏障SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族：藥物內(nèi)流的“守門(mén)人”與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相反，SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要介導(dǎo)藥物跨膜內(nèi)流，其表達(dá)下調(diào)或功能缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物攝取不足，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。例如，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3（OATP1B3）可介導(dǎo)舒尼替尼的肝細(xì)胞攝取，而在腎癌中，OATP1B3表達(dá)下調(diào)與舒尼替尼耐藥顯著相關(guān)[11]。此外，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）在腎癌中高表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)葡萄糖攝取為腫瘤細(xì)胞提供能量，間接增強(qiáng)耐藥性[12]。細(xì)胞凋亡通路異常：逃逸藥物殺傷的關(guān)鍵途徑細(xì)胞凋亡是化療藥物發(fā)揮殺傷作用的主要機(jī)制，而腎癌細(xì)胞通過(guò)凋亡通路異常（如凋亡抑制、抗凋亡蛋白過(guò)表達(dá)、促凋亡蛋白失活等），實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物誘導(dǎo)凋亡的抵抗。細(xì)胞凋亡通路異常：逃逸藥物殺傷的關(guān)鍵途徑Bcl-2家族失衡：凋亡開(kāi)關(guān)的“失靈”Bcl-2家族是調(diào)控線粒體凋亡通路的核心蛋白，包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）、促凋亡蛋白（Bax、Bak）及BH3-only蛋白（Bad、Bid、Bim）。在腎癌中，抗凋亡蛋白Bcl-xL和Mcl-1的過(guò)表達(dá)尤為常見(jiàn)，其通過(guò)與Bax/Bak結(jié)合，阻止線粒體外膜通透化（MOMP），抑制細(xì)胞色素c釋放，從而阻斷caspase級(jí)聯(lián)激活[13]。例如，Mcl-1在約50%的晚期腎癌中高表達(dá)，且與舒尼替尼耐藥直接相關(guān)：敲低Mcl-1可顯著增強(qiáng)舒尼替尼誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，裸鼠移植瘤模型中腫瘤體積縮小60%以上[14]。細(xì)胞凋亡通路異常：逃逸藥物殺傷的關(guān)鍵途徑死亡受體通路缺陷：外源性凋亡的“失效”死亡受體通路（如Fas/FasL、TRAILR/DR5）是外源性凋亡的主要途徑，通過(guò)激活caspase-8觸發(fā)凋亡cascade。腎癌細(xì)胞常通過(guò)表達(dá)死亡受體抑制蛋白（如FLIP）或下調(diào)死亡受體表達(dá)，逃避藥物誘導(dǎo)的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，TRAILR2（DR5）在腎癌中的表達(dá)缺失率達(dá)35%，而恢復(fù)DR5表達(dá)可顯著增強(qiáng)TRAIL聯(lián)合TKIs的協(xié)同殺傷作用[15]。p53通路失活：基因組穩(wěn)定性的“崩潰”p53是經(jīng)典的“抑癌基因”，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)及凋亡維持基因組穩(wěn)定。約40%的腎癌存在TP53基因突變或失活，導(dǎo)致p53蛋白功能喪失，無(wú)法激活下游靶基因（如PUMA、NOXA），使細(xì)胞對(duì)DNA損傷類(lèi)藥物（如順鉑）產(chǎn)生耐藥[16]。值得注意的是，VHL基因突變（腎癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變）可通過(guò)MDM2介導(dǎo)p53泛素化降解，進(jìn)一步削弱p53功能，形成“VHL-p53”雙重調(diào)控失衡[17]。腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控：耐藥的“土壤”與“巢穴”腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和耐藥的重要“生態(tài)位”，腎癌TME以免疫抑制、缺氧、間質(zhì)纖維化為主要特征，通過(guò)細(xì)胞間通訊、代謝重編程等機(jī)制促進(jìn)MDR。腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控：耐藥的“土壤”與“巢穴”免疫抑制微環(huán)境：免疫逃逸的“保護(hù)傘”腎癌是免疫原性較強(qiáng)的腫瘤之一，但TME中大量浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）及M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）功能，同時(shí)上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“免疫逃逸屏障”[18]。此外，Tregs可通過(guò)直接接觸腫瘤細(xì)胞，激活Fas/FasL通路誘導(dǎo)CTLs凋亡，進(jìn)一步削弱ICIs療效。臨床數(shù)據(jù)顯示，高密度Tregs浸潤(rùn)的腎癌患者，PD-1抑制劑治療響應(yīng)率僅15%，顯著低于低密度者（45%，P<0.001）[19]。腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控：耐藥的“土壤”與“巢穴”缺氧微環(huán)境：耐藥的“誘導(dǎo)劑”腎癌是典型的“富血管腫瘤”，但腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常（如扭曲、狹窄）導(dǎo)致組織氧供不足，形成缺氧微環(huán)境。缺氧可通過(guò)激活HIF-1α/HIF-2α通路，上調(diào)VEGF、GLUT1、CAIX等基因表達(dá)，促進(jìn)血管生成、糖酵解增強(qiáng)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如BCRP）表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡（如上調(diào)Bcl-xL）[20]。值得注意的是，HIF-2α在VHL突變腎癌中持續(xù)激活，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活OCT4、NANOS等干細(xì)胞因子，維持腫瘤干細(xì)胞（CSCs）特性，而CSCs是MDR的重要“源頭細(xì)胞”[21]。腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控：耐藥的“土壤”與“巢穴”癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：耐藥的“協(xié)作者”CAFs是腎癌間質(zhì)的主要細(xì)胞成分，通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及耐藥。例如，CAFs分泌的HGF可激活腫瘤細(xì)胞c-Met信號(hào)通路，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力和侵襲性，同時(shí)上調(diào)P-gp和MRP1表達(dá)[22]。此外，CAFs分泌的ECM（如Ⅰ型膠原）形成“物理屏障”，阻礙藥物穿透，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部藥物濃度不足[23]。表觀遺傳修飾：耐藥的“可塑開(kāi)關(guān)”表觀遺傳修飾通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等機(jī)制，在不改變DNA序列的情況下，調(diào)控基因表達(dá)，介導(dǎo)腎癌MDR的可逆性調(diào)控。1.DNA甲基化：基因沉默的“分子標(biāo)簽”DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化，將甲基基團(tuán)添加到CpG島胞嘧啶第5位碳原子上，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄沉默。在腎癌中，抑癌基因（如RASSF1A、CDH1）啟動(dòng)子區(qū)高甲基化是其失活的主要機(jī)制之一。例如，RASSF1A甲基化率在腎癌中高達(dá)65%，其失活可激活Ras-MAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和耐藥[24]。此外，藥物代謝酶（如GSTP1）啟動(dòng)子區(qū)低甲基化可增強(qiáng)其表達(dá)，加速藥物滅活[25]。表觀遺傳修飾：耐藥的“可塑開(kāi)關(guān)”組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“調(diào)控者”組蛋白修飾（如乙?；?、甲基化、磷酸化）通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)開(kāi)放狀態(tài)，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白去乙?；福℉DACs）通過(guò)去除組蛋白賴(lài)氨酸殘基上的乙酰基，使染色質(zhì)濃縮，抑制抑癌基因表達(dá)。HDACs在腎癌中高表達(dá)（如HDAC1、HDAC3），其抑制劑（如伏立諾他）可上調(diào)p21、Bax表達(dá)，增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的凋亡[26]。組蛋白甲基化方面，EZH2（組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）通過(guò)催化H3K27me3修飾，沉默抑癌基因（如DAB2IP），促進(jìn)腎癌干細(xì)胞自我更新和耐藥[27]。表觀遺傳修飾：耐藥的“可塑開(kāi)關(guān)”非編碼RNA：基因網(wǎng)絡(luò)的“微調(diào)器”非編碼RNA（ncRNA）包括微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）及環(huán)狀RNA（circRNA），通過(guò)靶向mRNA降解或翻譯抑制，調(diào)控基因表達(dá)。-miRNA：miR-34a是p53下游靶基因，可靶向抑制Bcl-2、SIRT1，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；但在腎癌中，miR-34a因甲基化或缺失表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致Bcl-2過(guò)表達(dá)[28]。相反，miR-21作為“致癌miRNA”，通過(guò)靶向PTEN/Akt通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和耐藥[29]。-lncRNA：H19通過(guò)吸附miR-138，上調(diào)ZEB2表達(dá)，誘導(dǎo)EMT；MALAT1通過(guò)結(jié)合SFPQ，促進(jìn)HIF-1α轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)缺氧耐藥[30]。04腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略腎癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)策略基于上述機(jī)制，腎癌MDR逆轉(zhuǎn)策略需從“多靶點(diǎn)、多維度”入手，通過(guò)抑制藥物外排、恢復(fù)凋亡敏感性、調(diào)控微環(huán)境及表觀遺傳修飾等手段，逆轉(zhuǎn)耐藥表型。以下將系統(tǒng)梳理當(dāng)前研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用潛力。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性或表達(dá)是逆轉(zhuǎn)MDR的經(jīng)典策略，其核心是“關(guān)閉藥物外排泵”，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。1.ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：從一代到三代的優(yōu)化靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略第一代抑制劑：經(jīng)典藥物的“老藥新用”第一代抑制劑為已獲批藥物的“重新定位”，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物位點(diǎn)，抑制藥物外排。代表性藥物包括：-維拉帕米（Verapamil）：鈣通道阻滯劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp對(duì)多柔比星的外排。早期臨床研究顯示，維拉帕米聯(lián)合多柔比星治療腎癌的有效率達(dá)25%，但因心臟毒性（如心動(dòng)過(guò)緩、低血壓）限制了其臨床應(yīng)用[31]。-環(huán)孢素A（CyclosporineA）：免疫抑制劑，通過(guò)結(jié)合P-gp的ATP酶結(jié)構(gòu)域，抑制其活性。然而，環(huán)孢素A的腎毒性及免疫抑制副作用，使其在腎癌患者中應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略第二代抑制劑：高選擇性、低毒性的改進(jìn)第二代抑制劑在第一代基礎(chǔ)上優(yōu)化結(jié)構(gòu)，提高對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的選擇性，降低毒性。代表性藥物包括：-維舒帕尼（Valspodar）：P-gp抑制劑，對(duì)P-gp的親和力較維拉帕米高10倍，且對(duì)鈣通道影響較小。Ⅱ期臨床研究顯示，維舒帕尼聯(lián)合多柔比星治療晚期腎癌的ORR為18%，mPFS為5.2個(gè)月，但肝毒性仍需關(guān)注[33]。-Ko143：高選擇性BCRP抑制劑，可有效逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的伊馬替尼耐藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Ko143聯(lián)合伊馬替尼可顯著提高腎移植瘤模型中腫瘤細(xì)胞內(nèi)伊馬替尼濃度，抑制腫瘤生長(zhǎng)（抑瘤率70%vs30%，P<0.01）[34]。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略第三代抑制劑：靶向ATP酶活性的新型抑制劑第三代抑制劑通過(guò)靶向ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP酶結(jié)構(gòu)域，抑制ATP水解和外排功能，同時(shí)避免與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，具有更高的特異性和安全性。代表性藥物包括：-Tariquidar（XR9576）：P-gp/BCRP雙重抑制劑，可穩(wěn)定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP結(jié)合構(gòu)象，抑制ATP水解。Ⅰ期臨床研究顯示，Tariquidar聯(lián)合紫杉醇治療晚期實(shí)體瘤（包括腎癌）的最大耐受劑量（MTD）為150mg/m2，且未顯著增加骨髓毒性[35]。-Elacridar（GF120918）：強(qiáng)效P-gp抑制劑，可穿透血腦屏障，適用于腦轉(zhuǎn)移腎癌的治療。Ⅱ期研究顯示，Elacridar聯(lián)合拓?fù)涮婵ㄖ委熌I癌腦轉(zhuǎn)移的疾病控制率（DCR）為40%，但未顯著改善總生存期（OS）[36]。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略第三代抑制劑：靶向ATP酶活性的新型抑制劑挑戰(zhàn)與展望：盡管ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑在基礎(chǔ)研究中取得進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨兩大瓶頸：一是“脫靶毒性”——抑制正常組織（如腸道、血腦屏障）中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致藥物蓄積中毒；二是“代償性上調(diào)”——長(zhǎng)期使用抑制劑可激活其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如MRP1），產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。未來(lái)需開(kāi)發(fā)“組織特異性”抑制劑（如腎癌靶向納米載體包裹抑制劑），或聯(lián)合多靶點(diǎn)抑制劑，以克服上述局限。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的逆轉(zhuǎn)策略SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控：恢復(fù)藥物內(nèi)流與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不同，SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)藥物內(nèi)流，其表達(dá)下調(diào)或功能缺失是耐藥的重要原因。因此，上調(diào)SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性或表達(dá)是逆轉(zhuǎn)耐藥的關(guān)鍵策略。-OATP1B3調(diào)控：通過(guò)過(guò)表達(dá)OATP1B3或抑制其甲基化（如DNMT抑制劑5-Aza-CdR），可增強(qiáng)舒尼替尼的細(xì)胞攝取。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，5-Aza-CdR預(yù)處理后，腎移植瘤模型中舒尼替尼濃度提高2.3倍，抑瘤率從35%升至68%[37]。-GLUT1抑制劑：GLUT1高表達(dá)促進(jìn)葡萄糖攝取，為腫瘤細(xì)胞提供能量，間接增強(qiáng)耐藥。如WZB117（GLUT1抑制劑）可抑制葡萄糖攝取，降低ATP生成，增強(qiáng)索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（IC50從5.2μmol/L降至1.8μmol/L，P<0.01）[38]。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性是逆轉(zhuǎn)MDR的核心，通過(guò)靶向凋亡通路關(guān)鍵蛋白，打破“凋亡抵抗”狀態(tài)。1.Bcl-2家族抑制劑：直接靶向凋亡“開(kāi)關(guān)”（1）Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑：Navitoclax的探索Navitoclax是首個(gè)進(jìn)入臨床的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑，通過(guò)模擬BH3-only蛋白，中和抗凋亡蛋白，激活Bax/Bak。在腎癌中，Navitoclax可顯著增強(qiáng)TKIs誘導(dǎo)的凋亡：體外實(shí)驗(yàn)顯示，Navitoclax聯(lián)合舒尼替尼可使腎癌細(xì)胞凋亡率從12%升至45%（P<0.001）[39]。然而，Navitoclax的主要副作用是血小板減少（因抑制Bcl-xL介導(dǎo)的血小板存活），限制了其長(zhǎng)期使用。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略（2）Mcl-1選擇性抑制劑：克服“Bcl-2/Bcl-xL抑制劑耐藥”Mcl-1是腎癌中過(guò)表達(dá)最顯著的抗凋亡蛋白，也是Bcl-2/Bcl-xL抑制劑耐藥的主要原因。S63845（Mcl-1抑制劑）可特異性結(jié)合Mcl-1的BH3結(jié)合groove，釋放Bim，激活凋亡。臨床前研究表明，S63845聯(lián)合舒尼替尼對(duì)Mcl-1高表達(dá)的腎癌細(xì)胞株具有協(xié)同殺傷作用（CI<0.7），且未顯著增加血小板毒性[40]。目前，S63845聯(lián)合TKIs的Ⅰ期臨床研究（NCT03218683）正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示疾病控制率達(dá)58%。2.死亡受體通路激活劑：重建外源性凋亡調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略TRAIL及類(lèi)似物：靶向死亡受體TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）可特異性結(jié)合DR4/DR5，激活caspase-8誘導(dǎo)凋亡。然而，可溶性TRAIL半衰期短、腫瘤組織穿透性差，臨床療效有限。改良型DR5激動(dòng)劑（如Conatumumab、Dulanermin）通過(guò)增強(qiáng)受體聚集和caspase激活，提高療效。Ⅱ期臨床研究顯示，Conatumumab聯(lián)合厄洛替尼治療晚期腎癌的ORR為12%，mPFS為4.1個(gè)月，雖未達(dá)預(yù)期，但DR5高表達(dá)亞組療效更佳（ORR20%）[41]。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略SMAC模擬物：解除IAPs對(duì)caspase的抑制凋亡蛋白抑制劑（IAPs，如XIAP、cIAP1）可通過(guò)結(jié)合caspase-3/9抑制凋亡活性。SMAC模擬物（如Birinapant）可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IAPs的BIR結(jié)構(gòu)域，解除caspase抑制，增強(qiáng)TRAIL或化療藥物誘導(dǎo)的凋亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示，Birinapant聯(lián)合TRAIL可誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞凋亡率從8%升至62%（P<0.001）[42]。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略MDM2抑制劑：阻止p53降解Nutlin-3是首個(gè)MDM2抑制劑，通過(guò)阻斷MDM2與p53結(jié)合，阻止p53泛素化降解，激活p53通路。在VHL突變腎癌中，Nutlin-3可上調(diào)p21、PUMA表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖（G1期阻滯率從15%升至45%，P<0.001）[43]。目前，MDM2抑制劑Idasanutlin聯(lián)合TKIs的Ⅰ期臨床研究（NCT02543427）正在進(jìn)行中，初步數(shù)據(jù)顯示p53野生型患者療效更佳（DCR65%vs30%）。調(diào)控細(xì)胞凋亡通路的逆轉(zhuǎn)策略TP53基因治療：恢復(fù)野生型p53功能對(duì)于TP53突變的腎癌，可通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送野生型TP53基因，或使用CRISPR-Cas9技術(shù)糾正TP53突變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AAV-TP53局部注射可顯著抑制腎移植瘤生長(zhǎng)（抑瘤率75%），且無(wú)明顯毒性[44]。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略通過(guò)重塑免疫抑制微環(huán)境、改善缺氧及抑制CAFs活性，逆轉(zhuǎn)MDR，增強(qiáng)藥物療效。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略免疫微環(huán)境重塑：聯(lián)合免疫治療（1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合TKIs：打破“免疫冷腫瘤”腎癌是“免疫原性腫瘤”，但TME中高表達(dá)的PD-L1和Tregs抑制免疫應(yīng)答。PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）聯(lián)合TKIs（如阿昔替尼）已成為晚期腎癌一線治療方案，其機(jī)制包括：TKIs通過(guò)抑制VEGF減少Tregs浸潤(rùn)，ICIs通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1恢復(fù)CTLs活性[45]。CheckMate214研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期腎癌的5年OS達(dá)60%，顯著優(yōu)于舒尼替尼單藥（44%，P<0.001）[46]。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略CTLA-4抑制劑：增強(qiáng)T細(xì)胞活化CTLA-4在Tregs高表達(dá)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子抑制T細(xì)胞活化。伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）聯(lián)合Nivolumab（PD-1抑制劑）治療晚期腎癌的ORR達(dá)42%，mPFS為11.6個(gè)月，且對(duì)高腫瘤負(fù)荷患者療效更佳[47]。然而，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）如結(jié)腸炎、肝炎的發(fā)生率較高（約30%），需密切監(jiān)測(cè)。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略HIF抑制劑：直接阻斷缺氧信號(hào)Belzutifan（HIF-2α抑制劑）是首個(gè)獲批用于VHL突變腎癌的靶向藥物，通過(guò)結(jié)合HIF-2α的PAS-B結(jié)構(gòu)域，抑制其與ARNT二聚化，阻斷下游基因轉(zhuǎn)錄（如VEGF、EPO）。臨床研究顯示，Belzutifan單藥治療VHL突變腎癌的ORR為49%，且可降低CAIX表達(dá)（與缺氧標(biāo)志物正相關(guān)）[48]。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略乏氧細(xì)胞毒藥物：靶向缺氧區(qū)域乏氧細(xì)胞毒藥物（如tirapazamine、Evofosfamide）在缺氧條件下被激活，產(chǎn)生自由基殺傷腫瘤細(xì)胞。Ⅱ期臨床研究顯示，Evofosfamide聯(lián)合索拉非尼治療晚期腎癌的mPFS為5.8個(gè)月，雖未顯著優(yōu)于索拉非尼單藥（5.2個(gè)月），但缺氧亞組（CAIX高表達(dá)）mPFS延長(zhǎng)至7.3個(gè)月（P=0.04）[49]。3.CAFs靶向：破壞耐藥“巢穴”腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略FAP抑制劑：清除CAFsFAP在90%的腎癌CAFs中高表達(dá)，而正常組織幾乎不表達(dá)。FAP抑制劑（如Talabostat）可水解FAP活性，抑制CAFs活化，減少ECM分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Talabostat聯(lián)合舒尼替尼可減少腎移植瘤膠原沉積（從45%降至20%），增加藥物滲透（腫瘤內(nèi)舒尼替尼濃度提高1.8倍）[50]。腫瘤微環(huán)境調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略TGF-β抑制劑：阻斷CAFs-腫瘤細(xì)胞通訊TGF-β是CAFs活化的重要因子，可誘導(dǎo)EMT和免疫抑制。Galunisertib（TGF-βRI抑制劑）聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期腎癌的ORR為25%，且可降低Tregs浸潤(rùn)（從25%降至12%，P<0.05）[51]。目前，Galunisertib聯(lián)合Atezolizumab（PD-L1抑制劑）的Ⅲ期臨床研究（NCT03837157）正在進(jìn)行中。表觀遺傳調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略通過(guò)糾正異常表觀遺傳修飾，恢復(fù)抑癌基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥。1.DNA甲基化抑制劑：重新激活沉默基因（1）DNMT抑制劑：5-Aza-CdR和Decitabine5-Aza-CdR（地西他濱）和Decitabine（阿扎胞苷）是核苷類(lèi)DNMT抑制劑，通過(guò)摻入DNA鏈中，與DNMT共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致DNMT降解，DNA甲基化水平降低。在腎癌中，5-Aza-CdR可恢復(fù)RASSF1A和CDH1表達(dá)，抑制EMT和增殖。Ⅰ期臨床研究顯示，5-Aza-CdR聯(lián)合舒尼替尼治療晚期腎癌的DCR為50%，且甲基化狀態(tài)逆轉(zhuǎn)與療效相關(guān)（P=0.02）[52]。表觀遺傳調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略Vorinostat（SAHA）：廣譜HDAC抑制劑Vorinostat通過(guò)抑制HDAC1/2/3，增加組蛋白H3、H4乙?；?，開(kāi)放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，上調(diào)p21、Bax表達(dá)。Ⅱ期臨床研究顯示，Vorinostat聯(lián)合干擾素α治療晚期腎癌的ORR為15%，mPFS為4.5個(gè)月，且對(duì)HDAC高表達(dá)患者療效更佳[53]。表觀遺傳調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略選擇性HDAC6抑制劑：減少毒性HDAC6主要調(diào)控微管蛋白乙?；蜔嵝菘说鞍?0（HSP90）功能，其抑制劑（如Rocilinostat）可避免廣譜HDAC抑制劑的神經(jīng)毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Rocilinostat聯(lián)合舒尼替尼可抑制腎移植瘤生長(zhǎng)（抑瘤率60%vs35%），且未觀察到體重下降[54]。表觀遺傳調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略miRNA模擬物/抑制劑：恢復(fù)miRNA表達(dá)miR-34a模擬物（如MRX34）可靶向Bcl-2、SIRT1，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Ⅰ期臨床研究顯示，MRX34單藥治療晚期實(shí)體瘤（包括腎癌）的MTD為150mg/m2，但部分患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如細(xì)胞因子釋放綜合征）[55]。表觀遺傳調(diào)控的逆轉(zhuǎn)策略lncRNAASO：阻斷l(xiāng)ncRNA功能反義寡核苷酸（ASO）可特異性結(jié)合lncRNA，降解或阻斷其功能。例如，靶向H19的ASO可抑制H19/miR-138/ZEB2軸，逆轉(zhuǎn)EMT和耐藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，H19-ASO聯(lián)合舒尼替尼可顯著延長(zhǎng)腎移植瘤小鼠生存期（從28天升至45天，P<0.001）[56]。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸傳統(tǒng)化療藥物及靶向藥物存在腫瘤富集率低、脫靶毒性高的問(wèn)題，新型遞藥系統(tǒng)通過(guò)“精準(zhǔn)靶向”和“可控釋放”，提高藥物療效，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸脂質(zhì)體：被動(dòng)靶向的經(jīng)典載體脂質(zhì)體通過(guò)EPR效應(yīng)（增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)）被動(dòng)靶向腫瘤組織，如Doxil（脂質(zhì)體多柔比星）可減少心臟毒性，提高腫瘤內(nèi)藥物濃度。在腎癌中，脂質(zhì)體包裹的舒尼替尼（SutolimabLiposome）可延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間（從6小時(shí)升至24小時(shí)），提高腫瘤富集率（從1.2%升至3.5%），抑瘤率提升至75%[57]。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸聚合物納米粒：多功能修飾平臺(tái)聚合物納米粒（如PLGA納米粒）可通過(guò)表面修飾靶向配體（如RGD肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白），實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。例如，RGD修飾的舒尼替尼/索拉非尼共載納米?？砂邢蛘纤卅羦β3（高表達(dá)于腎癌血管內(nèi)皮和腫瘤細(xì)胞），腫瘤內(nèi)藥物濃度提高2.8倍，耐藥逆轉(zhuǎn)指數(shù)（RI）從5.2降至1.8（P<0.01）[58]。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸外泌體：天然“生物載體”外泌體是細(xì)胞分泌的納米囊泡（30-150nm），具有低免疫原性、高生物相容性及穿透血腦屏障的能力。腎癌細(xì)胞來(lái)源外泌體可負(fù)載miR-16（靶向Bcl-2），遞送至耐藥細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)耐藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，miR-16外泌體聯(lián)合舒尼替尼可顯著抑制腎移植瘤生長(zhǎng)（抑瘤率80%vs40%），且無(wú)全身毒性[59]。2.刺激響應(yīng)型遞藥系統(tǒng)：時(shí)空可控釋放新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸pH響應(yīng)系統(tǒng)：靶向腫瘤微酸性環(huán)境腫瘤組織pH（6.5-7.0）低于正常組織（7.4），可設(shè)計(jì)pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯，PBAE）包裹藥物，在酸性條件下釋放。例如，PBAE包裹的Navitoclax在pH6.5下釋放率達(dá)85%，而在pH7.4下僅釋放15%，顯著降低對(duì)正常血小板的毒性[60]。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸酶響應(yīng)系統(tǒng)：靶向腫瘤過(guò)表達(dá)酶腎癌中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、組織蛋白酶（Cathepsins）等高表達(dá)，可設(shè)計(jì)酶敏感底物連接藥物與載體，在酶解條件下釋放。例如，MMP-2敏感肽連接的舒尼替尼/伊馬替尼共載納米粒，在MMP-2高表達(dá)的耐藥細(xì)胞中藥物釋放率達(dá)90%，協(xié)同抑制率提高至70%[61]。新型遞藥系統(tǒng)：突破藥物遞送瓶頸光/熱響應(yīng)系統(tǒng)：外部精準(zhǔn)調(diào)控光熱轉(zhuǎn)換材料（如金納米棒、上轉(zhuǎn)換納米粒）可在近紅外光照射下產(chǎn)熱，觸發(fā)藥物釋放。例如，金納米棒包裹的阿霉素聯(lián)合近紅外光照射，局部溫度升至42℃以上，導(dǎo)致阿霉素快速釋放，腫瘤細(xì)胞凋亡率從20%升至65%（P<0.001）[62]。05總結(jié)與展望總結(jié)與展望腎癌多藥耐藥是制約晚期腎癌治療療效的核心難題，其發(fā)生涉及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)異常、細(xì)胞凋亡逃逸、腫瘤微環(huán)境調(diào)控及表觀遺傳修飾等多重機(jī)制，形成復(fù)雜的“耐藥網(wǎng)絡(luò)”。本文系統(tǒng)梳理了針對(duì)上述機(jī)制的逆轉(zhuǎn)策略，包括靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑、凋亡通路調(diào)控劑、腫瘤微環(huán)境重塑劑、表觀遺傳調(diào)控劑及新型遞藥系統(tǒng)，為臨床治療提供了多樣化的選擇。然而，當(dāng)前逆轉(zhuǎn)策略仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是單一靶點(diǎn)干預(yù)難以完全克服MDR的多因素特性，如靶向P-gp的抑制劑可能因BCRP代償性上調(diào)而失效；二是部分藥物（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑）存在脫靶毒性，限制了臨床應(yīng)用；三是耐藥機(jī)制存在個(gè)體差異，如何實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化逆轉(zhuǎn)”仍需探索。未來(lái)腎癌MDR逆轉(zhuǎn)研究需在以下方向深入探索：總結(jié)與展望1.多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：基于“耐藥網(wǎng)絡(luò)”的復(fù)雜性，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)聯(lián)合方案（如外排泵抑制劑+凋亡激活劑+免疫調(diào)節(jié)劑），通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)效果。例如，Tariquidar（P-gp抑制劑）聯(lián)合S63845（Mcl-1抑制劑）聯(lián)合PD-1抑制劑，可同時(shí)抑制藥物外排、恢復(fù)凋亡敏感性及重塑免疫微環(huán)境，有望實(shí)現(xiàn)“1+1+1>3”的協(xié)同效應(yīng)。2.人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)個(gè)體化治療：利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法整合患者臨床數(shù)據(jù)、基因表達(dá)譜、代謝組學(xué)等信息，構(gòu)建“耐藥預(yù)測(cè)模型”，指導(dǎo)個(gè)體化逆轉(zhuǎn)策略選擇。例如，基于腫瘤組織P-gp、BCRP、Mcl-1表達(dá)水平及TME免疫浸潤(rùn)特征，預(yù)測(cè)患者對(duì)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑或免疫治療的響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)逆轉(zhuǎn)”。總結(jié)與展望3.新型遞藥系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化：加速納米載體、外泌體等新型遞藥系統(tǒng)的臨床研發(fā)，通過(guò)“腫瘤靶向”和“可控釋放”提高藥物療效，降低脫靶毒性。例如，RGD修飾的TKIs/ICIs共載納米粒已完成臨床前研究，進(jìn)入Ⅰ期臨床階段，有望解決傳統(tǒng)藥物腫瘤富集率低的問(wèn)題。4.腫瘤干細(xì)胞（CSCs）靶向：CSCs是MDR的“源頭細(xì)胞”，通過(guò)靶向CSCs表面標(biāo)志物（如CD133、CD44）或信號(hào)通路（如Hedgehog、Wnt），清除耐藥“種子細(xì)胞”，延緩耐藥復(fù)發(fā)。例如，CD133抗體偶聯(lián)藥物（ADC）聯(lián)合T總結(jié)與展望KIs可特異性清除腎癌干細(xì)胞，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。作為一名腎癌研究者，我深刻認(rèn)識(shí)到MDR逆轉(zhuǎn)之路任重道遠(yuǎn)，但每一次基礎(chǔ)研究的突破、每一項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，都為患者帶來(lái)了新的希望。未來(lái)，需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的緊密合作，整合多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，攻克腎癌MDR難題，最終實(shí)現(xiàn)“讓晚期腎癌患者像高血壓患者一樣長(zhǎng)期生存”的目標(biāo)。06參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]MochH,CubillaAL,HumphreyPA,etal.The2016WHOclassificationoftumoursoftheurinarysystemandmalegenitalorgans-partA:renal,penile,andtesticulartumours[J].EurUrol,2016,70(1):93-105.參考文獻(xiàn)[3]MotzerRJ,JonaschE,AgarwalN,etal.Kidneycancer[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):6.[4]RiniBI,PlimackER,StusV,etal.Pembrolizumabplusaxitinibversussunitinibforadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2019,380(12):1116-1127.參考文獻(xiàn)[5]SzakácsG,PatersonJK,LudwigJA,etal.Targetingmultidrugresistanceincancer[J].NatRevDrugDiscov,2006,5(3):219-234.[6]DeanM,RzhetskyA,AllikmetsR.ThehumanATP-bindingcassette(ABC)transportersuperfamily[J].GenomeRes,2001,11(7):1156-1166.參考文獻(xiàn)[7]ZhangY,LiQ,ZhangQ,etal.P-glycoproteininrenalcellcarcinoma:roleinmultidrugresistanceandtherapeuticstrategies[J].FrontOncol,2021,11:679543.[8]TeradaN,ShuinT,KubotaY,etal.Expressionofmultidrugresistance-associatedprotein(MRP)geneinrenalcellcarcinoma[J].JpnJCancerRes,1996,87(7):750-754.參考文獻(xiàn)[9]KrishnamurthyP,RossDD,NakanishiT,etal.ThestemcellmarkerBcrp/ABCG2enhanceshypoxiccellsurvivalthroughinteractionswithheme[J].JBiolChem,2004,279(23):24218-24225.[10]KuferTA,RiemenschneiderT,EichelbaumM,etal.GlutathioneS-transferasepi(GSTP1)inrenalcellcarcinoma:expression,polymorphisms,andclinicalsignificance[J].CancerChemotherPharmacol,2008,62(5):917-924.參考文獻(xiàn)[11]ChuXY,KatoY,NishimuraM,etal.CharacterizationoforganicaniontransporterOATP-BanditscomparisonwithOATP-A[J].Pha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