腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境演講人04/免疫排斥微環(huán)境的構(gòu)成與維持機制03/腫瘤代謝重編程的核心特征與機制02/引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”協(xié)同博弈01/腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境06/挑戰(zhàn)與展望05/腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)目錄07/總結(jié)01腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境02引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”協(xié)同博弈引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”協(xié)同博弈腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多步驟、多因素參與的復(fù)雜過程，其中腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的動態(tài)重塑扮演了關(guān)鍵角色。在TME中，腫瘤細胞通過“代謝重編程”（MetabolicReprogramming）實現(xiàn)能量獲取、生物合成和氧化還原平衡的優(yōu)化，以支持其無限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移和抵抗治療；與此同時，代謝重編程產(chǎn)物作為關(guān)鍵的信號分子，通過與免疫細胞相互作用，塑造出“免疫排斥微環(huán)境”（ImmunosuppressiveMicroenvironment），幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與清除。近年來，隨著腫瘤免疫治療的突破性進展，代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境的交互作用逐漸成為研究熱點——兩者并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的“代謝-免疫軸”（Metabolism-ImmunityAxis）形成惡性循環(huán)：腫瘤細胞通過代謝改變抑制免疫細胞功能，引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”協(xié)同博弈而免疫細胞的抗腫瘤反應(yīng)又反過來影響腫瘤代謝的表型。這種雙向調(diào)控機制不僅揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，更為開發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。作為一名長期從事腫瘤微環(huán)境研究的工作者，我在實驗中深刻體會到：腫瘤細胞的“代謝智慧”與免疫系統(tǒng)的“防御博弈”構(gòu)成了TME中最引人入勝的“軍備競賽”，而解析這一過程的分子網(wǎng)絡(luò)，正是我們破解腫瘤耐藥、提升治療效果的關(guān)鍵。本文將從代謝重編程的核心特征、免疫排斥微環(huán)境的構(gòu)成、兩者的雙向調(diào)控機制及靶向策略等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的最新進展與挑戰(zhàn)。03腫瘤代謝重編程的核心特征與機制腫瘤代謝重編程的核心特征與機制代謝重編程是腫瘤細胞區(qū)別于正常細胞的標志性特征之一，早在20世紀20年代，德國生物化學(xué)家OttoWarburg就發(fā)現(xiàn)，即使在有氧條件下，腫瘤細胞仍傾向于通過糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，這種現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”或“有氧糖酵解”（AerobicGlycolysis）。隨著研究的深入，我們認識到腫瘤細胞的代謝重編程遠不止糖酵解的增強，而是涉及糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、核酸代謝等多條途徑的系統(tǒng)性重塑，其核心目標是滿足腫瘤在快速增殖、微環(huán)境適應(yīng)、治療抵抗等方面的需求。糖代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”糖代謝是腫瘤代謝重編程中最經(jīng)典的領(lǐng)域，其核心特征表現(xiàn)為有氧糖酵解的增強、磷酸戊酸途徑（PPP）的活躍及線粒體代謝的重構(gòu)。糖代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”有氧糖酵解的增強與調(diào)控機制腫瘤細胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（如GLUT1、GLUT3）增加葡萄糖攝取，并將糖酵解關(guān)鍵酶（如己糖激酶2HK2、磷酸果糖激酶-1PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）的表達或活性提升，加速葡萄糖向乳酸的轉(zhuǎn)化。這一過程并非“低效”的能量獲取方式，而是具有多重生物學(xué)意義：一方面，糖酵解產(chǎn)生的ATP速率雖低于OXPHOS，但可為腫瘤細胞在缺氧微環(huán)境中快速供能；另一方面，糖酵解中間產(chǎn)物可作為合成前體，支持核酸、脂質(zhì)、氨基酸的生物合成。例如，6-磷酸葡萄糖進入PPP后，生成還原型輔酶Ⅱ（NADPH），維持細胞氧化還原平衡；3-磷酸甘油醛（G3P）是合成甘油磷脂的原料，支持細胞膜增殖。糖代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”有氧糖酵解的增強與調(diào)控機制有氧糖酵解的調(diào)控涉及多種信號通路：缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是核心調(diào)控分子，在缺氧條件下穩(wěn)定表達，上調(diào)GLUT1、HK2、LDHA（乳酸脫氫酶A）等糖酵解相關(guān)基因；PI3K/Akt/mTOR通路通過激活轉(zhuǎn)錄因子如c-Myc，增強糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄；此外，腫瘤抑制基因p53的缺失或突變會導(dǎo)致TIGAR（TP53-inducedglycolysisandapoptosisregulator）表達下調(diào)，減少PPP分流，進一步促進糖酵解通量。糖代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”乳酸的“雙重角色”：代謝廢物與信號分子有氧糖酵解的終產(chǎn)物乳酸長期以來被視為代謝廢物，但近年研究發(fā)現(xiàn)，乳酸是TME中關(guān)鍵的信號分子。腫瘤細胞通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT1、MCT4）將乳酸分泌至細胞外，導(dǎo)致TME酸化（pH≈6.5-7.0）。酸性環(huán)境一方面通過抑制T細胞受體（TCR）信號傳導(dǎo)、誘導(dǎo)T細胞凋亡，直接削弱抗腫瘤免疫；另一方面，乳酸可通過表觀遺傳修飾（如組蛋白乳酸化）改變基因表達，促進腫瘤細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成和轉(zhuǎn)移。更值得關(guān)注的是，乳酸可作為“燃料”被某些細胞再利用：例如，腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）通過MCT1攝取乳酸，通過氧化代謝產(chǎn)生乳酸和丙氨酸，再轉(zhuǎn)運至腫瘤細胞（“乳酸shuttle”機制），為腫瘤細胞提供能量和碳源；巨噬細胞則通過MCT4攝取乳酸，在HIF-1α作用下極化為M2型（腫瘤相關(guān)巨噬細胞TAMs），進一步加劇免疫抑制。糖代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”線粒體代謝的重構(gòu)：從“能量工廠”到“代謝調(diào)控平臺”盡管Warburg效應(yīng)強調(diào)糖酵解的優(yōu)勢，腫瘤細胞的線粒體并未“閑置”，而是通過結(jié)構(gòu)（如線粒體嵴重構(gòu)）和功能（如電子傳遞鏈復(fù)合物組成改變）的適應(yīng)，參與代謝調(diào)控。例如，某些腫瘤細胞（如白血病干細胞）依賴OXPHOS產(chǎn)生能量，其線粒體代謝受mTORC1信號調(diào)控，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α增強線粒體生物合成。此外，線粒體是三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的中心，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）可作為代謝信號分子：檸檬酸轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)后裂解為乙酰輔酶A，用于脂肪酸合成；α-酮戊二酸是組蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的輔因子，參與表觀遺傳調(diào)控。氨基酸代謝重編程：滿足“營養(yǎng)需求”與“信號調(diào)控”氨基酸是蛋白質(zhì)合成的基石，也是TCA循環(huán)、抗氧化系統(tǒng)的重要原料。腫瘤細胞通過對特定氨基酸的依賴、攝取和代謝重編程，支持其增殖和免疫逃逸。氨基酸代謝重編程：滿足“營養(yǎng)需求”與“信號調(diào)控”谷氨酰胺代謝的“addiction”谷氨酰胺是腫瘤細胞最豐富的必需氨基酸之一，被稱為“腫瘤細胞的超級燃料”。腫瘤細胞通過上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白（如ASCT2/SLC1A5）增加攝取，并在谷氨酰胺酶（GLS）催化下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進一步進入TCA循環(huán)（作為α-酮戊二酸的來源）或生成谷胱甘肽（GSH，抗氧化系統(tǒng)核心）。谷氨酰胺代謝受mTORC1、MYC信號調(diào)控，在MYC高表達的腫瘤（如神經(jīng)母細胞瘤、淋巴瘤）中尤為依賴。值得注意的是，谷氨酰胺代謝不僅支持腫瘤自身，還通過競爭消耗微環(huán)境中的谷氨酰胺，抑制T細胞、NK細胞的增殖和功能——這些免疫細胞同樣依賴谷氨酰胺維持活化和效應(yīng)功能。氨基酸代謝重編程：滿足“營養(yǎng)需求”與“信號調(diào)控”色氨酸代謝的“免疫抑制開關(guān)”色氨酸是必需氨基酸，也是5-羥色胺（神經(jīng)遞質(zhì)）和犬尿氨酸（免疫抑制分子）的前體。腫瘤細胞和TAMs高表達吲胺2,3-雙加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸及其下游產(chǎn)物（如3-羥基犬尿氨酸、喹啉酸）。犬尿氨酸通過芳香烴受體（AhR）信號誘導(dǎo)Tregs分化、抑制CD8+T細胞功能，并促進TAMs極化為M2型，形成“色氨酸代謝-免疫抑制”正反饋循環(huán)。IDO1抑制劑曾作為免疫治療hopeful被廣泛研究，盡管單藥療效有限，但與PD-1抑制劑聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)，提示其聯(lián)合治療潛力。氨基酸代謝重編程：滿足“營養(yǎng)需求”與“信號調(diào)控”精氨酸代謝的“雙刃劍”作用精氨酸是半必需氨基酸，參與蛋白質(zhì)合成、一氧化氮（NO）和多胺的合成。腫瘤細胞常通過上調(diào)精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，而ARG1由TAMs、MDSCs（髓源性抑制細胞）高表達，導(dǎo)致微環(huán)境中精氨酸耗竭。精氨酸缺乏通過抑制mTOR信號和細胞周期蛋白表達，抑制T細胞增殖，并誘導(dǎo)T細胞無能。然而，某些腫瘤細胞自身缺乏精氨酸合成酶（如ASS1），表現(xiàn)為“精氨酸營養(yǎng)缺陷”，此時精氨酸補充劑（如pegargiminase）可選擇性殺傷ASS1缺失的腫瘤細胞，展現(xiàn)出“代謝靶向治療”的特異性。脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建“膜系統(tǒng)”與“脂質(zhì)信號”脂質(zhì)不僅是細胞膜的結(jié)構(gòu)成分，還作為第二信使參與信號傳導(dǎo)，是腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸的重要調(diào)控因子。脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建“膜系統(tǒng)”與“脂質(zhì)信號”脂肪酸合成與攝取的增強腫瘤細胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶，增強從頭脂肪酸合成（denovolipogenesis），同時通過CD36、FABP4等轉(zhuǎn)運蛋白攝取外源性脂質(zhì)。脂肪酸合成的驅(qū)動因素包括：PI3K/Akt/mTOR通路激活SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）轉(zhuǎn)錄，促進脂質(zhì)合成基因表達；缺氧條件下，HIF-1α直接上調(diào)FASN表達。合成的脂肪酸主要用于合成磷脂（如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺），支持細胞膜增殖；此外，棕櫚酸等飽和脂肪酸可通過蛋白脂酰化修飾（如棕櫚?；┱{(diào)控Ras、Src等癌蛋白的定位和活性。脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建“膜系統(tǒng)”與“脂質(zhì)信號”脂質(zhì)過氧化與氧化還原平衡腫瘤細胞在快速增殖中產(chǎn)生大量活性氧（ROS），需通過抗氧化系統(tǒng)維持氧化還原平衡。脂質(zhì)過氧化是ROS攻擊多不飽和脂肪酸（PUFAs）的結(jié)果，其產(chǎn)物（如4-羥基壬烯醛4-HNE）可誘導(dǎo)細胞凋亡。為抵抗這一過程，腫瘤細胞通過上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和輔酶Q10等抗氧化酶，清除脂質(zhì)過氧化物。這一特性成為“鐵死亡”（Ferroptosis，一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化性細胞死亡）治療的靶點：GPX4抑制劑或鐵離子螯合劑可誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡，而腫瘤細胞通過上調(diào)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（如ACSL4）抵抗鐵死亡，提示脂質(zhì)代謝與治療敏感性密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建“膜系統(tǒng)”與“脂質(zhì)信號”脂質(zhì)代謝與免疫細胞極化脂質(zhì)代謝不僅是腫瘤細胞的“自需求”，還通過代謝產(chǎn)物調(diào)控免疫細胞功能。例如，腫瘤細胞分泌的前列腺素E2（PGE2）通過EP2/EP4受體促進MDSCs分化，抑制T細胞功能；氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通過清道夫受體CD36誘導(dǎo)巨噬細胞極化為M2型；此外，脂滴（lipiddroplets）作為脂質(zhì)存儲的細胞器，在TAMs中大量積累，通過提供能量和脂質(zhì)介質(zhì)，增強其免疫抑制功能。核酸代謝重編程：支持“快速增殖”與“基因組穩(wěn)定性”核酸代謝是腫瘤細胞快速分裂的基礎(chǔ)，涉及核苷酸合成、DNA修復(fù)和表觀遺傳修飾等多個層面。核酸代謝重編程：支持“快速增殖”與“基因組穩(wěn)定性”核苷酸合成的“原料供應(yīng)”腫瘤細胞通過上調(diào)嘌呤和嘧啶合成途徑的關(guān)鍵酶（如DHODH、CAD）增加核苷酸供給。其中，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是嘧啶合成的限速酶，其抑制劑（如來氟米特）可抑制T細胞增殖（因T細胞依賴從頭嘧啶合成），但某些腫瘤細胞同樣依賴DHODH，提示其潛在的“選擇性毒性”。此外，核苷酸補救合成途徑（如次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT）在腫瘤細胞中也常被激活，以應(yīng)對微環(huán)境中核苷酸前體的匱乏。核酸代謝重編程：支持“快速增殖”與“基因組穩(wěn)定性”一碳代謝與表觀遺傳調(diào)控一碳代謝是核苷酸合成和甲基供體生成的樞紐，包括葉酸循環(huán)、蛋氨酸循環(huán)和絲氨酸/甘氨酸代謝。絲氨酸在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）作用下轉(zhuǎn)化為甘氨酸，并生成一碳單位，用于嘌呤合成和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成。SAM是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的甲基供體，因此一碳代謝紊亂可導(dǎo)致表觀遺傳修飾異常：例如，SHMT2過表達促進線粒體一碳單位生成，增強組蛋白甲基化（如H3K4me3），激活促癌基因轉(zhuǎn)錄；而葉酸缺乏則通過降低SAM水平，導(dǎo)致DNA低甲基化和基因組不穩(wěn)定性。04免疫排斥微環(huán)境的構(gòu)成與維持機制免疫排斥微環(huán)境的構(gòu)成與維持機制免疫排斥微環(huán)境是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的“保護傘”，其核心特征是免疫抑制性細胞浸潤、免疫檢查點分子上調(diào)、免疫抑制性細胞因子分泌及代謝剝奪，這些因素共同導(dǎo)致T細胞、NK細胞等效應(yīng)免疫細胞功能衰竭，促進免疫逃逸。免疫抑制性細胞的“軍團”免疫抑制性細胞是免疫排斥微環(huán)境的“主要執(zhí)行者”，包括腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）等，它們通過分泌抑制性細胞因子、消耗營養(yǎng)物質(zhì)、表達免疫檢查點分子等方式，抑制抗腫瘤免疫。免疫抑制性細胞的“軍團”腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）：M2極化與“免疫編輯”巨噬細胞是TME中最豐富的免疫細胞之一，根據(jù)活化狀態(tài)分為M1型（抗腫瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（免疫抑制，分泌IL-10、TGF-β）。腫瘤細胞通過分泌CSF-1、IL-4、IL-10等因子，誘導(dǎo)巨噬細胞極化為M2型TAMs。M2型TAMs通過多種機制抑制免疫：分泌IL-10和TGF-β抑制樹突狀細胞（DCs）成熟，降低抗原呈遞能力；表達PD-L1、CD80等分子，與T細胞PD-1、CTLA-4結(jié)合，抑制T細胞活化；分泌ARG1、IDO1等酶，消耗精氨酸和色氨酸，抑制T細胞增殖。此外，TAMs還通過分泌VEGF、MMPs促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，形成“免疫抑制-腫瘤進展”正反饋循環(huán)。免疫抑制性細胞的“軍團”腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）：M2極化與“免疫編輯”2.髓源性抑制細胞（MDSCs）：未成熟髓系細胞的“免疫剎車”MDSCs是未成熟的髓系細胞，在腫瘤患者外周血和TME中顯著擴增，根據(jù)形態(tài)和表面標志分為粒細胞型（PMN-MDSCs）和單核細胞型（M-MDSCs）。MDSCs通過多種機制抑制免疫：表達ARG1、iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）和IDO1，消耗精氨酸、色氨酸，產(chǎn)生NO和過氧化物，抑制T細胞增殖和功能；通過分泌TGF-β、IL-10誘導(dǎo)Tregs分化；直接與T細胞接觸，通過PD-L1/PD-1、CD80/CTLA-4等分子傳遞抑制信號。值得注意的是，MDSCs的擴增與腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移風(fēng)險和免疫治療耐藥性密切相關(guān)，是免疫排斥微環(huán)境中的“關(guān)鍵阻力”。免疫抑制性細胞的“軍團”調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）：維持“免疫耐受”的“哨兵”Tregs是CD4+T細胞的亞群，通過高表達Foxp3轉(zhuǎn)錄因子維持免疫耐受，防止自身免疫反應(yīng)。在TME中，腫瘤細胞通過分泌TGF-β、IL-2、CCL28等因子招募Tregs，并促進其增殖和活化。Tregs通過多種機制抑制抗腫瘤免疫：分泌IL-10、TGF-β抑制DCs和效應(yīng)T細胞功能；表達CTLA-4與DCs上的CD80/CD86結(jié)合，阻斷共刺激信號；通過顆粒酶A/穿孔素直接殺傷效應(yīng)T細胞和DCs。此外，Tregs還通過代謝競爭（如消耗IL-2）抑制效應(yīng)T細胞，是免疫排斥微環(huán)境中的“穩(wěn)定維持者”。免疫檢查點分子的“剎車信號”免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的“負向調(diào)控分子”，在生理條件下維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止過度免疫反應(yīng)；但在TME中，腫瘤細胞通過上調(diào)免疫檢查點分子，抑制效應(yīng)免疫細胞功能，形成免疫排斥。免疫檢查點分子的“剎車信號”PD-1/PD-L1軸：免疫治療的“明星靶點”程序性死亡蛋白-1（PD-1）表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞表面，其配體PD-L1/PD-L2廣泛表達于腫瘤細胞、抗原呈遞細胞表面。PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過抑制PI3K/Akt、RAS/MAPK等信號通路，抑制T細胞增殖、細胞因子分泌和細胞毒性功能，誘導(dǎo)T細胞“耗竭”（exhaustion）。腫瘤細胞通過多種機制上調(diào)PD-L1表達：基因擴增（如9p24.1區(qū)域擴增）、表觀遺傳調(diào)控（如組蛋白乙?；?、信號通路激活（如PI3K/Akt、STAT3）和微環(huán)境刺激（如IFN-γ）。PD-1/PD-L1抑制劑（如pembrolizumab、atezolizumab）通過阻斷這一軸，恢復(fù)T細胞功能，已在多種腫瘤中取得顯著療效，但部分患者因原發(fā)性或獲得性耐藥療效有限，提示其調(diào)控機制的復(fù)雜性。免疫檢查點分子的“剎車信號”PD-1/PD-L1軸：免疫治療的“明星靶點”2.CTLA-4/B7-1/B7-2軸：早期免疫抑制的“守門人”細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）表達于T細胞表面，其配體B7-1（CD80）、B7-2（CD86）表達于DCs等抗原呈遞細胞表面。CTLA-4與B7分子的親和力高于CD28（T細胞共刺激受體），通過競爭性抑制CD28-B7信號，抑制T細胞活化；此外，CTLA-4還可通過轉(zhuǎn)內(nèi)吞作用清除DCs表面的B7分子，降低抗原呈遞效率。CTLA-4抑制劑（如ipilimumab）通過阻斷CTLA-4與B7分子的結(jié)合，增強T細胞的初始活化，已在黑色素瘤中顯示長期生存獲益。值得注意的是，CTLA-4主要在免疫反應(yīng)的早期階段（淋巴結(jié)中）發(fā)揮作用，而PD-1/PD-L1主要在效應(yīng)階段（腫瘤微環(huán)境中）發(fā)揮作用，兩者機制互補，是聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)。免疫檢查點分子的“剎車信號”PD-1/PD-L1軸：免疫治療的“明星靶點”3.其他免疫檢查點分子：新興的“治療靶點”除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，多種新興免疫檢查點分子參與免疫排斥微環(huán)境的形成：LAG-3（淋巴細胞激活基因-3）表達于T細胞、NK細胞表面，其配體MHCⅡ類分子在腫瘤細胞中異常表達，LAG-3與MHCⅡ結(jié)合后抑制T細胞功能；TIM-3（T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）表達于耗竭的T細胞表面，其配體Galectin-9、HMGB1等誘導(dǎo)T細胞凋亡；TIGIT（T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）表達于Tregs、NK細胞表面，與CD155（PVR）結(jié)合抑制NK細胞和T細胞功能。這些分子在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，是未來免疫治療的重要靶點。免疫抑制性細胞因子的“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”免疫抑制性細胞因子是TME中的“可溶性抑制因子”，通過自分泌和旁分泌方式抑制免疫細胞功能，形成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)。1.TGF-β：多效性的“免疫抑制因子”轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是TME中最豐富的免疫抑制性細胞因子之一，由腫瘤細胞、TAMs、Tregs等分泌。TGF-β通過抑制DCs成熟、降低MHCⅡ類分子和共刺激分子表達，減弱抗原呈遞功能；抑制CD8+T細胞的增殖和細胞毒性，誘導(dǎo)其分化為“耗竭”表型；促進Tregs分化和擴增，增強免疫抑制；誘導(dǎo)EMT，促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，TGF-β在腫瘤發(fā)展中的作用具有“雙相性”：早期抑制腫瘤發(fā)生，晚期促進進展，因此其靶向治療需根據(jù)腫瘤階段和微環(huán)境狀態(tài)個體化設(shè)計。免疫抑制性細胞因子的“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”IL-10：抗炎與免疫抑制的“調(diào)節(jié)者”白介素-10（IL-10）主要由TAMs、Tregs、Bregs（調(diào)節(jié)性B細胞）分泌，通過抑制DCs的抗原呈遞功能和共刺激分子表達，抑制T細胞活化；促進B細胞分化為Bregs，分泌更多IL-10，形成正反饋循環(huán)；抑制巨噬細胞的M1極化，誘導(dǎo)M2極化。IL-10在慢性炎癥和腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其單抗治療已在部分臨床試驗中顯示潛力，但需平衡其抗炎與免疫抑制效應(yīng)。免疫抑制性細胞因子的“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”VEGF：血管生成與免疫抑制的“雙重角色”血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，由腫瘤細胞、CAFs、TAMs等分泌。VEGF通過促進異常血管生成，導(dǎo)致TME缺氧和免疫細胞浸潤減少；同時，VEGF直接抑制DCs成熟和T細胞活化，誘導(dǎo)Tregs分化，促進免疫排斥?？筕EGF治療（如貝伐珠單抗）可“Normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善免疫細胞浸潤，與免疫治療聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)，提示血管生成與免疫抑制的緊密聯(lián)系。代謝剝奪與營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓困境”TME中營養(yǎng)物質(zhì)的匱乏和代謝產(chǎn)物的積累，是免疫排斥的重要機制，腫瘤細胞通過代謝剝奪效應(yīng)，抑制效應(yīng)免疫細胞的活化、增殖和功能。代謝剝奪與營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓困境”葡萄糖競爭：T細胞的“能量危機”腫瘤細胞的高糖酵解消耗大量葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖濃度顯著降低（低于正常組織的50%）。葡萄糖是T細胞活化的重要能源，通過糖酵解和OXPHOS產(chǎn)生ATP支持其功能。葡萄糖剝奪通過抑制mTOR信號和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1），降低T細胞的增殖能力和IFN-γ、TNF-α等細胞因子的分泌，誘導(dǎo)T細胞凋亡或無能。此外，腫瘤細胞分泌的乳酸通過MCT4轉(zhuǎn)運至細胞外，進一步抑制T細胞的葡萄糖攝取和糖酵解，形成“乳酸-葡萄糖剝奪”協(xié)同抑制效應(yīng)。代謝剝奪與營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓困境”氨基酸剝奪：T細胞和NK細胞的“功能抑制”如前所述，腫瘤細胞和免疫抑制性細胞通過高表達GLS、IDO1、ARG1等酶，消耗谷氨酰胺、色氨酸和精氨酸，抑制效應(yīng)免疫細胞功能。谷氨酰胺剝奪抑制T細胞的OXPHOS和mTOR信號，降低其增殖和細胞毒性；色氨酸剝奪通過激活A(yù)hR信號，誘導(dǎo)Tregs分化和T細胞凋亡；精氨酸剝奪抑制T細胞的TCR信號傳導(dǎo)和細胞周期進程，誘導(dǎo)其無能。值得注意的是，不同免疫細胞對氨基酸剝奪的敏感性不同：T細胞和NK細胞對谷氨酰胺和精氨酸剝奪敏感，而巨噬細胞可通過攝取外源性脂質(zhì)替代谷氨酰胺，提示代謝剝奪的“細胞特異性”。代謝剝奪與營養(yǎng)競爭：免疫細胞的“饑餓困境”缺氧誘導(dǎo)的代謝與免疫抑制TME中異常的血管結(jié)構(gòu)和快速增殖的腫瘤細胞導(dǎo)致缺氧（氧濃度低于1%），缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）是缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1α和HIF-2α在腫瘤細胞和免疫細胞中均高表達。HIF-1α通過上調(diào)GLUT1、LDHA等糖酵解基因，增強腫瘤細胞的糖酵解；同時，HIF-1α誘導(dǎo)TAMs極化為M2型，促進MDSCs擴增，抑制DCs成熟，形成“缺氧-免疫抑制”正反饋循環(huán)。此外，缺氧還通過抑制T細胞的氧化磷酸化，增強其糖酵解依賴，但TME中葡萄糖的匱乏進一步加劇了T細胞的“代謝危機”。05腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的“代謝-免疫軸”形成惡性循環(huán)：腫瘤細胞通過代謝改變產(chǎn)生免疫抑制性代謝產(chǎn)物，抑制免疫細胞功能；而免疫細胞的抗腫瘤反應(yīng)又通過分泌細胞因子、消耗營養(yǎng)物質(zhì)，影響腫瘤細胞的代謝表型。這種雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是腫瘤免疫逃逸的核心機制，也是聯(lián)合治療的重要靶點。代謝重編程產(chǎn)物對免疫細胞的直接抑制腫瘤細胞代謝重編程產(chǎn)生的乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物，作為“信號分子”直接抑制效應(yīng)免疫細胞的功能，促進免疫抑制性細胞極化。代謝重編程產(chǎn)物對免疫細胞的直接抑制乳酸：酸化微環(huán)境與免疫抑制乳酸是腫瘤糖酵解的主要產(chǎn)物，通過MCT4分泌至TME，導(dǎo)致局部酸化。酸性環(huán)境通過多種機制抑制免疫：降低T細胞的TCR信號傳導(dǎo)（抑制ZAP70、Lck等激酶活性），誘導(dǎo)T細胞凋亡；抑制NK細胞的顆粒酶B和穿孔素分泌，降低其細胞毒性；促進巨噬細胞極化為M2型，增強其免疫抑制功能。此外，乳酸通過組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la），抑制T細胞中IFN-γ基因的轉(zhuǎn)錄，形成“乳酸-表觀遺傳-免疫抑制”調(diào)控軸。代謝重編程產(chǎn)物對免疫細胞的直接抑制腺苷：A2AR信號介導(dǎo)的免疫抑制腺苷是ATP代謝的產(chǎn)物，腫瘤細胞和TAMs高表達CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→腺苷），導(dǎo)致TME中腺苷濃度顯著升高。腺苷通過A2A受體（A2AR）和A2B受體（A2BR）作用于免疫細胞：抑制T細胞的增殖和IFN-γ分泌，誘導(dǎo)其分化為“耗竭”表型；抑制NK細胞的細胞毒性和細胞因子分泌；促進Tregs分化和MDSCs擴增。A2AR抑制劑（如CPI-444）與PD-1抑制劑聯(lián)用已在臨床試驗中顯示出協(xié)同效應(yīng)，提示腺苷通路是免疫治療的重要靶點。代謝重編程產(chǎn)物對免疫細胞的直接抑制犬尿氨酸：AhR信號與免疫抑制腫瘤細胞和TAMs通過IDO1/TDO將色氨酸代謝為犬尿氨酸，犬尿氨酸及其下游產(chǎn)物（如3-羥基犬尿氨酸）通過激活A(yù)hR信號，誘導(dǎo)Tregs分化，抑制CD8+T細胞功能，促進TAMs極化為M2型。AhR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種免疫抑制基因的轉(zhuǎn)錄，如Foxp3、IL-10、TGF-β。IDO1抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用已在黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中顯示協(xié)同效應(yīng)，提示色氨酸代謝與免疫檢查點通路的緊密聯(lián)系。免疫細胞對腫瘤代謝的“反向調(diào)控”效應(yīng)免疫細胞在抗腫瘤過程中，通過分泌細胞因子、釋放細胞毒性顆粒，影響腫瘤細胞的代謝表型；而免疫抑制性細胞則通過代謝支持和信號傳導(dǎo)，促進腫瘤細胞的代謝重編程。1.CD8+T細胞：IFN-γ誘導(dǎo)的代謝“應(yīng)激”CD8+T細胞是抗免疫反應(yīng)的“效應(yīng)細胞”，通過分泌IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B殺傷腫瘤細胞。IFN-γ是關(guān)鍵的促炎細胞因子，通過上調(diào)腫瘤細胞中的IDO1、CXCL9、CXCL10等基因，增強抗原呈遞和免疫細胞浸潤；同時，IFN-γ通過抑制腫瘤細胞的糖酵解和脂肪酸合成，誘導(dǎo)其代謝“應(yīng)激”。然而，腫瘤細胞可通過上調(diào)PD-L1表達（IFN-γ信號下游）和代謝適應(yīng)（如增強PPP分流）抵抗IFN-γ的作用，形成“IFN-γ-免疫逃逸”反饋循環(huán)。免疫細胞對腫瘤代謝的“反向調(diào)控”NK細胞：細胞毒性顆粒與代謝“剝奪”NK細胞通過釋放穿孔素和顆粒酶B直接殺傷腫瘤細胞，同時分泌IFN-γ和TNF-α增強抗免疫反應(yīng)。NK細胞的活化依賴于葡萄糖和谷氨酰胺的代謝，但TME中的營養(yǎng)剝奪抑制其功能。此外，NK細胞可通過分泌顆粒酶B切割腫瘤細胞中的代謝酶（如GLS），抑制其谷氨酰胺代謝，形成“免疫細胞-腫瘤細胞代謝互作”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。免疫細胞對腫瘤代謝的“反向調(diào)控”巨噬細胞：M1/M2極化與代謝“重編程”巨噬細胞的極化狀態(tài)與代謝表型密切相關(guān)：M1型巨噬細胞依賴糖酵解和PPP，支持其促炎功能；M2型巨噬細胞依賴OXPHOS和脂肪酸氧化，支持其免疫抑制功能。腫瘤細胞分泌的IL-4、IL-10等因子誘導(dǎo)巨噬細胞極化為M2型，同時上調(diào)其GLS、CD36等代謝基因，增強谷氨酰胺攝取和脂肪酸氧化，形成“巨噬細胞極化-腫瘤代謝”正反饋循環(huán)。此外，M2型巨噬細胞通過分泌EGF、TGF-β等因子，促進腫瘤細胞的糖酵解和EMT，進一步加劇免疫排斥。代謝-免疫軸的“正反饋惡性循環(huán)”腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境通過多重機制形成正反饋惡性循環(huán)，推動腫瘤進展和免疫逃逸：1.腫瘤細胞→代謝產(chǎn)物→免疫抑制→腫瘤進展：腫瘤細胞通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，抑制T細胞和NK細胞功能，促進TAMs和Tregs分化；免疫抑制性細胞分泌IL-10、TGF-β等因子，進一步促進腫瘤細胞的代謝重編程（如糖酵解增強、谷氨酰胺依賴），形成“代謝-免疫抑制-腫瘤進展”循環(huán)。2.免疫抑制細胞→代謝支持→腫瘤增殖：TAMs和MDSCs通過分泌乳酸、酮體等代謝產(chǎn)物，為腫瘤細胞提供能量和碳源；同時，免疫抑制細胞通過表達IDO1、ARG1等酶，消耗色氨酸和精氨酸，抑制效應(yīng)免疫細胞功能，形成“免疫支持-腫瘤增殖”循環(huán)。代謝-免疫軸的“正反饋惡性循環(huán)”3.缺氧→HIF-1α→代謝與免疫抑制：缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達，上調(diào)腫瘤細胞的糖酵解相關(guān)基因和PD-L1表達，同時促進TAMs極化為M2型、MDSCs擴增，形成“缺氧-代謝重編程-免疫抑制”循環(huán)，加劇腫瘤進展和治療抵抗。五、靶向代謝-免疫軸的therapeuticstrategies基于腫瘤代謝重編程與免疫排斥微環(huán)境的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，靶向“代謝-免疫軸”的聯(lián)合治療策略成為腫瘤研究的熱點。通過抑制腫瘤細胞的代謝重編程、逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境、增強效應(yīng)免疫細胞功能，可打破惡性循環(huán)，提高免疫治療和化療、靶向治療的療效。靶向腫瘤代謝重編程的抑制劑針對腫瘤代謝重編程的關(guān)鍵酶和途徑，開發(fā)特異性抑制劑，可阻斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)和生物合成，同時逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。1.糖酵解抑制劑：-LDHA抑制劑：如FX11、GNE-140，抑制乳酸生成，減少乳酸介導(dǎo)的免疫抑制和TME酸化，增強T細胞和NK細胞功能。-HK2抑制劑：如2-DG、lonidamine，抑制葡萄糖磷酸化，阻斷糖酵解通量，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和免疫原性死亡（immunogeniccelldeath,ICD）。-MCT抑制劑：如AZD3965（靶向MCT1），阻斷乳酸轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致細胞內(nèi)乳酸積累，抑制腫瘤細胞生長，同時減少乳酸介導(dǎo)的免疫抑制。靶向腫瘤代謝重編程的抑制劑2.谷氨酰胺代謝抑制劑：-GLS抑制劑：如CB-839（telaglenastat），抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，阻斷TCA循環(huán)和抗氧化系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，同時恢復(fù)T細胞和NK細胞功能。-谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑：如V-9302，靶向ASCT2，減少谷氨氨酸攝取，聯(lián)合PD-1抑制劑在臨床前模型中顯示協(xié)同效應(yīng)。3.脂質(zhì)代謝抑制劑：-FASN抑制劑：如TVB-2640，抑制脂肪酸合成，減少磷脂和脂質(zhì)信號分子生成，抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，同時降低TAMs的免疫抑制功能。-ACSL4抑制劑：如rosiglitazone，調(diào)控脂質(zhì)過氧化，增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，聯(lián)合免疫治療可誘導(dǎo)“免疫原性鐵死亡”，激活抗腫瘤免疫。靶向腫瘤代謝重編程的抑制劑4.氨基酸代謝抑制劑：-IDO1/TDO抑制劑：如epacadostat、navoximod，抑制色氨酸代謝為犬尿氨酸，恢復(fù)T細胞功能，聯(lián)合PD-1抑制劑在多種腫瘤中顯示協(xié)同效應(yīng)。-ARG1抑制劑：如CB-1158，抑制精氨酸分解，逆轉(zhuǎn)精氨酸剝奪介導(dǎo)的T細胞抑制，聯(lián)合免疫治療在臨床前模型中有效。逆轉(zhuǎn)免疫排斥微環(huán)境的策略通過抑制免疫抑制性細胞、阻斷免疫檢查點分子、中和免疫抑制性細胞因子，可逆轉(zhuǎn)免疫排斥微環(huán)境，增強效應(yīng)免疫細胞功能。1.靶向免疫抑制性細胞：-CSF-1R抑制劑：如PLX3397、pexidartinib，抑制TAMs的存活和極化，減少M2型TAMs浸潤，增強T細胞抗腫瘤功能。-CCR2/CCR5抑制劑：如cenicriviroc，阻斷MDSCs的招募，降低MDSCs在TME中的浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌、胰腺癌中顯示療效。-CCR4抑制劑：如mogamulizumab，靶向Tregs的CCR4受體，減少Tregs浸潤，增強CD8+T細胞功能，已在成人T細胞白血病中獲批。逆轉(zhuǎn)免疫排斥微環(huán)境的策略2.免疫檢查點抑制劑：-PD-1/PD-L1抑制劑：如pembrolizumab、atezolizumab，阻斷PD-1/PD-L1軸，恢復(fù)T細胞功能，已在黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種腫瘤中成為一線治療。-CTLA-4抑制劑：如ipilimumab，增強T細胞的初始活化，聯(lián)合PD-1抑制劑在黑色素瘤中顯示顯著療效。-新興免疫檢查點抑制劑：如抗LAG-3抗體（relatlimab）、抗TIM-3抗體（sabatolimab），靶向其他抑制性分子，克服PD-1抑制劑耐藥。逆轉(zhuǎn)免疫排斥微環(huán)境的策略3.中和免疫抑制性細胞因子：-TGF-β抑制劑：如fresolimumab（抗TGF-β抗體）、galunisertib（TGF-β受體激酶抑制劑），阻斷TGF-β信號，抑制EMT和免疫抑制，聯(lián)合免疫治療在臨床前模型中有效。-IL-10抑制劑：如clidolimumab（抗IL-10抗體），中和IL-10，恢復(fù)DCs和T細胞功能，聯(lián)合化療在胰腺癌中顯示潛力。代謝-免疫聯(lián)合治療策略將代謝靶向藥物與免疫治療聯(lián)合，可協(xié)同增強療效，克服耐藥性，是未來腫瘤治療的重要方向。1.代謝抑制劑+免疫檢查點抑制劑：-GLS抑制劑+PD-1抑制劑：CB-839聯(lián)合pembrolizumab在臨床前模型中顯示協(xié)同效應(yīng)，通過抑制谷氨酰胺代謝，減少TAMs的免疫抑制功能，增強T細胞活性。-LDHA抑制劑+PD-1抑制劑：FX11聯(lián)合抗PD-1抗體，通過減少乳酸生成，逆轉(zhuǎn)TME酸化，恢復(fù)T細胞功能，提高腫瘤控制率。代謝-免疫聯(lián)合治療策略2.代謝調(diào)節(jié)劑+免疫細胞治療：-PD-1抑制劑+CAR-T細胞：通過調(diào)節(jié)TME中的代謝狀態(tài)（如補充葡萄糖、谷氨酰胺），增強CAR-T細胞的浸潤和功能，克服CAR-T細胞在實體瘤中的耐藥性。-IDO1抑制劑+腫瘤疫苗：通過抑制色氨酸代謝，增強疫苗誘導(dǎo)的T細胞反應(yīng)，提高疫苗的療效。3.代謝正常化+免疫治療：-抗VEGF抑制劑+PD-1抑制劑：如bevacizumab聯(lián)合pembrolizumab，通過“normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善免疫細胞浸潤，增強PD-1抑制劑的療效，已在腎癌、肝癌中獲批。-缺氧調(diào)節(jié)劑+免