腫瘤免疫治療中的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理演講人腫瘤免疫治療中的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理壹細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理機(jī)制與臨床特征貳|分級|標(biāo)準(zhǔn)|叁細(xì)胞因子風(fēng)暴的危險(xiǎn)因素分析肆細(xì)胞因子風(fēng)暴的全程管理策略伍特殊人群的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理陸目錄未來展望與挑戰(zhàn)柒01腫瘤免疫治療中的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理腫瘤免疫治療中的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理引言腫瘤免疫治療的突破性進(jìn)展，尤其是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的臨床應(yīng)用，為晚期腫瘤患者帶來了前所未有的生存希望。然而，伴隨療效的提升，免疫治療相關(guān)不良事件（irAEs）中的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CytokineReleaseSyndrome,CRS）已成為臨床實(shí)踐中的核心挑戰(zhàn)。CRS是一種由免疫細(xì)胞過度活化、細(xì)胞因子級聯(lián)釋放引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，輕則表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力，重可進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征（MODS），甚至危及患者生命。作為臨床一線腫瘤免疫治療從業(yè)者，我曾在多例CAR-T治療后的CRS搶救中深刻體會到：對CRS的深刻理解、精準(zhǔn)識別和規(guī)范管理，直接關(guān)系到免疫治療的成敗與患者的生命安全。本文將從CRS的病理生理機(jī)制、危險(xiǎn)因素、全程管理策略及未來展望等維度，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述腫瘤免疫治療中CRS管理的核心要點(diǎn)，以期為同行提供參考。02細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理機(jī)制與臨床特征細(xì)胞因子風(fēng)暴的定義與核心機(jī)制CRS本質(zhì)上是機(jī)體在強(qiáng)效免疫刺激下，免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞）過度活化，釋放大量促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-1β等）導(dǎo)致的“細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)”。以CAR-T治療為例，當(dāng)CAR-T細(xì)胞靶向腫瘤抗原時(shí)，通過T細(xì)胞受體（TCR）和共刺激信號（如CD28、4-1BB）被強(qiáng)烈激活，不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還會分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，后者釋放更多IL-6、IL-8等，形成“正反饋循環(huán)”。IL-6作為核心效應(yīng)因子，可誘導(dǎo)血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞活化及肝急性期蛋白合成，是導(dǎo)致發(fā)熱、低血壓、凝血功能障礙的關(guān)鍵；而IFN-γ則通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）產(chǎn)生，引發(fā)血管舒張和組織損傷。細(xì)胞因子風(fēng)暴的定義與核心機(jī)制值得注意的是，CRS的嚴(yán)重程度與免疫治療類型密切相關(guān)。CAR-T治療中，由于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增且靶點(diǎn)抗原高表達(dá)，CRS發(fā)生率可達(dá)70%-100%，其中3-4級重癥CRS約占10%-30%；而ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體）引發(fā)的CRS相對少見（約1%-5%），多與聯(lián)合用藥（如抗CTLA-4抗體）或高腫瘤負(fù)荷相關(guān)，機(jī)制上更依賴于T細(xì)胞活化后的“細(xì)胞因子溢出”效應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)CRS的臨床表現(xiàn)具有“時(shí)間依賴性”和“進(jìn)展性”，通常在免疫治療后數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，典型癥狀可分為三階段：1.早期（前驅(qū)期）：以非特異性癥狀為主，如發(fā)熱（體溫＞38℃）、寒戰(zhàn)、乏力、肌痛、頭痛等，此階段細(xì)胞因子水平輕度升高，若及時(shí)干預(yù)可避免進(jìn)展。2.中期（極期）：隨著炎癥反應(yīng)加劇，患者可出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS），表現(xiàn)為低血壓（需要升壓藥維持）、呼吸困難（氧合指數(shù)＜300mmHg）、皮膚瘀斑或出血點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查可見C反應(yīng)蛋白（CRP）＞100mg/L、鐵蛋白＞1500ng/mL、D-二聚體升高，提示多系統(tǒng)受累。3.晚期（恢復(fù)期）：部分重癥患者可繼發(fā)器官功能障礙，如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷（AKI）、肝功能衰竭（轉(zhuǎn)氨酶升高＞3倍正常上限）或心肌抑制（細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)肌鈣蛋白升高），若未及時(shí)控制，可因感染性休克或MODS死亡。為規(guī)范臨床管理，目前國際通用的是美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會（ASTCT）的CRS分級標(biāo)準(zhǔn)（2019版），依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度和器官受累情況分為1-4級（見表1），其核心價(jià)值在于指導(dǎo)治療升級決策：1級以對癥支持為主，2級需使用IL-6受體拮抗劑，3-4級則需重癥監(jiān)護(hù)和強(qiáng)化免疫抑制。表1ASTCTCRS分級標(biāo)準(zhǔn)（簡化版）03|分級|標(biāo)準(zhǔn)||分級|標(biāo)準(zhǔn)||----------|----------||1級|發(fā)熱（≥38℃）且無低血壓；僅需氧療（SpO?≥92%）||2級|需要升壓藥（去甲腎上腺素等）維持平均動脈壓（MAP）≥65mmHg；或需要高流量氧療/無創(chuàng)通氣（SpO?＜92%）||3級|需要升壓藥高劑量（去甲腎上腺素＞0.1μg/kg/min或加用其他升壓藥）；或需要機(jī)械通氣；或出現(xiàn)急性腎損傷（肌酐＞2倍正常上限）||4級|危及生命的低血壓（需要多種升壓藥）；或持續(xù)機(jī)械通氣；或MODS（如肝衰竭、心肌梗死）|04細(xì)胞因子風(fēng)暴的危險(xiǎn)因素分析患者相關(guān)因素1.腫瘤負(fù)荷與生物學(xué)特性：高腫瘤負(fù)荷是CAR-T治療后CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。例如，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，骨髓受累、病灶直徑＞5cm或乳酸脫氫酶（LDH）＞2倍正常上限者，CRS發(fā)生率較低腫瘤負(fù)荷患者高3-5倍。機(jī)制上，大量腫瘤細(xì)胞被快速清除后，釋放大量腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，加劇細(xì)胞因子釋放。2.基礎(chǔ)疾病與免疫狀態(tài)：基礎(chǔ)感染（如巨細(xì)胞病毒、EB病毒激活）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或慢性炎癥狀態(tài)（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）患者，體內(nèi)免疫細(xì)胞已處于“預(yù)激活”狀態(tài)，接受免疫治療后更易發(fā)生CRS。此外，既往有過敏史或特應(yīng)性體質(zhì)者，對細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)更敏感。患者相關(guān)因素3.年齡與遺傳背景：老年患者（＞65歲）常合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。?，血管調(diào)節(jié)能力和器官儲備功能下降，CRS發(fā)生后更易出現(xiàn)低血壓和器官損傷。遺傳學(xué)研究表明，細(xì)胞因子基因多態(tài)性（如IL-6啟動子區(qū)-174G/C多態(tài)性）可影響個(gè)體對CRS的易感性，例如攜帶IL-6-174C等位基因者，血清IL-6水平更高，CRS風(fēng)險(xiǎn)增加。治療相關(guān)因素1.治療類型與藥物特性：不同免疫治療藥物的CRS風(fēng)險(xiǎn)差異顯著。CAR-T細(xì)胞治療中，CD19靶向CAR-T的CRS發(fā)生率高于CD22或BCMA靶向CAR-T，可能與CD19在正常B細(xì)胞（尤其是活化B細(xì)胞）上的表達(dá)有關(guān)，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞過度活化；共刺激結(jié)構(gòu)域的選擇同樣影響風(fēng)險(xiǎn)，CD28共刺激型CAR-T的擴(kuò)增速度和細(xì)胞因子釋放強(qiáng)度均高于4-1BB型，因此CRS發(fā)生率更高、起病更早。ICIs方面，抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）的CRS風(fēng)險(xiǎn)高于抗PD-1抗體（如帕博利珠單抗），且聯(lián)合使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)疊加（發(fā)生率可達(dá)10%-15%）。2.劑量與輸注方案：CAR-T細(xì)胞的輸注劑量與CRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。例如，Kymriah（tisagenlecleucel）治療中，劑量＞2×10?CAR-T細(xì)胞/kg的患者，3-4級CRS發(fā)生率較低劑量組高2倍。此外，單次大劑量輸注比分次輸注更易引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)，而預(yù)處理方案（如氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）可通過清除免疫抑制性細(xì)胞，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，但也可能增加CRS風(fēng)險(xiǎn)。治療相關(guān)因素3.聯(lián)合治療策略：免疫治療與化療、放療、靶向藥物或另一免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，可能通過“協(xié)同激活”效應(yīng)增加CRS風(fēng)險(xiǎn)。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合化療時(shí)，化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞壞死釋放更多抗原，可增強(qiáng)T細(xì)胞活化；而抗PD-1/CTLA-4雙抗治療時(shí)，雙重T細(xì)胞刺激信號更易打破免疫穩(wěn)態(tài)。合并因素與環(huán)境因素1.感染與微生態(tài)失衡：治療期間或治療后的感染（如細(xì)菌、真菌、病毒感染）是CRS的重要誘因。病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）可通過Toll樣受體（TLRs）激活巨噬細(xì)胞，釋放IL-1β、IL-18等，與免疫治療介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)疊加，加速CRS進(jìn)展。此外，腸道菌群失調(diào)（如益生菌減少）可能通過腸-肺軸或腸-肝軸加劇全身炎癥。2.藥物相互作用：糖皮質(zhì)激素作為CRS的一線治療藥物，若在CAR-T輸注前預(yù)防性使用，可能抑制T細(xì)胞擴(kuò)增，降低療效；而延遲使用則無法控制早期炎癥反應(yīng)。此外，抗生素（如萬古霉素）可能通過誘導(dǎo)TLR2/4活化，潛在增加CRS風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎評估。05細(xì)胞因子風(fēng)暴的全程管理策略預(yù)防策略：關(guān)口前移，風(fēng)險(xiǎn)分層CRS的預(yù)防應(yīng)基于“風(fēng)險(xiǎn)分層”理念，針對不同風(fēng)險(xiǎn)患者采取差異化措施。1.治療前評估與患者篩選：-腫瘤負(fù)荷評估：通過PET-CT、骨髓活檢等明確腫瘤負(fù)荷，對高負(fù)荷患者（如LDH＞3倍正常上限、病灶＞10cm）建議先行化療減瘤（如R-CHOP方案），待腫瘤負(fù)荷降低后再行CAR-T治療。-基礎(chǔ)狀態(tài)優(yōu)化：控制感染（篩查乙肝、丙肝、結(jié)核等）、糾正營養(yǎng)不良（白蛋白＞30g/L）、調(diào)整合并用藥（停用非甾體抗炎藥等可能影響免疫的藥物）。-知情同意與患者教育：向患者及家屬詳細(xì)解釋CRS的癥狀（如發(fā)熱、胸悶）、預(yù)警信號及就醫(yī)時(shí)機(jī)，建立“患者-家屬-醫(yī)護(hù)”快速溝通通道。預(yù)防策略：關(guān)口前移，風(fēng)險(xiǎn)分層2.治療中干預(yù)措施：-預(yù)處理方案優(yōu)化：對于高CRS風(fēng)險(xiǎn)患者，可采用“環(huán)磷酰胺單藥預(yù)處理”（而非氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺），以保留更多調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），抑制過度炎癥反應(yīng)。-CAR-T細(xì)胞輸注管理：采用“分次輸注”策略（如第一天輸注1/3劑量，觀察24小時(shí)無反應(yīng)后再輸注剩余劑量），可降低早期CRS峰值濃度；輸注前30分鐘給予抗組胺藥（如苯海拉明）和對乙酰氨基酚，預(yù)防過敏反應(yīng)和發(fā)熱。-預(yù)防性細(xì)胞因子拮抗：對極高?；颊撸ㄈ缂韧蠧RS史、腫瘤負(fù)荷極高），可考慮在CAR-T輸注后24小時(shí)內(nèi)預(yù)防性使用IL-6受體拮抗劑（如托珠單抗單次8mg/kg），但需權(quán)衡其可能抑制CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測策略：動態(tài)追蹤，早期識別CRS的早期識別是改善預(yù)后的關(guān)鍵，需建立“癥狀+實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)”的動態(tài)監(jiān)測體系。1.時(shí)間窗設(shè)定：-CAR-T治療后：0-7天（擴(kuò)增期）每日監(jiān)測，8-14天（峰值期）每12小時(shí)監(jiān)測，15-28天（衰減期）每日監(jiān)測；-ICIs治療后：首次用藥后24小時(shí)內(nèi)密切觀察，之后每3天監(jiān)測1次，直至治療結(jié)束后3個(gè)月。2.監(jiān)測指標(biāo)：-臨床癥狀：體溫、血壓、呼吸頻率、氧飽和度、意識狀態(tài)，重點(diǎn)關(guān)注“發(fā)熱+低血壓”這一CRS典型組合；監(jiān)測策略：動態(tài)追蹤，早期識別-實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：CRP（6小時(shí)內(nèi)可升高，是早期預(yù)警標(biāo)志物）、鐵蛋白（半衰期長，反映炎癥程度）、IL-6（與CRS嚴(yán)重程度正相關(guān)，但檢測周期長，臨床應(yīng)用受限）、血常規(guī)（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，評估免疫細(xì)胞活化狀態(tài)）、肝腎功能（監(jiān)測器官損傷）；-影像學(xué)檢查：對呼吸困難患者，床旁胸片或超聲評估肺水腫、胸腔積液情況。3.智能預(yù)警系統(tǒng)：部分中心已引入“AI輔助監(jiān)測模型”，整合患者年齡、腫瘤負(fù)荷、細(xì)胞因子水平等數(shù)據(jù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測CRS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化監(jiān)測頻率調(diào)整。分級治療：精準(zhǔn)干預(yù)，平衡療效與毒性根據(jù)ASTCT分級標(biāo)準(zhǔn)，CRS治療需遵循“分級施治”原則，核心目標(biāo)是控制炎癥反應(yīng)的同時(shí)，避免過度免疫抑制影響抗腫瘤療效。分級治療：精準(zhǔn)干預(yù)，平衡療效與毒性1級CRS：對癥支持為主，密切觀察-治療措施：-退熱：對乙酰氨基酚（每次500mg，每6小時(shí)一次），避免使用非甾體抗炎藥（NSAIDs，可能加重胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)）；-補(bǔ)液：生理鹽水500-1000mL靜脈滴注，維持循環(huán)血容量；-監(jiān)測：每6小時(shí)評估體溫、血壓、氧飽和度，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)每日1次。-注意事項(xiàng)：若24小時(shí)內(nèi)無改善或升級為2級，需立即啟動IL-6受體拮抗劑治療。分級治療：精準(zhǔn)干預(yù)，平衡療效與毒性2級CRS：IL-6受體拮抗劑為核心，聯(lián)合支持治療-一線治療：托珠單抗（tocilizumab），IL-6受體拮抗劑，可通過阻斷IL-6與受體結(jié)合，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。用法：8mg/kg靜脈滴注（最大劑量800mg），若12小時(shí)后癥狀無改善，可重復(fù)給藥1次（與首次間隔至少12小時(shí)）。-輔助治療：-氧療：鼻導(dǎo)管吸氧（2-4L/min）或高流量氧療（若SpO?＜92%）；-升壓藥：去甲腎上腺素0.05-0.5μg/kg/min靜脈泵入，維持MAP≥65mmHg；-限制液體入量：每日入量＜2000mL，避免加重肺水腫。-療效評估：給藥后2小時(shí)監(jiān)測體溫、血壓，若仍發(fā)熱或低血壓，需排查感染或其他并發(fā)癥（如腫瘤溶解綜合征）。分級治療：精準(zhǔn)干預(yù)，平衡療效與毒性2級CRS：IL-6受體拮抗劑為核心，聯(lián)合支持治療3.3-4級CRS：強(qiáng)化免疫抑制+重癥監(jiān)護(hù)，多學(xué)科協(xié)作-免疫抑制治療：-糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍1g/d靜脈沖擊治療，連續(xù)3天，后序貫潑尼松1mg/kg/d口服，每周遞減10mg，直至停用（總療程約2-4周）。激素可通過抑制NF-κB信號通路，減少細(xì)胞因子合成；-托珠單抗聯(lián)合激素：對激素抵抗患者（如用藥24小時(shí)后癥狀無改善），可聯(lián)用托珠單抗（8mg/kg）；-JAK抑制劑：托法替布（JAK1/3抑制劑，5mgbid口服），通過阻斷細(xì)胞因子下游信號，抑制炎癥反應(yīng)，適用于激素和托珠單抗無效者。-器官功能支持：分級治療：精準(zhǔn)干預(yù)，平衡療效與毒性2級CRS：IL-6受體拮抗劑為核心，聯(lián)合支持治療-呼吸支持：ARDS患者早期給予肺保護(hù)性通氣策略（潮氣量6mL/kg，PEEP5-12cmH?O），必要時(shí)俯臥位通氣或體外膜肺氧合（ECMO）；01-循環(huán)支持：若去甲腎上腺素劑量＞1μg/kg/min，可加用血管加壓素（0.03U/min）或腎上腺素（0.1-1μg/min），維持血流動力學(xué)穩(wěn)定；02-腎臟替代治療：AKI患者持續(xù)腎臟替代治療（CRRT），不僅清除多余水分和毒素，還可吸附部分細(xì)胞因子（如IL-6），減輕炎癥反應(yīng)。03-感染防控：3-4級CRS患者常需大劑量激素和免疫抑制劑，需預(yù)防性使用廣譜抗生素（如哌拉西林他唑巴坦），定期送檢血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)，警惕真菌或病毒感染（如侵襲性曲霉病、CMV感染）。04康復(fù)管理與遠(yuǎn)期隨訪CRS急性期控制后，仍需關(guān)注遠(yuǎn)期并發(fā)癥和康復(fù)問題。1.器官功能恢復(fù)：對遺留肺纖維化、慢性腎損傷或心功能不全的患者，轉(zhuǎn)診至康復(fù)科，制定個(gè)體化康復(fù)計(jì)劃（如呼吸訓(xùn)練、運(yùn)動康復(fù)）；定期復(fù)查肺功能、尿常規(guī)、心臟超聲等，評估器官恢復(fù)情況。2.免疫重建監(jiān)測：CAR-T治療后，患者B細(xì)胞重建通常需要6-12個(gè)月，需每月監(jiān)測免疫球蛋白水平（IgG＜7g/L時(shí)給予靜脈免疫球蛋白替代），預(yù)防嚴(yán)重感染。3.心理支持：CRS經(jīng)歷可能導(dǎo)致患者焦慮、抑郁，需聯(lián)合心理科進(jìn)行認(rèn)知行為治療，建立“疾病-治療-康復(fù)”的積極認(rèn)知。06特殊人群的細(xì)胞因子風(fēng)暴管理老年患者老年患者（＞65歲）常合并“免疫衰老”（immunosenescence），表現(xiàn)為T細(xì)胞功能減退、炎癥反應(yīng)失調(diào)，CRS發(fā)生后更易出現(xiàn)器官損傷。管理要點(diǎn)包括：-劑量調(diào)整：CAR-T細(xì)胞輸注劑量較年輕患者降低20%-30%（如1.5×10?cells/kg）；-監(jiān)測頻率增加：每2小時(shí)評估生命體征，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)每12小時(shí)1次；-器官保護(hù)：避免大劑量液體復(fù)蘇，優(yōu)先使用白蛋白而非晶體液維持膠體滲透壓；慎用腎毒性藥物（如萬古霉素），定期監(jiān)測肌酐清除率。兒童患者STEP1STEP2STEP3STEP4兒童患者（尤其是＜12歲）的生理特點(diǎn)與成人差異顯著，CRS管理需注意：-藥物劑量：托珠單抗劑量根據(jù)體重計(jì)算（12mg/kg，最大劑量≤800mg）；激素沖擊治療劑量為15-30mg/m2/d；-溝通與安撫：兒童對發(fā)熱、醫(yī)療操作易恐懼，需家長陪伴，使用年齡適宜的解釋工具（如卡通圖片）；-生長發(fā)育監(jiān)測：長期使用激素可能影響骨骼發(fā)育，需補(bǔ)充維生素D和鈣劑，定期評估骨密度。妊娠期患者妊娠期CRS罕見但風(fēng)險(xiǎn)高，細(xì)胞因子可能通過胎盤影響胎兒，治療需兼顧母嬰安全。-治療選擇：避免使用JAK抑制劑（動物實(shí)驗(yàn)致畸風(fēng)險(xiǎn)），托珠單抗在妊娠中晚期相對安全（美國FDA妊娠期用藥C級）；-多學(xué)科協(xié)作：聯(lián)合產(chǎn)科、麻醉科制定分娩計(jì)劃，若CRS發(fā)生在孕晚期，可考慮提前終止妊娠（孕≥34周）；-哺乳期管理：甲潑尼龍可進(jìn)入乳汁，建議用藥期間暫停哺乳，托珠單抗分子量大，乳汁中濃度低，哺乳相對安全。07未來展望與挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)預(yù)測目前CRS的早期識別仍依賴臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，缺乏高特異性生物標(biāo)志物。未來研究方向包括：-多