腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作新進(jìn)展演講人2026-01-12

01腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作新進(jìn)展02引言03腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征04腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能05腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境的互作機(jī)制06腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作的研究進(jìn)展07臨床挑戰(zhàn)與未來展望08結(jié)論目錄01ONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作新進(jìn)展02ONE引言

引言腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）作為腫瘤組織中具有自我更新、多向分化及治療抵抗能力的亞群，是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的根源。近年來，代謝重編程被證實(shí)是CSCs維持其干性特征的核心機(jī)制之一。與此同時(shí)，腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）作為腫瘤進(jìn)展的“土壤”，通過免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等組分與CSCs動(dòng)態(tài)互作，共同塑造腫瘤的惡性表型。深入解析CSCs代謝重編程與TIME互作的分子網(wǎng)絡(luò)，不僅有助于揭示腫瘤逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制，更為開發(fā)靶向CSCs的免疫治療策略提供了新思路。本文將從CSCs代謝重編程的特征、TIME的組成與功能、兩者互作的分子機(jī)制、最新研究進(jìn)展及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。03ONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征

腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征代謝重編程是CSCs區(qū)別于腫瘤非干細(xì)胞的標(biāo)志性特征，其通過重塑代謝通路以滿足CSCs在增殖、存活、侵襲及免疫逃逸中的需求。近年來，隨著代謝組學(xué)、代謝流分析等技術(shù)的發(fā)展，CSCs代謝重編程的復(fù)雜性逐漸被揭示，主要體現(xiàn)在以下方面：

1糖代謝重編程：以有氧糖酵解為中心的“沃伯格效應(yīng)”增強(qiáng)傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為沃伯格效應(yīng)（WarburgEffect）是腫瘤細(xì)胞的普遍特征，但近年研究發(fā)現(xiàn)CSCs的糖代謝重編程更具“階段性”和“可塑性”。在靜息態(tài)CSCs中，線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）占主導(dǎo)，以維持干性；而在增殖或應(yīng)激狀態(tài)下，有氧糖酵解顯著增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸、ATP和生物合成前體（如核糖、氨基酸）。例如，在乳腺癌CSCs中，己糖激酶2（HK2）的表達(dá)水平顯著升高，通過催化葡萄糖-6-磷酸的生成，不僅增強(qiáng)糖酵解通量，還通過抑制線粒體凋亡途徑促進(jìn)CSCs存活。此外，CSCs中丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）的高表達(dá)抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），迫使丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，導(dǎo)致局部微環(huán)境酸化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能——這一機(jī)制是CSCs逃避免疫監(jiān)視的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2氨基酸代謝重編程：谷氨酰胺代謝與一碳代謝的協(xié)同作用谷氨酰胺是CSCs依賴的重要氮源和碳源。CSCs中谷氨酰胺酶1（GLS1）的高表達(dá)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，后者通過轉(zhuǎn)氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），進(jìn)入TCA循環(huán)以維持OXPHOS；同時(shí)，谷氨酰胺衍生的α-KG還作為表觀遺傳修飾酶（如組蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶）的底物，調(diào)控干性相關(guān)基因（如OCT4、SOX2、NANOG）的表達(dá)。此外，CSCs的一碳代謝（包括葉酸循環(huán)和蛋氨酸循環(huán)）也顯著活躍，通過提供S-腺苷蛋氨酸（SAM）和一碳單位，調(diào)控DNA甲基化、組蛋白甲基化等表觀遺傳修飾，維持CSCs的自我更新能力。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs中，蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)蛋氨酸循環(huán)，其抑制劑對(duì)CSCs的干性具有顯著抑制作用。

3脂質(zhì)代謝重編程：脂肪酸合成與氧化在干性維持中的平衡脂質(zhì)代謝重編程是CSCs能量?jī)?chǔ)存和膜結(jié)構(gòu)形成的基礎(chǔ)。CSCs中，乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的表達(dá)顯著升高，促進(jìn)脂肪酸從頭合成（denovolipogenesis）。生成的飽和脂肪酸（如棕櫚酸）不僅用于構(gòu)建細(xì)胞膜，還能通過棕櫚?；揎楆P(guān)鍵蛋白（如HIF-1α、Wnt通路蛋白），增強(qiáng)其穩(wěn)定性和活性，進(jìn)而促進(jìn)CSCs的干性。與此同時(shí)，CSCs也依賴脂肪酸氧化（FAO）供能：肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行β-氧化，產(chǎn)生乙酰輔酶A和NADPH，維持氧化還原平衡。例如，在胰腺癌CSCs中，F(xiàn)AO抑制劑（如etomoxir）可通過抑制能量代謝和活性氧（ROS）清除，誘導(dǎo)CSCs凋亡并增強(qiáng)化療敏感性。

4核酸代謝重編程：核苷酸合成通路在快速增殖中的作用CSCs的快速增殖需要大量核苷酸（DNA和RNA的前體），因此嘌呤和嘧啶合成通路顯著活躍。CSCs中，氨基咪唑核糖甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)換酶1（ATIC）和二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）等酶的表達(dá)上調(diào)，分別參與嘌呤和嘧啶的合成。此外，CSCs通過上調(diào)核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如SLC29A1）攝取外源性核苷酸，以節(jié)省內(nèi)源性合成能量。例如，在急性髓系白血病CSCs中，DHODH抑制劑（如brequinar）可通過阻斷嘧啶合成，選擇性殺傷CSCs并逆轉(zhuǎn)耐藥性。04ONE腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能

腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能腫瘤免疫微環(huán)境是由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子及代謝產(chǎn)物等構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其狀態(tài)直接影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TIME的組成具有高度異質(zhì)性，在不同腫瘤類型及同一腫瘤的不同區(qū)域存在顯著差異。

1免疫細(xì)胞的分類與功能免疫細(xì)胞是TIME的核心組分，根據(jù)其功能可分為抗腫瘤免疫細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞兩大類：-抗腫瘤免疫細(xì)胞：包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、M1型巨噬細(xì)胞（M1macrophages）等。CTL通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，其浸潤(rùn)程度與患者預(yù)后正相關(guān)；NK細(xì)胞通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面MHCI類分子下調(diào)發(fā)揮殺傷作用；M1型巨噬細(xì)胞通過分泌IL-12、TNF-α等促炎因子，激活適應(yīng)性免疫并抑制腫瘤生長(zhǎng)。-免疫抑制細(xì)胞：包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、M2型巨噬細(xì)胞（M2macrophages）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等。Tregs通過分泌IL-10、TGF-β抑制CTL活化；M2型巨噬細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移；MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭精氨酸和產(chǎn)生一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞功能。

2基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞因子的作用腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TIME中主要的基質(zhì)細(xì)胞，通過分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）等因子，促進(jìn)CSCs的干性、侵襲和免疫逃逸。此外，CAFs還能通過代謝重編程（如分泌酮體、乳酸）重塑TIME，為CSCs和免疫抑制細(xì)胞提供能量。細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、TGF-β）在TIME中發(fā)揮雙向調(diào)控作用：一方面，IL-6可激活STAT3通路促進(jìn)CSCs自我更新；另一方面，TGF-β誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)CSCs的侵襲能力并招募Tregs。

3代謝產(chǎn)物在TIME中的免疫調(diào)節(jié)作用代謝產(chǎn)物是連接CSCs代謝與TIME互作的關(guān)鍵介質(zhì)。乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物可通過直接作用于免疫細(xì)胞表面受體（如GPR81、A2AR、AhR），抑制其功能。例如，乳酸通過GPR81抑制CTL的糖酵解和IFN-γ分泌；腺苷通過A2AR信號(hào)通路促進(jìn)Tregs分化并抑制NK細(xì)胞活性；犬尿氨酸通過AhR受體誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增和Th17細(xì)胞分化，形成免疫抑制微環(huán)境。05ONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境的互作機(jī)制

腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境的互作機(jī)制CSCs代謝重編程與TIME并非孤立存在，而是通過代謝產(chǎn)物、代謝酶及信號(hào)通路形成復(fù)雜的正反饋網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展。

1代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的CSCs-免疫細(xì)胞互作-乳酸的“雙刃劍”作用：CSCs通過有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，一方面通過酸化微環(huán)境抑制CTL、NK細(xì)胞的活性和浸潤(rùn)；另一方面，乳酸可通過MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體被免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、M2巨噬細(xì)胞）攝取，作為其能量底物，促進(jìn)其增殖和功能增強(qiáng)。例如，在黑色素瘤中，CSCs來源的乳酸可通過誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。-腺苷的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：CSCs高表達(dá)CD73（外切核苷酸酶/三磷酸二酯酶），將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷通過A2AR受體激活Tregs和MDSCs，同時(shí)抑制CTL和樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞功能。此外，腺苷還可通過HIF-1α通路增強(qiáng)CSCs的干性，形成“代謝-免疫-干性”的正反饋循環(huán)。

1代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的CSCs-免疫細(xì)胞互作-色氨酸代謝產(chǎn)物的免疫逃逸：CSCs高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO），將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，犬尿氨酸不僅通過AhR受體誘導(dǎo)Tregs分化，還可通過激活芳香烴受體（AhR）促進(jìn)CSCs的干性和EMT。例如，在結(jié)直腸癌中，IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制CSCs的自我更新。

2代謝酶介導(dǎo)的信號(hào)通路交叉調(diào)控代謝酶在CSCs代謝重編程中不僅催化代謝反應(yīng)，還作為信號(hào)分子調(diào)控免疫微環(huán)境：-PDK1-HIF-1α-乳酸軸：CSCs中PDK1通過抑制丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，積累HIF-1α，后者不僅增強(qiáng)糖酵解基因（如LDHA、HK2）的表達(dá)，還上調(diào)PD-L1的表達(dá)，通過PD-1/PD-L1通路抑制CTL活性。同時(shí)，HIF-1α可促進(jìn)CAFs的活化，進(jìn)一步分泌IL-6和TGF-β，形成“代謝-基質(zhì)-免疫”的協(xié)同抑制網(wǎng)絡(luò)。-GLS1-α-KG-表觀遺傳調(diào)控軸：CSCs中GLS1將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸和α-KG，α-KG作為表觀遺傳修飾酶的輔因子，激活組蛋白去甲基化酶（如JMJD3）和TET家族蛋白，促進(jìn)干性基因（如OCT4、NANOG）的表達(dá)。此外，α-KG還可通過抑制mTORC1信號(hào)通路，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞的極化，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成。

2代謝酶介導(dǎo)的信號(hào)通路交叉調(diào)控-FASN-棕櫚?；?Wnt通路：CSCs中FASN催化脂肪酸合成，生成的棕櫚酸通過棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（如DHHC家族）修飾Wnt通路關(guān)鍵蛋白（如β-catenin），增強(qiáng)其穩(wěn)定性和核轉(zhuǎn)位，激活下游干性基因。同時(shí)，棕櫚?；揎椀牡鞍走€可通過激活NF-κB通路，促進(jìn)IL-6和IL-8的分泌，招募MDSCs和Tregs，抑制抗腫瘤免疫。

3CSCs代謝可塑性與免疫逃逸的動(dòng)態(tài)平衡CSCs的代謝具有高度可塑性，能根據(jù)TIME的變化（如營養(yǎng)缺乏、缺氧、免疫攻擊）快速調(diào)整代謝模式，以維持干性和免疫逃逸。例如，在營養(yǎng)缺乏條件下，CSCs通過自噬降解受損細(xì)胞器，回收氨基酸和脂肪酸，維持能量供應(yīng)；在缺氧條件下，CSCs通過激活HIF-1α通路，增強(qiáng)糖酵解和血管生成能力，同時(shí)上調(diào)PD-L1表達(dá)，逃避免疫監(jiān)視。此外，CSCs還能通過外泌體傳遞代謝酶（如PKM2、IDO）和代謝產(chǎn)物（如乳酸、腺苷），重塑遠(yuǎn)處免疫微環(huán)境，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造“免疫豁免”區(qū)域。06ONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作的研究進(jìn)展

腫瘤干細(xì)胞代謝重編程與免疫微環(huán)境互作的研究進(jìn)展近年來，隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組、代謝組學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展，CSCs代謝與TIME互作的研究取得了突破性進(jìn)展，主要體現(xiàn)在以下方面：

1單細(xì)胞與空間技術(shù)揭示CSCs與免疫細(xì)胞的互作異質(zhì)性單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)能夠解析單個(gè)CSCs的代謝特征和免疫微環(huán)境的細(xì)胞組成。例如，通過單細(xì)胞RNA-seq和代謝組學(xué)聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)乳腺癌CSCs可分為“糖酵解型”和“OXPHOS型”兩個(gè)亞群，其中“糖酵解型”CSCs高表達(dá)PD-L1和CD73，與Tregs浸潤(rùn)正相關(guān)，而“OXPHOS型”CSCs則與M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，提示不同代謝亞群的CSCs可能通過不同機(jī)制逃避免疫監(jiān)視。空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)則能夠在保留組織空間結(jié)構(gòu)的前提下，定位CSCs與免疫細(xì)胞的互作位置。例如，在胰腺癌中，研究者發(fā)現(xiàn)CSCs常聚集在“免疫排斥區(qū)域”，該區(qū)域乳酸濃度高、T細(xì)胞浸潤(rùn)少，而CAFs圍繞CSCs形成“代謝屏障”，進(jìn)一步抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

2代謝流分析動(dòng)態(tài)追蹤C(jī)SCs與免疫細(xì)胞的代謝交換代謝流分析（如13C/15C標(biāo)記、SeahorseXFAnalyzer）能夠?qū)崟r(shí)追蹤代謝物在CSCs和免疫細(xì)胞中的流動(dòng)方向。例如，通過13C葡萄糖標(biāo)記，研究者發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CSCs分泌的乳酸可被Tregs攝取并轉(zhuǎn)化為TCA循環(huán)中間體，支持其增殖；而13C谷氨酰胺標(biāo)記顯示，CSCs來源的α-KG可被M1巨噬細(xì)胞用于合成NO，增強(qiáng)其殺傷功能。此外，代謝流分析還發(fā)現(xiàn)CSCs與免疫細(xì)胞之間存在“代謝競(jìng)爭(zhēng)”：在營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中，CSCs通過高表達(dá)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如LAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1），優(yōu)先攝取葡萄糖和谷氨酰胺，導(dǎo)致免疫細(xì)胞因營養(yǎng)匱乏而功能衰竭。

3靶向代謝-免疫互作的新型治療策略基于CSCs代謝與TIME互作的機(jī)制，多種靶向策略正在臨床前和臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證：-靶向乳酸代謝：乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑（如GNE-140）可阻斷乳酸生成，逆轉(zhuǎn)微環(huán)境酸化，增強(qiáng)CTL浸潤(rùn)；單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸外排，抑制Tregs和M2巨噬細(xì)胞的活化。-靶向腺苷通路：CD73抑制劑（如oleclumab）和A2AR抑制劑（如ciforadenant）可阻斷腺苷生成，恢復(fù)CTL和NK細(xì)胞的活性。目前，CD73抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體的臨床試驗(yàn)在多種實(shí)體瘤中顯示出良好療效。-靶向谷氨酰胺代謝：GLS1抑制劑（如CB-839）可阻斷谷氨酰胺分解，抑制CSCs的干性和免疫逃逸。在臨床前研究中，CB-839聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，尤其在GLS1高表達(dá)的腫瘤中。

3靶向代謝-免疫互作的新型治療策略-聯(lián)合代謝與免疫檢查點(diǎn)阻斷：由于單一靶向代謝或免疫檢查點(diǎn)易產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合治療成為趨勢(shì)。例如，F(xiàn)ASN抑制劑（如TVB-2640）聯(lián)合PD-1抗體可抑制棕櫚?；揎椀腜D-L1，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷作用；IDO抑制劑聯(lián)合抗CTLA-4抗體可逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的免疫抑制，延長(zhǎng)患者生存期。07ONE臨床挑戰(zhàn)與未來展望

臨床挑戰(zhàn)與未來展望盡管CSCs代謝重編程與TIME互作的研究取得了顯著進(jìn)展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：

1代謝異質(zhì)性與靶向治療的特異性不同腫瘤類型、同一腫瘤的不同區(qū)域甚至單個(gè)CSCs之間的代謝特征存在顯著差異，這可能導(dǎo)致靶向代謝的治療策略在不同患者中療效不一。例如，部分CSCs依賴糖酵解，而另一些則依賴OXPHOS或FAO，單一靶點(diǎn)抑制劑可能僅對(duì)特定代謝亞群有效。因此，開發(fā)能夠克服代謝異質(zhì)性的聯(lián)合治療策略（如同時(shí)靶向糖酵解和OXPHOS通路）是未來的重要方向。

2代謝-免疫互作的動(dòng)態(tài)性與耐藥性CSCs的代謝具有高度可塑性，能夠通過調(diào)整代謝通路逃避免疫攻擊。例如，靶向LDHA抑制劑可能導(dǎo)致CSCs轉(zhuǎn)向OXPHOS供能，同時(shí)上