藥學(xué)XX醫(yī)藥集團(tuán)藥物研發(fā)員實(shí)習(xí)報(bào)告一、摘要2023年7月10日至2023年9月5日，我在XX醫(yī)藥集團(tuán)擔(dān)任藥物研發(fā)員實(shí)習(xí)生，參與小分子化合物篩選與優(yōu)化項(xiàng)目。通過8周實(shí)踐，完成化合物數(shù)據(jù)庫篩選2000余條，篩選并優(yōu)化候選分子3個(gè)，其中1個(gè)候選物L(fēng)ogP值優(yōu)化前后的差異達(dá)0.8，顯著提升藥物膜滲透性。運(yùn)用ChemDraw進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)繪制，熟練掌握Schr?dinger軟件進(jìn)行分子對(duì)接與虛擬篩選，累計(jì)完成分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)150例，篩選出5個(gè)高活性候選分子，為項(xiàng)目推進(jìn)提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持。形成了一套基于QSAR模型的化合物活性預(yù)測方法，可復(fù)用于同類項(xiàng)目，提升研發(fā)效率約20%。二、實(shí)習(xí)內(nèi)容及過程1實(shí)習(xí)目的希望通過在XX醫(yī)藥集團(tuán)藥物研發(fā)崗位的實(shí)踐，了解小分子藥物從篩選到初步優(yōu)化的完整流程，熟悉藥物研發(fā)的實(shí)際操作規(guī)范，提升專業(yè)軟件應(yīng)用能力和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理技巧。2實(shí)習(xí)單位簡介XX醫(yī)藥集團(tuán)是一家專注于創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)，主要聚焦于腫瘤與代謝性疾病領(lǐng)域，擁有完整的藥物發(fā)現(xiàn)到臨床前研究體系。我在其中期藥物研發(fā)部門實(shí)習(xí)，主要參與基于高通量篩選的候選化合物優(yōu)化項(xiàng)目。3實(shí)習(xí)內(nèi)容與過程7月10日入職后，導(dǎo)師安排我熟悉公司內(nèi)部管理的化合物數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)，每天需完成至少50條新化合物信息的整理，包括靶點(diǎn)活性、結(jié)構(gòu)特征和專利狀態(tài)。7月20日開始參與項(xiàng)目實(shí)踐，我的任務(wù)是基于已有化合物庫，用QSAR模型預(yù)測潛在活性分子。初期使用MOE軟件進(jìn)行分子對(duì)接，篩選出200個(gè)候選分子，通過LogD值和溶解度篩選，最終鎖定30個(gè)重點(diǎn)分子進(jìn)行虛擬篩選。8月5日遇到瓶頸，部分分子對(duì)接結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道活性偏差較大，咨詢導(dǎo)師后學(xué)習(xí)使用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，通過調(diào)整力場參數(shù)和溫度條件，使預(yù)測準(zhǔn)確性提升約15%。8月15日參與實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)支持，協(xié)助測試篩選出的5個(gè)候選分子的體外活性，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測IC50值，我的數(shù)據(jù)與組內(nèi)其他結(jié)果偏差小于5%。9月1日完成項(xiàng)目階段性報(bào)告，整理了3個(gè)候選分子的優(yōu)化方案，包括引入氟代烴基團(tuán)改善代謝穩(wěn)定性。4實(shí)習(xí)成果與收獲成功篩選出3個(gè)有潛力的候選分子，其中候選分子B的LogP值從4.2優(yōu)化至3.4，脂溶性改善使細(xì)胞膜滲透率提升20%。掌握了MOE、Schr?dinger和Origin等專業(yè)軟件的深度應(yīng)用，形成了一套從虛擬篩選到活性驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。最大的收獲是學(xué)會(huì)了用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)反證計(jì)算結(jié)果，比如某分子雖計(jì)算活性高，但實(shí)驗(yàn)顯示其溶解度極差，這讓我更理解藥物研發(fā)中結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的復(fù)雜性。5問題與建議遇到的困難主要是初期對(duì)內(nèi)部數(shù)據(jù)庫權(quán)限使用不熟悉，導(dǎo)致信息檢索效率低，后來通過主動(dòng)整理個(gè)人常用檢索路徑才改善。另一個(gè)挑戰(zhàn)是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與計(jì)算預(yù)測的差異，比如某分子體外實(shí)驗(yàn)顯示的代謝穩(wěn)定性比計(jì)算模型差很多，懷疑是力場參數(shù)問題。建議公司能增加新員工數(shù)據(jù)庫使用的專項(xiàng)培訓(xùn)，比如每月組織1次數(shù)據(jù)庫操作技巧分享會(huì)。另外，崗位匹配度上，初期分配的任務(wù)偏數(shù)據(jù)處理，希望后續(xù)能增加更多參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的機(jī)會(huì)，這對(duì)理解藥物作用機(jī)制更有幫助。三、總結(jié)與體會(huì)1實(shí)習(xí)價(jià)值閉環(huán)這8周的經(jīng)歷讓我把書本上的虛擬篩選知識(shí)落到了實(shí)處，比如7月25日第一次獨(dú)立完成用MOE軟件進(jìn)行分子對(duì)接時(shí)，面對(duì)200個(gè)初始分子的處理，原以為會(huì)手忙腳亂，實(shí)際通過優(yōu)化腳本，3天就完成了常規(guī)需要一周的工作量。這段經(jīng)歷讓我明白，理論學(xué)習(xí)的目的就是解決實(shí)際問題，現(xiàn)在回頭看，那些熬過的文獻(xiàn)檢索夜，整理的化合物數(shù)據(jù)表，都成了支撐項(xiàng)目推進(jìn)的具體成果。累計(jì)處理的500多條數(shù)據(jù)，篩選出的3個(gè)候選分子，這些數(shù)字背后是每個(gè)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化決策的積累，最終形成了一條可追溯的藥物設(shè)計(jì)邏輯鏈。2職業(yè)規(guī)劃聯(lián)結(jié)實(shí)習(xí)中最讓我觸動(dòng)的是8月12日導(dǎo)師說的那句話：“做研發(fā)要既能坐得住冷板凳，也能扛得住壓力”，當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)的候選分子B實(shí)驗(yàn)結(jié)果不理想，連續(xù)三天數(shù)據(jù)都不達(dá)標(biāo)，差點(diǎn)想放棄。后來重新調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件，果然9月1日復(fù)測時(shí)IC50值降到了10nM，這個(gè)過程中我學(xué)會(huì)了用PDMS軟件做壓力實(shí)驗(yàn)?zāi)M，也體會(huì)到科研的韌性?，F(xiàn)在看，這次經(jīng)歷堅(jiān)定了我未來要深耕藥物化學(xué)的方向，計(jì)劃下學(xué)期考取藥化專業(yè)證書，同時(shí)學(xué)習(xí)Python在藥物研發(fā)中的應(yīng)用，把實(shí)習(xí)中發(fā)現(xiàn)的效率短板補(bǔ)齊。3行業(yè)趨勢(shì)展望在9月5日離職時(shí)，部門給我看了最新的行業(yè)報(bào)告，2023年全球小分子創(chuàng)新藥研發(fā)投入中，AI輔助設(shè)計(jì)的占比已經(jīng)達(dá)到35%，而我在實(shí)習(xí)中接觸到的Schr?dinger軟件里，很多模塊就是基于深度學(xué)習(xí)優(yōu)化過的。這讓我意識(shí)到，傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)正加速向“計(jì)算+實(shí)驗(yàn)”融合轉(zhuǎn)型，像我們做的分子對(duì)接，未來可能要結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型做更精準(zhǔn)的預(yù)測?，F(xiàn)在回想，那些看似枯燥的數(shù)據(jù)庫整理工作，其實(shí)是在構(gòu)建自己的行業(yè)知識(shí)圖譜，比如我整理的500份專利文獻(xiàn)，現(xiàn)在回頭看能快速定位某個(gè)結(jié)構(gòu)類型的最新進(jìn)展。這段經(jīng)歷讓我明白，未來的職場競爭不是比誰會(huì)做更多實(shí)驗(yàn)，而是比誰更能整合計(jì)算與實(shí)驗(yàn)資源，把碎片信息變成有價(jià)值的決策。四、致謝1感謝XX醫(yī)藥集團(tuán)給我這個(gè)實(shí)習(xí)機(jī)會(huì)，讓我能接觸到真實(shí)的藥物研發(fā)項(xiàng)目。2特別感謝我的導(dǎo)師，在項(xiàng)目遇到瓶頸時(shí)給予的指導(dǎo)，比如8月5日討論分子對(duì)接偏差問題時(shí)，您分享的調(diào)整力場參數(shù)經(jīng)驗(yàn)，直接幫我解決了計(jì)算結(jié)果與文獻(xiàn)不符的問題。3和實(shí)驗(yàn)室的同事們一起處理數(shù)據(jù)、準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)的時(shí)光很愉快，尤其是9月1日最