腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)演講人2026-01-13

01腫瘤干細(xì)胞干性的核心特征與生物學(xué)意義02轉(zhuǎn)錄因子在干性調(diào)控中的基礎(chǔ)作用：從單一因子到網(wǎng)絡(luò)調(diào)控03腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控的核心轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)及其相互作用04轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制與動態(tài)平衡05靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的治療策略與研究展望06總結(jié)：腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的核心意義與未來方向目錄

腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)一、引言：腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控的生物學(xué)意義與轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的核心地位腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)是當(dāng)前腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。隨著干細(xì)胞生物學(xué)與腫瘤生物學(xué)的交叉深入，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的概念被提出并逐漸被證實。CSCs是一小群具有自我更新、多向分化潛能、腫瘤起始能力及耐藥特性的腫瘤細(xì)胞亞群，被視為腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的“種子”細(xì)胞，也是傳統(tǒng)腫瘤治療難以根治的重要原因。在CSCs的眾多生物學(xué)特性中，“干性”（Stemness）是其核心表型，即維持自我更新能力和多向分化潛能的分子特性。

深入解析CSCs干性的調(diào)控機(jī)制，對于開發(fā)針對CSCs的新型腫瘤治療策略具有重要意義。大量研究表明，轉(zhuǎn)錄因子（TranscriptionFactors,TFs）作為基因表達(dá)調(diào)控的“總開關(guān)”，通過復(fù)雜的相互作用形成轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，在CSCs干性維持中發(fā)揮核心調(diào)控作用。這些網(wǎng)絡(luò)不僅調(diào)控CSCs的自我更新與分化，還參與腫瘤微環(huán)境響應(yīng)、代謝重編程、DNA損傷修復(fù)等過程，是連接遺傳變異、表觀遺傳修飾與細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵樞紐。本文將基于當(dāng)前腫瘤干細(xì)胞研究的前沿進(jìn)展，從CSCs干性的核心特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)在干性調(diào)控中的基礎(chǔ)作用、核心組成、動態(tài)調(diào)控機(jī)制，并探討靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的治療策略與研究展望，以期為深入理解腫瘤干性的分子基礎(chǔ)提供理論參考，并為臨床腫瘤治療提供新思路。01ONE腫瘤干細(xì)胞干性的核心特征與生物學(xué)意義

1腫瘤干細(xì)胞干性的定義與核心內(nèi)涵干性是干細(xì)胞與CSCs共有的核心生物學(xué)特性，主要表現(xiàn)為兩個方面：自我更新能力（Self-renewal）和多向分化潛能（Multipotency）。自我更新能力使CSCs能夠通過不對稱分裂或?qū)ΨQ分裂產(chǎn)生新的CSCs，維持CSCs群體的穩(wěn)態(tài)；多向分化潛能則使CSCs能夠分化為腫瘤中異質(zhì)性細(xì)胞群體，構(gòu)成復(fù)雜的腫瘤組織結(jié)構(gòu)。與正常干細(xì)胞不同，CSCs的干性調(diào)控存在異常，表現(xiàn)為“過度自我更新”和“分化阻滯”，這是腫瘤無限增殖和惡性進(jìn)展的重要基礎(chǔ)。

2腫瘤干細(xì)胞干性的核心標(biāo)志物干性的維持依賴于特定的分子標(biāo)志物，這些標(biāo)志物多為轉(zhuǎn)錄因子、表面受體或信號通路分子。目前已知的CSCs標(biāo)志物包括：-表面標(biāo)志物：如CD44、CD133、CD24、EpCAM等，可用于CSCs的分選與鑒定。例如，CD44+CD24-亞群在乳腺癌中被證實具有強(qiáng)腫瘤起始能力；CD133+亞群在膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌中富集CSCs。-轉(zhuǎn)錄因子標(biāo)志物：如OCT4、SOX2、NANOG、KLF4、MYC等，這些經(jīng)典的多能性轉(zhuǎn)錄因子在CSCs中高表達(dá)，是維持干性的核心分子。-酶活性標(biāo)志物：如ALDH1（醛脫氫酶1），其高活性亞群在多種腫瘤中表現(xiàn)出CSCs特性，與化療耐藥及不良預(yù)后相關(guān)。

3干性異常在腫瘤惡性進(jìn)展中的生物學(xué)意義干性異常是腫瘤惡性進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動力：-腫瘤起始與復(fù)發(fā)：CSCs通過自我更新維持腫瘤干細(xì)胞池，傳統(tǒng)治療（化療、放療）主要殺傷增殖活躍的腫瘤細(xì)胞，但對靜止期或緩慢增殖的CSCs效果有限，導(dǎo)致治療后殘留的CSCs重新啟動腫瘤生長，引起復(fù)發(fā)。-轉(zhuǎn)移與耐藥：CSCs具有上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）潛能，增強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移能力；同時，高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、DNA修復(fù)基因等，導(dǎo)致化療耐藥和放療抵抗。-腫瘤異質(zhì)性：CSCs通過分化產(chǎn)生具有不同生物學(xué)特性的子代細(xì)胞，構(gòu)成腫瘤異質(zhì)性，增加治療的難度。因此，解析CSCs干性的調(diào)控機(jī)制，尤其是轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的作用，對于克服腫瘤治療耐藥、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要意義。02ONE轉(zhuǎn)錄因子在干性調(diào)控中的基礎(chǔ)作用：從單一因子到網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

1轉(zhuǎn)錄因子的基本功能與干性調(diào)控的分子基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子是一類能夠結(jié)合DNA特定序列（啟動子、增強(qiáng)子等）并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的蛋白質(zhì)。在CSCs中，轉(zhuǎn)錄因子通過以下方式參與干性調(diào)控：-激活干性相關(guān)基因：如OCT4、SOX2、NANOG可直接結(jié)合下游靶基因（如REX1、UTF1）的啟動子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，維持自我更新能力。-抑制分化相關(guān)基因：如KLF4可抑制分化轉(zhuǎn)錄因子（如PAX6、NEUROD1）的表達(dá)，阻滯CSCs向終末分化方向發(fā)育。-整合上游信號：轉(zhuǎn)錄因子可作為信號通路的下游效應(yīng)分子，將Wnt、Notch、Hedgehog等信號通路的激活信號轉(zhuǎn)化為基因表達(dá)的改變，從而調(diào)控干性。3214

2經(jīng)典多能性轉(zhuǎn)錄因子：干性調(diào)控的“核心三角”O(jiān)CT4（POU5F1）、SOX2、NANOG是胚胎干細(xì)胞（ESCs）中經(jīng)典的“多能性三角”，在CSCs中同樣發(fā)揮核心作用：-OCT4：屬于POU家族轉(zhuǎn)錄因子，通過結(jié)合靶基因啟動子區(qū)域的POU結(jié)構(gòu)域，調(diào)控自我更新基因（如NANOG）和分化抑制基因的表達(dá)。在乳腺癌、肺癌中，OCT4高表達(dá)與腫瘤分期晚、預(yù)后差相關(guān)；敲低OCT4可顯著抑制CSCs的自我更新能力。-SOX2：屬于SOX家族轉(zhuǎn)錄因子，與OCT4形成復(fù)合物，協(xié)同調(diào)控干性基因表達(dá)。SOX2在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤球形成和體內(nèi)成瘤能力；在結(jié)直腸癌中，SOX2過表達(dá)可誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能。-NANOG：同源框轉(zhuǎn)錄因子，可通過抑制p53通路和激活Wnt通路維持干性。在肝癌中，NANOG高表達(dá)的CSCs對索拉非尼耐藥，其機(jī)制與上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2相關(guān)。

2經(jīng)典多能性轉(zhuǎn)錄因子：干性調(diào)控的“核心三角”這三個轉(zhuǎn)錄因子通過正反饋回路形成“核心三角”：OCT4激活NANOG表達(dá)，SOX2增強(qiáng)OCT4轉(zhuǎn)錄活性，NANOG又進(jìn)一步促進(jìn)SOX2表達(dá)，形成自我強(qiáng)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，確保干性的穩(wěn)定維持。

3從單一因子到網(wǎng)絡(luò)調(diào)控：轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同與拮抗單一轉(zhuǎn)錄因子的功能往往依賴于與其他因子的協(xié)同或拮抗作用，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：-協(xié)同作用：例如，MYC作為原癌基因轉(zhuǎn)錄因子，可與OCT4、SOX2協(xié)同激活端粒酶（hTERT）基因，延長CSCs的端粒長度，維持其永生化特性；在胰腺癌中，F(xiàn)OXM1與STAT3結(jié)合，共同上調(diào)干性基因CD44和ALDH1的表達(dá)。-拮抗作用：例如，分化誘導(dǎo)因子CDX2可拮抗OCT4的活性，促進(jìn)CSCs向腸上皮細(xì)胞分化；在急性髓系白血病中，PU.1（SPI1）可抑制干性因子HOXB4的表達(dá)，誘導(dǎo)分化。這種協(xié)同與拮抗作用使轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)能夠精確調(diào)控干性相關(guān)基因的表達(dá)平衡，確保CSCs在自我更新與分化之間動態(tài)切換，適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的改變。03ONE腫瘤干細(xì)胞干性調(diào)控的核心轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)及其相互作用

1SOX家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性調(diào)控的“多功能樞紐”SOX家族轉(zhuǎn)錄因子因含有HMG（高遷移率族）DNA結(jié)合域而得名，在CSCs干性調(diào)控中發(fā)揮“多功能樞紐”作用：-SOX2：如前所述，與OCT4、NANOG形成核心三角，在多種CSCs中高表達(dá)。在黑色素瘤中，SOX2通過激活TGF-β信號通路，促進(jìn)CSCs的侵襲和耐藥；在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，SOX2可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，形成“血管mimicry”，促進(jìn)腫瘤血管生成。-SOX17：屬于SOX亞家族F成員，通常發(fā)揮抑制干性的作用。在結(jié)直腸癌中，SOX17可抑制Wnt/β-catenin通路，降低CD133+CSCs的比例；但在肝癌中，SOX17通過上調(diào)miR-181a，增強(qiáng)CSCs的自我更新能力，提示SOX17在腫瘤中的功能具有組織特異性。

1SOX家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性調(diào)控的“多功能樞紐”-SOX9：在前列腺癌、乳腺癌中高表達(dá)，通過調(diào)控EMT相關(guān)基因（如SNAI1、TWIST1）增強(qiáng)CSCs的侵襲能力；在胰腺導(dǎo)管腺癌中，SOX9與KLF4協(xié)同，維持CSCs的干性特征。SOX家族成員之間的相互作用（如SOX2與SOX9的協(xié)同，SOX17與SOX2的拮抗）構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在不同腫瘤中特異性調(diào)控干性。

2MYC家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性與增殖的“雙刃劍”MYC家族包括c-MYC、N-MYC、L-MYC，是一類重要的原癌基因轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控細(xì)胞周期、代謝、凋亡等過程影響腫瘤進(jìn)展，在CSCs干性調(diào)控中發(fā)揮“雙刃劍”作用：12-調(diào)控代謝重編程：CSCs傾向于進(jìn)行糖酵解（Warburg效應(yīng)），c-MYC通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）和糖酵解酶（HK2、LDHA），維持CSCs的能量代謝需求，支持干性維持。3-激活干性相關(guān)基因：c-MYC可直接結(jié)合OCT4、SOX2、NANOG基因的啟動子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄；在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中，c-MYC與OCT4、SOX2、KLF4共同構(gòu)成“Yamanaka因子”，體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。

2MYC家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性與增殖的“雙刃劍”-動態(tài)調(diào)控干性平衡：MYC表達(dá)水平影響干性狀態(tài)：低水平MYC促進(jìn)自我更新，高水平MYC誘導(dǎo)增殖和分化。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，N-MYC擴(kuò)增與CSCs干性增強(qiáng)相關(guān)；敲低N-MYC可誘導(dǎo)CSCs分化，抑制腫瘤生長。MYC家族與Wnt、Notch等信號通路的交叉調(diào)控（如MYC激活Wnt靶基因c-MYC），進(jìn)一步擴(kuò)展了其干性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。

3FOX家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性與微環(huán)境的“橋梁”FOX家族轉(zhuǎn)錄因子含有翼狀螺旋（Forkhead）DNA結(jié)合域，在發(fā)育、代謝、腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用，在CSCs中主要作為干性與微環(huán)境響應(yīng)的“橋梁”：-FOXM1：在肝癌、胃癌、肺癌中高表達(dá)，通過調(diào)控細(xì)胞周期基因（CCNB1、CDK1）促進(jìn)CSCs增殖，同時激活Wnt/β-catenin通路，增強(qiáng)干性。在乳腺癌中，F(xiàn)OXM1可上調(diào)IL-6表達(dá)，通過STAT3信號通路擴(kuò)增CSCs群體。-FOXM1：與FOXM1不同，F(xiàn)OXM1在CSCs中通常發(fā)揮抑制作用。在結(jié)直腸癌中，F(xiàn)OXM1可抑制Wnt通路，降低CD133+CSCs的比例；在急性髓系白血病中，F(xiàn)OXM1通過激活p21誘導(dǎo)CSCs分化。-FOXC2：在乳腺癌、胰腺癌中高表達(dá)，通過調(diào)控EMT相關(guān)基因（VIM、CDH2）增強(qiáng)CSCs的侵襲和轉(zhuǎn)移能力；同時，F(xiàn)OXC2可激活Notch信號通路，維持CSCs的自我更新。

3FOX家族轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：干性與微環(huán)境的“橋梁”FOX家族轉(zhuǎn)錄因子通過響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的缺氧、炎癥等信號，調(diào)控干性相關(guān)基因表達(dá)，使CSCs適應(yīng)微環(huán)境變化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

4其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及其網(wǎng)絡(luò)互作除上述家族外，其他轉(zhuǎn)錄因子也在CSCs干性調(diào)控中發(fā)揮重要作用：-KLF4：屬于Krüppel樣因子家族，具有雙重功能：在ESCs中作為多能性因子，在CSCs中則可通過抑制增殖、促進(jìn)分化發(fā)揮抑癌作用。在黑色素瘤中，KLF4可下調(diào)OCT4表達(dá)，抑制CSCs干性；而在結(jié)直腸癌中，KLF4通過激活Wnt通路，促進(jìn)CSCs自我更新。-ZEB1/2：屬于鋅指E盒結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，是EMT的關(guān)鍵調(diào)控因子，在CSCs中通過抑制分化相關(guān)基因（如CDH1）和激活干性基因（如OCT4）維持干性。在胰腺癌中，ZEB1可誘導(dǎo)CSCs形成“藥物耐受性囊泡”，增強(qiáng)化療耐藥。-HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子，在腫瘤缺氧微環(huán)境中高表達(dá)，通過激活干性基因（OCT4、SOX2、NANOG）和EMT相關(guān)基因（SNAI1、TWIST1），維持CSCs的干性和侵襲能力。

4其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及其網(wǎng)絡(luò)互作這些轉(zhuǎn)錄因子通過相互作用（如ZEB1與SNAIL協(xié)同抑制E-cadherin，HIF-1α與c-MYC共同激活糖酵解基因），形成多維度的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精確控制CSCs的干性狀態(tài)。04ONE轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制與動態(tài)平衡

1表觀遺傳修飾對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控表觀遺傳修飾通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的活性：-組蛋白修飾：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs，如p300/CBP）可乙酰化組蛋白H3K27，使染色質(zhì)處于開放狀態(tài)，促進(jìn)OCT4、SOX2等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合靶基因啟動子；組蛋白去乙酰化酶（HDACs）則通過去乙?；种苹蜣D(zhuǎn)錄。在白血病中，HDAC抑制劑可上調(diào)干性抑制因子FOXM1的表達(dá)，抑制CSCs干性。-DNA甲基化：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）可甲基化CSCs干性抑制基因（如CDX2、FOXM1）的啟動子區(qū)域，抑制其表達(dá)；去甲基化酶（TETs）則通過DNA去甲基化激活這些基因。在結(jié)直腸癌中，TET1缺失導(dǎo)致SOX2啟動子高甲基化，增強(qiáng)CSCs干性。

1表觀遺傳修飾對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控-非編碼RNA調(diào)控：microRNAs（miRNAs）和長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）可通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，miR-34a可靶向抑制OCT4、SOX2、NANOG的表達(dá)，抑制CSCs干性；lncRNAHOTAIR可通過招募PRC2復(fù)合物，抑制干性抑制基因CDX2的表達(dá)，維持干性。

2信號通路對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的交叉調(diào)控Wnt、Notch、Hedgehog、PI3K/Akt等經(jīng)典信號通路通過轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控干性：-Wnt/β-catenin通路：β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核后，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活干性基因（c-MYC、CYCLIND1）和EMT相關(guān)基因（SNAIL、TWIST1）；在結(jié)直腸癌中，APC突變導(dǎo)致β-catenin持續(xù)激活，維持CSCs干性。-Notch通路：Notch受體與配體結(jié)合后，通過γ-分泌酶酶解釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），進(jìn)入細(xì)胞核與CSL轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活HES、HEY等干性基因；在乳腺癌中，Notch信號可上調(diào)SOX2表達(dá)，促進(jìn)CSCs自我更新。

2信號通路對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的交叉調(diào)控-Hedgehog通路：Gli轉(zhuǎn)錄因子是Hedgehog通路的下游效應(yīng)分子，可激活PTCH1、GLI1等干性基因；在基底細(xì)胞癌中，Hedgehog通路異常激活導(dǎo)致Gli1持續(xù)表達(dá)，維持CSCs干性。這些信號通路與轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)形成復(fù)雜的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，如Wnt通路激活β-catenin，促進(jìn)c-MYC表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)OCT4、SOX2活性，形成正反饋回路，穩(wěn)定干性狀態(tài)。

3腫瘤微環(huán)境對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)調(diào)控1腫瘤微環(huán)境（TME）中的缺氧、炎癥、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等因素可通過轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控CSCs干性：2-缺氧微環(huán)境：缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，HIF-1α與c-MYC、TWIST1協(xié)同激活VEGF（促進(jìn)血管生成）和LDHA（促進(jìn)糖酵解），維持CSCs的干性和代謝特性。3-炎癥微環(huán)境：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，通過JAK/STAT和NF-κB信號通路激活SOX2、OCT4等轉(zhuǎn)錄因子，擴(kuò)增CSCs群體。4-細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：ECM蛋白（如纖連蛋白、層粘連蛋白）通過整合素信號激活FAK/Src通路，上調(diào)ZEB1、TWIST1等EMT轉(zhuǎn)錄因子，增強(qiáng)CSCs的侵襲和干性。

3腫瘤微環(huán)境對轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)調(diào)控微環(huán)境的動態(tài)變化（如治療后的缺氧、炎癥反應(yīng)）可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的快速重編程，使CSCs適應(yīng)環(huán)境壓力，促進(jìn)治療抵抗和復(fù)發(fā)。05ONE靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的治療策略與研究展望

1靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的挑戰(zhàn)與策略轉(zhuǎn)錄因子作為“不可成藥”靶點（缺乏明確的結(jié)合口袋），其靶向治療面臨巨大挑戰(zhàn)。目前主要策略包括：-間接靶向調(diào)控：通過抑制轉(zhuǎn)錄因子上游的信號通路或表觀修飾酶調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性。例如，Wnt通路抑制劑（如PORCN抑制劑LGK974）、HDAC抑制劑（如伏立諾他）可分別抑制β-catenin和組蛋白去乙?；?，降低干性轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。-降解轉(zhuǎn)錄因子：利用分子膠（如PROTACs）或靶向蛋白降解嵌合體（PROTACs）特異性降解轉(zhuǎn)錄因子。例如，靶向c-MYC的PROTACs可降解c-MYC蛋白，抑制CSCs干性。-阻斷轉(zhuǎn)錄因子-協(xié)同因子相互作用：轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮功能需要與協(xié)同因子（如p300/CBP）形成復(fù)合物。小分子化合物（如ICG-001）可阻斷β-catenin-p300相互作用，抑制Wnt通路下游基因轉(zhuǎn)錄。

1靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的挑戰(zhàn)與策略-靶向轉(zhuǎn)錄因子下游靶基因：通過RNA干擾（shRNA/siRNA）或CRISPR-Cas9技術(shù)敲低干性關(guān)鍵靶基因（如OCT4、SOX2），抑制CSCs功能。

2聯(lián)合治療的必要性單一靶向策略難以完全抑制轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的活性，聯(lián)合治療是未來方向：-靶向網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點+傳統(tǒng)治療：例如，SOX2抑制劑聯(lián)合順鉑可增強(qiáng)對肺癌CSCs的殺傷效果，克服化療耐藥。-靶向多條信號通路+轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)：例如，Wnt抑制劑（XAV939）聯(lián)合Notch抑制劑（DAPT）可協(xié)同抑制膠質(zhì)瘤CSCs的自我更新。-免疫治療與靶向治療的聯(lián)合：CSCs低表達(dá)MHC-I、高表達(dá)免疫檢查點分子（如PD-L1），靶向轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)（如抑制HIF-1α）可增強(qiáng)CSCs對免疫檢查點抑制劑的敏感性。

3未來研究方向與展望盡管轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)在CSCs干性調(diào)控中的作用已取得重要進(jìn)展，但仍有許多問題亟待解決：01-網(wǎng)絡(luò)動態(tài)性與異質(zhì)性：不同腫瘤、不同腫瘤階段的CSCs轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)存在