腫瘤干細胞干性維持的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)新進展演講人2026-01-12

CONTENTS腫瘤干細胞干性維持的核心轉(zhuǎn)錄因子模塊信號通路與轉(zhuǎn)錄因子的互作機制表觀遺傳修飾對轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控單細胞技術(shù)揭示的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性靶向轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的干預策略新進展總結(jié)與展望目錄

腫瘤干細胞干性維持的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)新進展引言腫瘤干細胞（CancerStemCells,CSCs）作為腫瘤組織中具有自我更新、多向分化及高致瘤能力的特殊亞群，被認為是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復發(fā)及耐藥的“根源細胞”。其核心特征“干性”（Stemness）的維持依賴于精密的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中轉(zhuǎn)錄因子（TranscriptionFactors,TFs）通過動態(tài)結(jié)合靶基因啟動子/增強子區(qū)，調(diào)控下游信號通路、細胞周期、代謝重編程等關(guān)鍵生物學過程，構(gòu)成了CSCs賴以生存的“調(diào)控中樞”。近年來，隨著單細胞測序、CRISPR基因編輯、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的突破，我們對CSCs轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的組成架構(gòu)、動態(tài)調(diào)控及異質(zhì)性特征有了全新認識。

本文將從核心轉(zhuǎn)錄因子模塊、信號通路與轉(zhuǎn)錄因子互作機制、表觀遺傳修飾的調(diào)控作用、單細胞技術(shù)揭示的異質(zhì)性，以及靶向干預策略的新進展五個維度，系統(tǒng)闡述CSCs干性維持的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究前沿，以期為腫瘤精準治療提供新的理論依據(jù)。01ONE腫瘤干細胞干性維持的核心轉(zhuǎn)錄因子模塊

腫瘤干細胞干性維持的核心轉(zhuǎn)錄因子模塊CSCs的干性特征并非由單一轉(zhuǎn)錄因子獨立驅(qū)動，而是由多個核心轉(zhuǎn)錄因子通過形成“調(diào)控模塊”（RegulatoryModules），協(xié)同激活或抑制下游靶基因，共同維持其干細胞屬性。這些模塊在進化上高度保守，既包括胚胎干細胞（EmbryonicStemCells,ESCs）中的經(jīng)典干性因子，也包括腫瘤特異性調(diào)控因子，它們通過復雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建了CSCs獨特的轉(zhuǎn)錄圖譜。

1經(jīng)典干性轉(zhuǎn)錄因子的核心作用OCT4、SOX2、NANOG（合稱OSN）是維持ESCs多能性的“鐵三角”，在CSCs中同樣扮演核心角色。OCT4（POU5F1）屬于POU家族轉(zhuǎn)錄因子，通過其POU結(jié)構(gòu)域結(jié)合DNA靶序列，激活干細胞自我更新基因（如NANOG、LIN28）的同時，抑制分化相關(guān)基因（如GATA6）。在乳腺癌CSCs中，OCT4高表達與腫瘤分級、轉(zhuǎn)移及患者不良預后顯著相關(guān)，其敲除后可顯著降低CSCs的致瘤能力。SOX2為HMG-box家族轉(zhuǎn)錄因子，通過與OCT4形成異源二聚體增強DNA結(jié)合能力，共同激活SOX2自身啟動子形成正反饋環(huán)路，并上調(diào)NANOG表達。值得注意的是，SOX2在膠質(zhì)瘤CSCs中可通過調(diào)控miR-302/367簇，抑制細胞周期抑制因子p21，促進CSCs增殖。NANOG作為homeobox家族轉(zhuǎn)錄因子，不僅通過抑制p53信號通路維持CSCs的干性，還能通過調(diào)控線粒體生物合成（如激活TFAM）增強CSCs的代謝適應能力。

1經(jīng)典干性轉(zhuǎn)錄因子的核心作用除OSN外，KLF4（Krüppel-likefactor4）和MYC也是CSCs干性維持的關(guān)鍵調(diào)控者。KLF4具有“雙刃劍”作用：在ESCs中，它可與OCT4、SOX2協(xié)同激活多能性基因；而在CSCs中，其可通過上調(diào)CDKN1A（p21）誘導細胞周期停滯，促進CSCs進入靜息狀態(tài)以逃避化療。MYC作為原癌基因c-Myc的產(chǎn)物，通過結(jié)合E-box序列（CACGTG）調(diào)控數(shù)千個靶基因，不僅促進CSCs的增殖與代謝重編程（如激活糖酵解關(guān)鍵基因HK2、LDHA），還能通過抑制OCT4的表達調(diào)控干性動態(tài)平衡——當MYC高表達時，CSCs傾向于增殖；當MYC低表達時，OSN模塊被激活，促進自我更新。

2腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控功能除經(jīng)典干性因子外，腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄因子通過“劫持”正常細胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，賦予CSCs獨特的惡性表型。例如，SALL4（Sal-likeprotein4）在肝癌、肺癌等多種CSCs中高表達，其通過結(jié)合CTBP（C-terminalbindingprotein）招募HDACs抑制抑癌基因（如PTEN）的表達，同時激活Wnt/β-catenin通路，促進CSCs的自我更新。ZEB1（ZincfingerE-box-bindinghomeobox1）作為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的關(guān)鍵調(diào)控者，不僅通過抑制E-cadherin促進CSCs的侵襲轉(zhuǎn)移，還能直接激活NANOG和SOX2的表達，形成“EMT-干性”正反饋環(huán)路。在胰腺癌CSCs中，GLIS1（GLISfamilyzincfinger1）可替代OCT4誘導多能性，其通過調(diào)控miR-373/520簇抑制抑癌基因TP53INP1，增強CSCs的化療抵抗能力。

2腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控功能這些核心轉(zhuǎn)錄因子并非孤立發(fā)揮作用，而是通過形成“復合體”或“調(diào)控環(huán)路”協(xié)同調(diào)控。例如，在乳腺癌CSCs中，OCT4、SOX2與ZEB1形成“三角調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”：OCT4激活ZEB1表達，ZEB1通過抑制miR-200家族間接上調(diào)OCT4/SOX2，而SOX2又可增強OCT4的轉(zhuǎn)錄活性。這種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)確保了CSCs干性的穩(wěn)定性，也為靶向干預提供了潛在的“節(jié)點”。02ONE信號通路與轉(zhuǎn)錄因子的互作機制

信號通路與轉(zhuǎn)錄因子的互作機制轉(zhuǎn)錄因子的活性受到上游信號通路的精密調(diào)控，而激活的轉(zhuǎn)錄因子又能反饋調(diào)控信號通路，形成“信號-轉(zhuǎn)錄”調(diào)控軸。在CSCs中，Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）、Notch等經(jīng)典發(fā)育通路與轉(zhuǎn)錄因子互作，共同維持干性微環(huán)境。2.1Wnt/β-catenin通路與轉(zhuǎn)錄因子的級聯(lián)調(diào)控Wnt通路是調(diào)控CSCs干性的核心信號通路，其關(guān)鍵效應分子β-catenin在無Wnt信號時被APC/Axin/GSK3β復合物磷酸化并降解；當Wnt配體結(jié)合Frizzled受體后，β-catenin積累并入核，與TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游靶基因（如MYC、CYCD1）。值得注意的是，β-catenin并不直接調(diào)控所有干性基因，而是通過“間接調(diào)控”模式發(fā)揮作用：在結(jié)直腸癌CSCs中，

信號通路與轉(zhuǎn)錄因子的互作機制β-catenin入核后首先激活ASCL2（Achaete-scutehomolog2），ASCL2再結(jié)合NANOG啟動子，形成“β-catenin-ASCL2-NANOG”級聯(lián)調(diào)控軸。此外，β-catenin還能與OCT4形成復合物，共同激活SOX2的表達，增強CSCs的自我更新能力。微環(huán)境中的Wnt信號來源多樣：腫瘤基質(zhì)細胞分泌的Wnt3a、腫瘤細胞自分泌的Wnt1均可激活通路。在缺氧條件下，HIF-1α（Hypoxia-induciblefactor1α）可上調(diào)Wnt配體表達，形成“缺氧-Wnt-β-catenin”調(diào)控軸，促進CSCs的干性維持。這種微環(huán)境與信號通路的互作，解釋了為何CSCs在腫瘤缺氧區(qū)域仍能保持高度干性。

2Hedgehog通路與轉(zhuǎn)錄因子的動態(tài)平衡Hedgehog通路通過Patched（Ptch）和Smoothened（Smo）受體，最終激活GLI家族轉(zhuǎn)錄因子（GLI1-3）。在基底細胞癌CSCs中，GLI1可直接結(jié)合NANOG啟動子，激活其表達；同時，GLI1還能與SOX2協(xié)同調(diào)控Bmi1（Polycombcomplex蛋白）的表達，通過抑制INK4a/ARF通路維持CSCs的自我更新。與Wnt通路不同，Hh通路的調(diào)控具有“濃度依賴性”：低濃度Smo激活時，GLI3以抑制形式存在；高濃度Smo激活時，GLI1轉(zhuǎn)化為激活形式，形成“GLI1-GLI3”動態(tài)平衡，精細調(diào)控CSCs的干性狀態(tài)。腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細胞分泌的Shh配體是激活Hh通路的重要來源。在胰腺癌中，癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）分泌的Shh通過旁分泌方式激活CSCs的Hh通路，而CSCs分泌的IL-6又可反饋促進CAFs分泌Shh，形成“CSCs-CAFs-Shh”正反饋環(huán)路。這種互作不僅維持了CSCs的干性，還促進了腫瘤免疫微環(huán)境的抑制，為免疫逃逸提供了條件。

3Notch通路與轉(zhuǎn)錄因子的交叉對話Notch通路通過受體-配體相互作用（如Jagged1/DLL4與Notch1），經(jīng)γ-分泌酶酶切釋放NICD（Notchintracellulardomain），NICD入核后與RBP-Jκ（CSL）結(jié)合，招募MAML1（Mastermind-like1）形成激活復合物，調(diào)控HES/HEY家族轉(zhuǎn)錄因子。在乳腺癌CSCs中，NICD可直接激活OCT4的表達，同時通過抑制miR-34a間接上調(diào)SOX2，形成“Notch-OCT4/SOX2”調(diào)控軸。此外，Notch通路還能與Wnt通路交叉對話：在膠質(zhì)瘤CSCs中，NICD與β-catenin競爭結(jié)合RBP-Jκ，形成“Notch-β-catenin”平衡——當Notch活性占優(yōu)勢時，CSCs傾向于自我更新；當Wnt活性占優(yōu)勢時，CSCs向分化方向傾斜。

3Notch通路與轉(zhuǎn)錄因子的交叉對話這種信號通路的交叉對話賦予了CSCs“可塑性”（Plasticity），使其能在不同微環(huán)境下動態(tài)調(diào)整干性狀態(tài)。例如，在化療壓力下，CSCs可通過上調(diào)Notch通路增強干性；而在轉(zhuǎn)移過程中，則通過激活Wnt通路促進侵襲。這種可塑性是腫瘤治療抵抗的重要機制，也是當前研究的熱點。03ONE表觀遺傳修飾對轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控

表觀遺傳修飾對轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性不僅受上游信號通路調(diào)控，還受到表觀遺傳修飾的精密調(diào)控。DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等表觀遺傳機制通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和可及性，決定轉(zhuǎn)錄因子能否結(jié)合靶基因，從而在CSCs干性維持中發(fā)揮“開關(guān)”作用。

1DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄因子的拮抗作用DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT3A/3B）催化，通過在CpG島添加甲基基團抑制基因轉(zhuǎn)錄。在CSCs中，干性基因（如OCT4、NANOG）啟動子區(qū)的低甲基化是其高表達的重要基礎(chǔ)；而分化基因（如GATA6、CDX2）的高甲基化則抑制其表達，維持CSCs的未分化狀態(tài)。值得注意的是，DNMT3A在CSCs中具有“雙重功能”：一方面，它通過甲基化分化基因維持干性；另一方面，在急性髓系白血病CSCs中，DNMT3A突變會導致HOXA基因簇低甲基化，促進CSCs分化，提示DNA甲基化的動態(tài)平衡對干性維持至關(guān)重要。去甲基化酶TET2（Ten-eleventranslocation2）通過將5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），拮抗DNA甲基化。在肝癌CSCs中，TET2低表達導致OCT4啟動子高甲基化，

1DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄因子的拮抗作用抑制其表達；而恢復TET2活性可促進5hmC積累，激活OCT4，增強CSCs的自我更新能力。此外，DNA甲基化還與轉(zhuǎn)錄因子形成“反饋環(huán)路”：在結(jié)直腸癌CSCs中，β-catenin可招募DNMT1到NANOG啟動區(qū)，維持其低甲基化，而NANOG又能上調(diào)TET2的表達，形成“β-catenin-DNMT1-TET2”動態(tài)平衡，確保干性基因的穩(wěn)定表達。

2組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同激活組蛋白修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化等，由“writer”酶（如HATs、HMTs）和“eraser”酶（如HDACs、HDMs）動態(tài)調(diào)控。組蛋白乙?；山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs，如p300/CBP）催化，中和組蛋白正電荷，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；而去乙酰化酶（HDACs，如HDAC1/2）則通過去除乙?；鶊F抑制轉(zhuǎn)錄。在CSCs中，p300/CBP可與OCT4/SOX2復合物結(jié)合，組蛋白H3K27ac（乙酰化修飾）在干性基因啟動子區(qū)富集，是其高表達的關(guān)鍵標志。而在前列腺癌CSCs中，HDAC2高表達導致H3K27去乙?；?，抑制干性基因（如SOX2）的表達，促進分化。

2組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同激活組蛋白甲基化修飾具有“雙向調(diào)控”作用：H3K4me3（三甲基化）由MLL（Mixed-lineageleukemia）催化，是轉(zhuǎn)錄激活的標志；H3K27me3（三甲基化）由PRC2（Polycombrepressivecomplex2）催化，是轉(zhuǎn)錄抑制的標志。在乳腺癌CSCs中，PRC2組分EZH2高表達，通過催化H3K27me3抑制分化基因（如CDH1）；而MLL1則通過催化H3K4me3激活干性基因（如NANOG）。有趣的是，EZH2與OCT4存在直接互作：OCT4可招募EZH2到MYC啟動子區(qū)，形成“OCT4-EZH2-MYC”調(diào)控軸，同時激活增殖與干性。這種組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用，構(gòu)成了CSCs干性維持的“表觀遺傳記憶”。

3染色質(zhì)重塑與轉(zhuǎn)錄因子的空間調(diào)控染色質(zhì)重塑復合物（如SWI/SNF、ISWI）通過ATP依賴的核小體重排，改變?nèi)旧|(zhì)可及性，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。在CSCs中，BRG1（SWI/SNF核心亞基）可通過重塑干性基因（如OCT4）的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；而在肺癌CSCs中，BRG1缺失導致染色質(zhì)壓縮，抑制干性基因表達，誘導分化。此外，染色質(zhì)空間構(gòu)象的改變（如染色體環(huán)形成）也影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控：在多發(fā)性骨髓瘤CSCs中，增強子與OCT4啟動子通過染色體環(huán)形成空間鄰近，促進轉(zhuǎn)錄激活，而這種構(gòu)象的形成依賴于CTCF（CCCTC-bindingfactor）和cohesin復合物。這些表觀遺傳修飾并非獨立存在，而是形成“修飾網(wǎng)絡(luò)”：例如，在膠質(zhì)瘤CSCs中，HDAC2抑制H3K27乙?；?，促進PRC2招募，進而催化H3K27me3，抑制分化基因；同時，TET2介導的DNA去甲基化與H3K4me3協(xié)同激活干性基因。這種多層次的表觀遺傳調(diào)控，確保了CSCs干性網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性，也為表觀遺傳藥物（如HDAC抑制劑、EZH2抑制劑）的應用提供了理論基礎(chǔ)。04ONE單細胞技術(shù)揭示的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性

單細胞技術(shù)揭示的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性傳統(tǒng)bulk測序技術(shù)掩蓋了CSCs的異質(zhì)性，而單細胞RNA測序（scRNA-seq）、單細胞ATAC-seq（scATAC-seq）等技術(shù)的應用，揭示了不同CSCs亞群在轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上的差異，為理解腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗提供了新視角。

1CSCs亞群的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性scRNA-seq研究表明，同一腫瘤組織中的CSCs可劃分為多個亞群，每個亞群具有獨特的轉(zhuǎn)錄因子組合和干性特征。例如，在結(jié)直腸癌中，CSCs可分為“LGR5+”和“CD44+”亞群：LGR5+亞群依賴Wnt/β-catenin和ASCL2-NANOG軸，主要位于腸隱基底部，負責長期自我更新；CD44+亞群則依賴Notch-HES1和OCT4/SOX2軸，位于腫瘤表面，傾向于短期增殖和轉(zhuǎn)移。這種亞群分化并非固定不變，而是通過“可塑性”相互轉(zhuǎn)化——當LGR5+亞群受到損傷時，CD44+亞群可通過上調(diào)Wnt信號轉(zhuǎn)化為LGR5+狀態(tài)，維持腫瘤的持續(xù)生長。在膠質(zhì)瘤中，scRNA-seq發(fā)現(xiàn)表達SOX2的CSCs亞群可進一步分為“增殖型”（高表達MYC、CYCD1）和“靜息型”（高表達KLF4、p21）。增殖型CSCs對化療敏感，而靜息型CSCs通過下調(diào)代謝活性進入休眠狀態(tài)，逃避免疫監(jiān)視，成為復發(fā)的根源。這種異質(zhì)性解釋了為何單一靶向治療難以徹底清除CSCs——不同亞群的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)差異導致其對藥物的敏感性不同。

2單細胞技術(shù)揭示的調(diào)控動態(tài)scATAC-seq通過檢測染色質(zhì)開放區(qū)域，可實時解析轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合動態(tài)。在乳腺癌進展過程中，scATAC-seq發(fā)現(xiàn)早期CSCs的染色質(zhì)開放區(qū)富集OCT4/SOX2結(jié)合位點，而轉(zhuǎn)移期CSCs則富集ZEB1/SNAIL結(jié)合位點，提示EMT過程中轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)重編程。此外，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)結(jié)合scRNA-seq，可揭示CSCs在腫瘤微空間中的分布與轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系：在胰腺癌中心區(qū)域（缺氧），CSCs高表達HIF-1α和MYC，依賴“缺氧-MYC”軸維持干性；而在腫瘤邊緣（富氧），CSCs高表達Wnt/β-catenin和ASCL2，依賴“Wnt-ASCL2”軸促進侵襲。

2單細胞技術(shù)揭示的調(diào)控動態(tài)單細胞多組學技術(shù)（如scRNA-seq+scATAC-seq+表面蛋白測序）進一步整合了轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳及表型信息，構(gòu)建了CSCs的“調(diào)控圖譜”。例如，在肺癌中，研究者通過多組學分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型CSCs的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)依賴OCT4/SOX2，而KRAS突變型CSCs則依賴MYC/STAT3，這種差異解釋了為何EGFR抑制劑對KRAS突變型腫瘤無效——靶向不同轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)亞群是實現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵。

3異質(zhì)性對治療的影響與應對策略CSCs的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性是腫瘤治療耐受和復發(fā)的重要原因：針對某一亞群的治療（如靶向LGR5+亞群的Wnt抑制劑）會選擇性清除該亞群，但殘留的CD44+亞群可通過可塑性轉(zhuǎn)化為LGR5+狀態(tài)，導致腫瘤復發(fā)。為應對這一問題，“多靶點聯(lián)合策略”被提出：例如，同時靶向Wnt/β-catenin（抑制LGR5+亞群）和Notch通路（抑制CD44+亞群），可有效阻斷亞群間的轉(zhuǎn)化。此外，“可塑性抑制”策略（如通過抑制TGF-β通路阻斷EMT）也被探索，旨在減少CSCs的亞群轉(zhuǎn)化，提高治療效果。05ONE靶向轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的干預策略新進展

靶向轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的干預策略新進展深入理解CSCs轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為開發(fā)靶向CSCs的治療策略提供了新思路。當前干預策略主要包括直接靶向轉(zhuǎn)錄因子、阻斷上游信號通路、表觀遺傳調(diào)控及聯(lián)合治療等，部分策略已進入臨床前或早期臨床試驗階段。

1直接靶向轉(zhuǎn)錄因子的策略直接靶向轉(zhuǎn)錄因子的傳統(tǒng)方法包括小分子抑制劑、肽抑制劑和反義寡核苷酸（ASO），但由于轉(zhuǎn)錄因子缺乏催化活性結(jié)構(gòu)域，靶向難度較大。近年來，PROTAC（ProteolysisTargetingChimeras）技術(shù)和分子膠（MolecularGlue）為靶向轉(zhuǎn)錄因子提供了新途徑。例如，靶向MYC的PROTAC分子（如MYCi975）通過招募E3泛素連接酶，降解MYC蛋白，在乳腺癌CSCs中顯示出顯著的抗腫瘤活性。對于SOX2，研究者開發(fā)出靶向其HMG結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑（如KY-19332），可破壞其與DNA的結(jié)合，抑制CSCs的自我更新。此外，靶向轉(zhuǎn)錄因子-輔因子相互作用也成為重要方向。例如，OCT4與p300/CBP的互作是其激活下游基因的關(guān)鍵，小分子化合物（如ICG-001）可阻斷p300/CBP與β-catenin的結(jié)合，間接抑制OCT4的活性。

1直接靶向轉(zhuǎn)錄因子的策略在肝癌CSCs中，靶向SALL4-CTBP互作的抑制劑（如SF-1-066）可恢復PTEN表達，抑制CSCs的干性。這些策略通過破壞轉(zhuǎn)錄因子復合物的形成，實現(xiàn)了“間接靶向”，為轉(zhuǎn)錄因子干預提供了新思路。

2阻斷上游信號通路的策略由于轉(zhuǎn)錄因子活性受上游信號通路調(diào)控，阻斷關(guān)鍵信號通路可有效抑制CSCs干性。Wnt通路抑制劑（如LGK974，PORCN抑制劑；PRI-724，β-catenin/TCF抑制劑）在結(jié)直腸癌CSCs中顯示出良好效果：LGK974通過抑制Wnt配體分泌，降低β-catenin核轉(zhuǎn)位，抑制ASCL2-NANOG軸，顯著降低CSCs的比例。Hh通路抑制劑（如vismodegib，Smo抑制劑）在基底細胞癌中已獲批上市，其在胰腺癌CSCs中的臨床試驗顯示，可顯著降低GLI1-NANOG軸活性，抑制腫瘤生長。Notch通路抑制劑（如γ-分泌酶抑制劑GSIs）在白血病CSCs中可通過抑制NICD產(chǎn)生，下調(diào)OCT4/SOX2表達，促進分化。然而，GSIs的胃腸道毒性限制了其臨床應用，為此，

2阻斷上游信號通路的策略研究者開發(fā)了靶向Notch1/4亞型的選擇性抑制劑（如MONC1），在保留Notch2/3保護作用的同時，降低毒性。此外，針對微環(huán)境信號的干預（如抗Shh抗體、CAFs靶向藥物）也通過阻斷旁分泌信號，間接抑制CSCs轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，成為聯(lián)合治療的重要組成部分。

3表觀遺傳調(diào)控策略表觀遺傳藥物通過修飾表觀遺傳狀態(tài)，重塑轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，靶向CSCs。HDAC抑制劑（如伏立諾他、panobinostat）可增加組蛋白乙?；?，激活干性基因的抑制因子（如p21），在乳腺癌CSCs中誘導分化；EZH2抑制劑（如tazemetostat）通過抑制H3K27me3，恢復分化基因表達，在淋巴瘤CSCs中顯示出抗腫瘤活性。DNA甲基化抑制劑（如阿扎胞苷、地西他濱）可誘導CSCs中分化基因去甲基化，促進分化，與化療聯(lián)合可顯著提高療效。值得注意的是，表觀遺傳藥物具有“雙向調(diào)控”作用：低劑量HDAC抑制劑可激活CSCs的免疫原性，促進T細胞浸潤；而高劑量則誘導凋亡。因此，“劑量優(yōu)化”和“聯(lián)合免疫治療”成為表觀遺傳干預的重要方向。例如，在黑色素瘤中，低劑量伏立諾他聯(lián)合PD-1抑制劑，可增強CSCs的抗原呈遞，提高免疫治療效果。

4聯(lián)合治療策略與臨床轉(zhuǎn)化前景鑒于CSCs轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的復雜性和異質(zhì)性，單一靶向策略難以徹底清除CSCs，聯(lián)合治療成為必然趨勢?！鞍邢?免疫”聯(lián)合：例如，Wnt抑制劑（LGK974）聯(lián)合PD-1抗體，可同時抑制CSCs干性和免疫逃逸，在結(jié)直腸癌模型中顯著延長生存期?！鞍邢?靶向”聯(lián)合：例如，MYC降解劑（MYCi975