藥物工程試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.以下哪種制劑技術(shù)通過(guò)形成藥物-載體共沉淀物提高難溶性藥物溶出度？A.包衣技術(shù)B.固體分散技術(shù)C.微囊化技術(shù)D.脂質(zhì)體制備技術(shù)2.藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)的條件通常為：A.25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±5%B.40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%C.60℃±2℃，相對(duì)濕度85%±5%D.0℃±2℃，相對(duì)濕度30%±5%3.關(guān)于Noyes-Whitney方程的描述，錯(cuò)誤的是：A.反映藥物溶出速率與表面積、溶解度的關(guān)系B.公式為dC/dt=KS(Cs-C)C.適用于藥物在介質(zhì)中不分解的情況D.增大粒徑可提高溶出速率4.制備脂質(zhì)體時(shí)，乙醇注入法的主要特點(diǎn)是：A.適合大規(guī)模生產(chǎn)B.形成的脂質(zhì)體粒徑均一C.需要高壓均質(zhì)設(shè)備D.乙醇?xì)埩袅枯^高5.以下哪種輔料可作為滲透泵片的推動(dòng)劑？A.羥丙甲纖維素（HPMC）B.聚乙二醇（PEG）C.氯化鈉D.硬脂酸鎂6.生物利用度研究中，絕對(duì)生物利用度的計(jì)算需比較：A.受試制劑與參比制劑的AUCB.受試制劑與靜脈注射劑的AUCC.受試制劑與口服溶液劑的AUCD.受試制劑與肌肉注射劑的AUC7.冷凍干燥制劑的關(guān)鍵參數(shù)“共晶點(diǎn)”是指：A.溶液開(kāi)始結(jié)冰的溫度B.冰與溶質(zhì)同時(shí)結(jié)晶的溫度C.干燥過(guò)程中物料溫度的最低點(diǎn)D.殘余水分完全蒸發(fā)的溫度8.以下哪項(xiàng)不是影響藥物制劑降解的處方因素？A.溶液的pH值B.溶劑的極性C.包裝材料的透氧性D.緩沖鹽的種類(lèi)9.微球制劑的主要質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)不包括：A.粒徑分布B.載藥量C.溶出度D.崩解時(shí)限10.關(guān)于緩控釋制劑設(shè)計(jì)的描述，錯(cuò)誤的是：A.半衰期小于1小時(shí)的藥物不宜制成緩控釋制劑B.劑量很大（>1g）的藥物適合制成緩控釋制劑C.需考慮藥物的油水分配系數(shù)D.應(yīng)避免首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的藥物突釋二、填空題（每空1分，共20分）1.固體分散體的主要類(lèi)型包括__________、__________和__________。2.藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)包括__________、__________和__________。3.濕法制粒的關(guān)鍵步驟是__________、__________和__________。4.乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象包括__________、__________、__________和__________。5.生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）根據(jù)藥物的__________和__________將藥物分為四類(lèi)。6.注射劑的pH值一般應(yīng)控制在__________范圍內(nèi)，與血液pH（7.4）相差不超過(guò)__________。7.透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）的限速步驟通常是藥物通過(guò)__________的過(guò)程，常用的促滲方法有__________和__________。三、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）1.簡(jiǎn)述固體分散體提高難溶性藥物溶出度的作用機(jī)制。2.列舉冷凍干燥制劑的主要工藝步驟，并說(shuō)明預(yù)凍階段的關(guān)鍵控制參數(shù)。3.比較普通片劑與緩釋片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)差異。4.分析影響藥物制劑氧化降解的主要因素及常用的穩(wěn)定化措施。5.簡(jiǎn)述生物類(lèi)似藥與原研藥在質(zhì)量研究中的核心差異點(diǎn)。四、計(jì)算題（每題10分，共20分）1.某藥物溶液在25℃時(shí)的降解速率常數(shù)為0.001天?1（一級(jí)動(dòng)力學(xué)），測(cè)得其初始濃度為100mg/mL。計(jì)算該藥物溶液在25℃下的有效期（t??）及放置1年后的剩余濃度（假設(shè)一年按365天計(jì)算）。2.設(shè)計(jì)一個(gè)含主藥A（難溶性，BCSII類(lèi)）的口服固體制劑處方（1000片量），要求溶出度45分鐘≥85%。已知主藥A的堆密度為0.5g/cm3，臨界相對(duì)濕度（CRH）為60%，請(qǐng)選擇輔料并說(shuō)明各組分的作用及用量（主藥每片含100mg）。五、綜合分析題（20分）某公司擬開(kāi)發(fā)一款治療高血壓的口服緩釋片劑，主藥為B（半衰期3小時(shí)，治療窗窄，水溶性好，pKa=8.5）。請(qǐng)結(jié)合藥物特性，設(shè)計(jì)緩釋制劑的技術(shù)方案（包括釋藥機(jī)制選擇、骨架材料篩選、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制及質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)），并分析可能存在的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)措施。答案及解析一、單項(xiàng)選擇題1.B（固體分散技術(shù)通過(guò)載體材料的高分散性增加藥物比表面積，共沉淀物為無(wú)定形或分子狀態(tài)，溶出更快）2.B（加速試驗(yàn)條件為40℃±2℃，RH75%±5%，模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的加速環(huán)境）3.D（Noyes-Whitney方程中，溶出速率與粒徑成反比，減小粒徑可提高溶出）4.D（乙醇注入法需用乙醇溶解磷脂，殘留量較高，適合小量制備）5.A（HPMC吸水膨脹作為推動(dòng)劑，氯化鈉為滲透壓活性物質(zhì)）6.B（絕對(duì)生物利用度=（口服AUC/靜脈注射AUC）×100%）7.B（共晶點(diǎn)是溶液中冰與溶質(zhì)同時(shí)結(jié)晶的溫度，凍干前需預(yù)凍至共晶點(diǎn)以下）8.C（包裝材料透氧性屬于環(huán)境因素，非處方因素）9.D（微球用于注射或植入，無(wú)需崩解時(shí)限）10.B（劑量>1g的藥物制成緩控釋制劑體積過(guò)大，患者順應(yīng)性差）二、填空題1.低共熔混合物、固態(tài)溶液、共沉淀物2.影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)3.混合、制軟材、制粒4.分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破乳5.溶解度、滲透性6.4-9、2個(gè)pH單位7.角質(zhì)層、化學(xué)促滲（如氮酮）、物理促滲（如離子導(dǎo)入）三、簡(jiǎn)答題1.固體分散體提高溶出度的機(jī)制：①載體材料的高分散性增加藥物比表面積；②載體材料對(duì)藥物的抑晶作用（如PVP抑制藥物結(jié)晶）；③無(wú)定形或分子狀態(tài)藥物的溶解度高于結(jié)晶型；④親水性載體（如PEG）改善藥物潤(rùn)濕性，減少與水的接觸角。2.凍干制劑工藝步驟：①藥液配制（溶解、過(guò)濾除菌）；②預(yù)凍（降溫至共晶點(diǎn)以下，通常-40℃~-50℃，控制降溫速率1~5℃/min）；③一次干燥（升華階段，真空度<100Pa，溫度升至共熔點(diǎn)以上5~10℃）；④二次干燥（解吸階段，溫度升至25~35℃，進(jìn)一步除去結(jié)合水）。預(yù)凍關(guān)鍵參數(shù)：預(yù)凍溫度（需低于共晶點(diǎn)5~10℃）、降溫速率（過(guò)快可能導(dǎo)致藥液過(guò)冷，過(guò)慢可能形成大冰晶破壞結(jié)構(gòu)）。3.普通片劑與緩釋片劑質(zhì)量差異：①釋放度：緩釋片需測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)釋放量（如1h、4h、8h），普通片測(cè)崩解時(shí)限；②含量均勻度：緩釋片因劑量大或處方復(fù)雜，需更嚴(yán)格控制；③穩(wěn)定性：緩釋片需考察長(zhǎng)期釋放行為變化；④脆碎度：緩釋片因骨架材料存在，脆碎度要求可能更寬松；⑤溶出度：普通片一般45min≥85%，緩釋片需符合緩釋特征（如1h≤30%，8h≥80%）。4.氧化降解因素及穩(wěn)定化措施：因素：①藥物結(jié)構(gòu)（含酚羥基、巰基等易氧化基團(tuán)）；②氧氣（溶液中溶解氧或環(huán)境氧）；③金屬離子（催化氧化，如Fe3?、Cu2?）；④溫度（加速氧化反應(yīng)）；⑤pH（影響藥物解離狀態(tài)，如腎上腺素在酸性條件下較穩(wěn)定）。措施：①通入惰性氣體（如氮?dú)庵脫Q溶液中氧氣）；②添加抗氧劑（如亞硫酸鈉、維生素C）；③加入金屬離子絡(luò)合劑（如EDTA）；④調(diào)整pH至穩(wěn)定范圍；⑤采用密封包裝（如充氮包裝）；⑥降低儲(chǔ)存溫度。5.生物類(lèi)似藥與原研藥質(zhì)量差異：①結(jié)構(gòu)復(fù)雜性：生物藥（如單抗）存在糖基化、二硫鍵等翻譯后修飾，需對(duì)比關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；②生產(chǎn)工藝：生物類(lèi)似藥需證明工藝變更不影響產(chǎn)品質(zhì)量（如細(xì)胞株、培養(yǎng)基、純化工藝）；③雜質(zhì)譜：需對(duì)比宿主細(xì)胞蛋白（HCP）、DNA殘留、聚集體等雜質(zhì)水平；④分析方法：需使用與原研藥等效或更靈敏的檢測(cè)方法（如LC-MS、毛細(xì)管電泳）；⑤批間一致性：生物類(lèi)似藥需證明多批次間質(zhì)量均一性與原研藥一致。四、計(jì)算題1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)有效期公式：t??=0.1054/k代入k=0.001天?1，t??=0.1054/0.001≈105.4天（約105天）。放置1年后剩余濃度：C=C?×e^(-kt)=100×e^(-0.001×365)=100×e^(-0.365)≈100×0.694=69.4mg/mL。2.處方設(shè)計(jì)（1000片量）：主藥A：100g（每片100mg）輔料選擇及作用：①微晶纖維素（MCC）：200g（填充劑，改善流動(dòng)性，作為干粘合劑）；②羥丙甲纖維素（HPMCE5）：50g（親水性粘合劑，制粒時(shí)增加顆粒粘性，同時(shí)改善主藥潤(rùn)濕性）；③乳糖：150g（填充劑，CRH70%>主藥60%，可提高混合物料的臨界相對(duì)濕度，防止吸潮）；④交聯(lián)聚維酮（PVPP）：20g（崩解劑，促進(jìn)片劑快速崩解，增加主藥與溶出介質(zhì)接觸面積）；⑤硬脂酸鎂：3g（潤(rùn)滑劑，用量≤0.5%，防止粘沖）；⑥微粉硅膠：2g（助流劑，改善顆粒流動(dòng)性，堆密度0.5g/cm3，需調(diào)整顆粒密度至0.7~0.9g/cm3）。設(shè)計(jì)依據(jù)：主藥為BCSII類(lèi)（低溶解度、高滲透性），關(guān)鍵是提高溶出。通過(guò)MCC和乳糖填充，HPMC改善潤(rùn)濕性，PVPP加速崩解，確保45分鐘內(nèi)溶出≥85%。五、綜合分析題技術(shù)方案設(shè)計(jì)：1.釋藥機(jī)制選擇：主藥B半衰期短（3小時(shí)）、治療窗窄（需平穩(wěn)血藥濃度）、水溶性好（易突釋?zhuān)?，選擇親水凝膠骨架緩釋機(jī)制（HPMC為骨架材料），通過(guò)凝膠層形成控制藥物擴(kuò)散，避免突釋。2.骨架材料篩選：選擇不同粘度的HPMC（如HPMCK4M、K15M），低粘度（K4M）控制初期釋放，高粘度（K15M）控制后期釋放，混合使用可調(diào)節(jié)釋藥曲線更平緩。3.關(guān)鍵工藝參數(shù)：①濕法制粒時(shí)粘合劑濃度（5%HPMC水溶液），避免顆粒過(guò)硬影響釋藥；②壓片壓力（10~15kN），壓力過(guò)高可能導(dǎo)致骨架緊密，釋藥過(guò)慢；③干燥溫度（50℃以下），防止主藥（pKa=8.5，堿性）在高溫下與酸性輔料反應(yīng)。4.質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：①釋放度（0.5h≤30%，4h50%~70%，8h≥80%）；②含量均勻度（治療窗窄，需≤5%）；③脆碎度（≤1%）；④有關(guān)物質(zhì)（檢查降解產(chǎn)物，如氧化或水解雜質(zhì)）；⑤溶出介質(zhì)pH（選擇pH6.8磷酸鹽緩沖液模擬腸道環(huán)境，主藥pKa=8.5，在腸道中解離度高，需確保釋放完全）。風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)：①突釋風(fēng)險(xiǎn)：主藥水溶性好，可能前0.5h釋放超過(guò)30%。應(yīng)對(duì)措施：增加高粘度HPMC比例（如K15M占骨架材料70%），或加入少量疏水材