1、環(huán)糊精及其衍生物包合原理與制藥技術(shù)資料來源：超星電子圖書館藏書第四版畢殿洲主編第六章制劑新技術(shù)(P108-112)陸彬編著 制劑新技術(shù)涉及范圍廣，內(nèi)容多。本章僅對目前在制劑中應(yīng)用較成熟，且能改變藥物的物理性質(zhì)或釋放性能的新技術(shù)進行討論，內(nèi)容有包合技術(shù)、固體分散技術(shù)以及微型包囊技術(shù)。 包合技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用很廣泛。包合技術(shù)系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inClusion Compound)的技術(shù)。這種包合物是由主分子(host mo1eCule)和客分子(guest moleCule)兩種組分加合組成，主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊(mo1

2、eCule Capsule)。藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?，調(diào)節(jié)釋藥速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。如難溶性藥物前列腺素E 2經(jīng)包合后溶解度大大提高，并可制成粉針劑。鹽酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物加以改善1，可提高病人用藥的順從性。陳皮揮發(fā)油制成包合物后，可粉末化且可防止揮發(fā)2。諾氟沙星難溶于水，口服生物利用度低。制成諾氮沙星-環(huán)糊精包合物膠囊3，該膠囊起效快，相對生物利用度提高到141.6。用研磨法制得維A酸-環(huán)糊精包合物后4，包合物穩(wěn)定性明顯提高，副作用的發(fā)生率明顯降低。硝

3、酸異山梨醇酯-二甲基環(huán)糊精包合物片劑血藥水平可維持相當(dāng)長時間，說明包合物具有明顯的緩釋性。目前利用包合技術(shù)生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有碘口含片、吡羅昔康片、螺內(nèi)酯片以及可遮蓋舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。 包合物能否形成及其是否穩(wěn)定，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性：客分子必須和主分子的空穴形狀和大小相適應(yīng)，包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組分間的范德華力。包合過程是物理過程而不是化學(xué)反應(yīng)。包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學(xué)計量，這是由于客分子的最大填入量雖由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全被客分子占據(jù)，主、客分子數(shù)之比可在較大的范圍內(nèi)變動?？头肿颖壤龢O大時的

4、組成式可用(nH)(mG)表示*其中H和G分別表示主分子和客分子組分，n為每一個單位中H的分子數(shù)，m為每一個單位空穴所能容納G分子的最大數(shù)目。 包合物根據(jù)主分子的構(gòu)成可分為多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀又分為管形包合物、籠形包合物和層狀包合物。 溶劑化物與包合物雖有許多相似處，但溶劑化物受化學(xué)計量約束，也不存在包合物的空穴結(jié)構(gòu)。 包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)稱為包合材料，通常可用環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等作包合材料。制劑中目前常用的，也是本節(jié)介紹的是環(huán)糊精及其衍生物。 (一)環(huán)糊精 環(huán)徹精(CyClodextrin，CYD)系指淀粉用

5、嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶(CyClodextrin g1uCanotransferase)作用后形成的產(chǎn)物，是由6-12個D-葡萄糖分子以l，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物，為水溶性的非還原性白色結(jié)晶狀粉末，結(jié)構(gòu)為中空圓筒形，其俯視圖如圖6-1。對酸不太穩(wěn)定，易發(fā)生酸解而破壞圓筒形結(jié)構(gòu)。常見有、三種。分別由6、7、8個葡萄糖分子構(gòu)成。 經(jīng)x射線衍射和核磁共振證實，-CYD的立體結(jié)構(gòu)如圖6-2。由于2、3位上的-OH基排列在空穴的開口處或空穴的外部，而6位上的-OH基排列在空穴的另一端開口處，開口處呈親水性。6位上的-CH2基以及葡萄糖苷結(jié)合的氧原子，則排列在空穴的內(nèi)部呈疏

6、水性。這表明CYD的上、中、下三層分別由不同的基團組成。 由于CYD是環(huán)狀中空圓筒形結(jié)構(gòu)，故呈現(xiàn)出一系列特殊性質(zhì)，能與某些小分子藥物形成包合物。、三種CYD的空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)都有較大的差別，見表6-1。 三種CYD中以CYD最為常用，它在水中的溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶，隨著溫度升高溶解度增大，溫度為20、40、60、80、100 時，其溶解度分別為18.5、37、80、183、255gL。CYD在不同有機溶劑中的溶解度見表6-2。CYD包合藥物的狀態(tài)與CYD的種類、藥物分子的大小、藥物的結(jié)構(gòu)和基團性質(zhì)等有關(guān)。如將前列腺素F2采用三種不同的CYD進行包合，結(jié)果包合的狀態(tài)各不相同，見圖6-3

7、。又如苯丙酸光化脫羧聚合物被CYD包合的狀態(tài)5，見圖6-4。 CYD經(jīng)動物試驗證明毒性很低。美國采用大鼠每日口服 0.1、0.4、1.6gkg，經(jīng)6個月的慢性毒性試驗，未顯示毒性。用放射性標(biāo)記的淀粉和CYD作動物代謝試驗，結(jié)果在初期CYD被消化的數(shù)量比淀粉低，但24小時后兩者代謝總量相近，說明CYD可作為碳水化合物為人體吸收。表6-1 三種CYD的基本性質(zhì)項目CYDCYD CYD葡萄糖單體數(shù)678分子量97311351297分子空穴(nm)(內(nèi)徑)0.45-0.60.7-0.80.85-1.0(外徑)14.60.415.40.417.50.4空穴深度(nm)0.7-0.80.7-0.80.7-

8、0.8bR(H20)+150.50.5+162.50.5+177.40.5溶解度(20)(g/L)14518.5232結(jié)晶形狀(水中得到)針狀棱柱狀棱柱狀表6-2 CYD在有機溶劑及其混合溶劑中的溶解度(gL)溫度2550有機溶劑(m1)0500100005001000水（m1）1000500010005000不同的有機溶劑 甲醇18.53.01.040121 乙醇18.5161.040411 丙醇18.5171.040531異丙醇18.5277.040131乙二醇18.571044021121丙二醇18.51720.0404444丙三醇18.5443.0401488 丙酮18.551.040

9、811 (二)環(huán)糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。近年來主要對CYD的分子結(jié)構(gòu)進行修飾，如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基、葡糖基等基團引入CYD分子中(取代羥基上的H)。引入這些基團，破壞了CYD分子內(nèi)的氫鍵.改變了其理化性質(zhì)。1.水溶性環(huán)糊精衍生物 常用的有葡萄糖衍生物、羥丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子中引入葡糖基(用G表示)后其水溶性發(fā)生了顯著改變，如G-CYD、2G-CYD溶解度(25)分別為970、1400gL(CYD為18.5)。茍?zhí)腔?CYD為常用的包合材料，包合后可使難溶性藥物增大溶解度，促進藥物的吸收，浴血活性降低，還可作

10、為注射劑的包合材料。如雌二醇-葡糖基-CYD包合物的水溶性大，溶血性小，可制成注射劑。有人用羥丙基YD(2HP CYD，水中溶解度大于600gL)對15種藥物包合，其溶解度在包合前后的數(shù)值見表6-3。甲基CYD的水溶性較CYD大，如二甲基CYD(DM-CYD)是將CYD分子中C2和C4位上兩個羥基的H都甲基化，產(chǎn)物既溶于水，又溶于有機溶劑，25水中溶解度為570g/L，隨溫度升高，溶解度降低；在加熱或滅菌時出現(xiàn)沉淀，濁點為80，冷卻后又可再溶解；在乙醇中溶解度為CYD的15倍。但急性毒性試驗DMCYD的LD50(小鼠)為200mgkg，而CYD為450mg/kg, 前者的刺激性也較大，故不能用

11、于注射與粘膜。 表6-3 25一些藥物在水中和50(g/g)2-HPCYD中的溶解度(gL)藥物水中的溶解度2-HPCYD中的溶解度藥物水中的溶解度2-HPCYD中的溶解度阿昔洛韋1.73.9甲氨嘌呤0.04510.0氯氮草0.01147.8炔諾酮0.00519.0地塞米松0.00844.3醋炔諾酮0.000219.5地西泮0.057.4炔諾孕酮0.0024.917雌二醇0.00440.5奧沙西洋0.034.217炔雌醇0.00868.2苯妥英0.029.3炔雌醇3-甲醚0.00113.3維生素0.0014.6去氧安定0.018.3 2.疏水性環(huán)糊精衍生物 常用作水溶性藥物的包合材料，以降低水

12、溶性藥物的溶解度，而具有緩釋性。常用的有CYD分子中羥基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，產(chǎn)物在水中的溶解度愈低。乙基-CYD微溶于水，比CYD的吸濕性小，具有表面活性，在酸性條件下比CYD更穩(wěn)定。 1.藥物與環(huán)糊精的組成和包合作用 CYD所形成的包合物通常都是單分子包合物，藥物在單分子空穴內(nèi)包入，而不是在材料晶格中嵌入藥物。 單分子包合物在水中溶解時，整個包合物被水分子包圍使溶劑化較完全，形成穩(wěn)定的單分子包合物。大多數(shù)CYD與藥物可以達到摩爾比1:1包合，若CYD用量少，藥物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含藥量低。 2.包合時對藥物的要求 有機藥物應(yīng)符合下列條件之一：藥物分子的原

13、子數(shù)大于5; 如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；藥物的分子量在100-400之間；水中溶解度小于10g/L，熔點低于250。無機藥物大多不宜用CYD包合。 3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用 由于CYD空穴內(nèi)為疏水區(qū)，非極性脂溶性藥物易進入而被包合，形成的包合物溶解度較?。粯O性藥物可嵌在空穴口的親水區(qū).形成的包合物溶解度大。疏水性藥物易被包合，非解離型的比解離型的藥物易被包合。自身可締合的藥物，往往先發(fā)生解締合，然后再嵌入CYD空穴內(nèi)。 4.包合作用具有競爭性 包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其它藥物或有機溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來。四、常用的包合技術(shù) 1.飽和水溶液法 將CYD

14、配成飽和溶液，加入藥物(難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機溶劑溶解)混合30分鐘以上，使藥物與CYD起包合作用形成包含物，且可定量地將包合物分離出來。在水中溶解度大的藥物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此時可加入某些有機溶劑，以促使包合物析出。將析出的包合物濾過，根據(jù)藥物的性質(zhì)，選用適當(dāng)?shù)娜軇┫磧簟⒏稍锛吹?。此法亦可稱為重結(jié)晶法或共沉淀法。 如吲哚美辛-CYD包合物的制備。稱取吲哚美辛1.25g，加25m1乙醇，微溫使溶解，滴入500ml、75的CYD飽和水溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱再繼續(xù)攪拌5小時，得白色沉淀.室溫靜置12小時，濾過，將沉淀在60干燥，過80目篩，經(jīng)P2O5真空干燥,

15、即得包合率在98以上的包合物。 又如大蒜油-CYD包合物的制備6：按大蒜油和CYD投料比1：12稱取大蒜油，用少量乙醇稀釋后，在不斷攪拌下滴入CYD飽和水溶液中，調(diào)節(jié)pH值約為5.在20攪拌5小時，所得混懸液冷藏放置，抽濾，真空干燥，即得白色粉末狀包合物，大蒜不良臭味基本上被遮蓋. 2.研磨法 取CYD加入2-5倍量的水混合，研勻，加入藥物(難溶性藥物應(yīng)先溶于有機溶劑中)，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機溶劑洗凈，再干燥，即得。 如維A酸-CYD包合物的制備4。維A酸易受氧化，制成包合物可提高穩(wěn)定性。維A酸與CYD按15摩爾比稱量，持CYD于50水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維A酸

16、用適量乙醚溶解加入上述糊狀液中，充分研磨，揮去乙醚后糊狀物已成半固體物，將此物置于遮光的干燥器中進行減壓干燥數(shù)日，即得。 3.冷凍干燥法 此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松.溶解度好，可制成粉針劑。 如易氧化的鹽酸異丙嗪(PMH)可用此法制成CYD包合物7。將PMH與CYD按1：1摩爾比稱量，CYD用60 以上的熱水溶解，加入PMH攪拌0.5小時，冰箱冷凍過夜再冷凍干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去殘留氯仿，得白色包合物粉末，內(nèi)合PMH 28.1 2.1，包合率為95.64。經(jīng)影響因素試驗(如光照、高溫、高濕度)、均比原藥PMH穩(wěn)定性提高；經(jīng)加

17、速試驗(37、RH75)，2個月時原藥外觀、含量、降解產(chǎn)物均不合格，而包合物3個月上述指標(biāo)均合格，說明穩(wěn)定性提高。 4.噴霧干燥法 此法適用于難溶性、疏水性藥物，如地西泮與環(huán)糊精用噴霧干燥法制得的包合物.環(huán)糊精增加了地西泮的溶解度，也提高了地西泮的生物利用度。 上述幾種方法適用的條件不一樣，包合率與產(chǎn)率等也不相同。如苯佐卡因-CYD采用研磨法與飽和水溶液法進行兩法比較，結(jié)果包合率是飽和水溶液法研磨法，故以選用飽和水溶液法為宜。又如維A酸-CYD包合物采用研磨法與飽和水溶液法進行比較，結(jié)果在水中的溶解度，飽和水溶液法的包合物(維A酸173mg/L)研磨法的包含物(維A酸104mgL)原藥維A酸(

18、0.2gL)。故以飽和水溶液法制得的包合物溶解度大，但研磨法操作較簡易，所得包合物的溶解廢也基本滿意。五、包合物的驗證(簡略) 藥物與CYD是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)，驗證，必要時可同時用幾種方法。 1. X射線衍射法 2.紅外光譜法 3.核磁共振譜法 4.熒光光度法5.色譜法6.熱分析法7.薄層色譜法8.紫外分光光度法9.溶出度法參考文獻1出候曙光 王培玉鹽酸雷尼替丁-環(huán)糊精包合物的研制 中國藥學(xué)雜志199631(8);4792 陸彬等， 陳皮揮發(fā)油-環(huán)糊精包含物的研究華西藥學(xué)雜志、19918(1)；103 吳瓊珠等，諾氟沙星-環(huán)糊精包含物的研究中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1994，25(10);4454 李國鋒等，維A酸環(huán)糊精包合物的制備中國藥學(xué)雜志，1995，30(8)：4725 Jimenez MC，et al.，Photodecarboxylation of 2-henylpropionic