1、藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施與質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）,1,GCP定義,GCP(GoodClinicalPractice)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范一、定義：臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。二、目的：1、保護(hù)受試者權(quán)益和保障其安全（倫理性）2、試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)可靠（科學(xué)性）凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行！,2,WHO、ICH-GCP,WHO-GCP：全球藥品臨床試驗(yàn)通用規(guī)定ICH-GCP（InternationalConferenceonHarmonizationGCP）人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

2、：歐盟、日本、美國(guó)實(shí)施臨床試驗(yàn)，以求各國(guó)間臨床試驗(yàn)資料共享用于藥品臨床注冊(cè)。(當(dāng)前的趨勢(shì))SFDA、WHO及ICHGCP三者覆蓋區(qū)域、詳細(xì)程度及書(shū)寫(xiě)形式不同，但差別會(huì)隨著新版本的出現(xiàn)而消除。,3,臨床試驗(yàn)的分期,臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期（新藥）。仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)另算。I期臨床試驗(yàn)：正常人為受試者，抗腫瘤等特殊藥物除外。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)（20-30）II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。探尋量效關(guān)系。（100，樣本量問(wèn)題）III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。應(yīng)具有足夠樣本量（300）。,4,臨床試驗(yàn)分期,IV

3、期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。（2000，藥物自費(fèi)）生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。,5,與臨床試驗(yàn)相關(guān)的-,臨床試驗(yàn),倫理委員會(huì),受試者,申辦者,SFDA,研究者,6,研究者的職責(zé)（1）,主要研究者（PrincipleInvestigator,PI）研究者（Investigator）:具體負(fù)責(zé)人，一般一項(xiàng)試驗(yàn)授權(quán)3-4個(gè)研究者就可以了：授權(quán)：任何參與臨床試驗(yàn)的研究者必須有PI授權(quán)，并在授權(quán)表上簽字，不得進(jìn)行授權(quán)表中未授權(quán)的事項(xiàng)，且授權(quán)表中所有

4、事項(xiàng)必須有專(zhuān)人管理。,7,研究者的職責(zé)（2）,(a)完成倫理資料遞交、藥理機(jī)構(gòu)備案及合同簽署等工作；及時(shí)完成SAE及SUSAR等相關(guān)安全報(bào)告(b)完成試驗(yàn)各個(gè)階段研究中心的文檔收集、整理、歸檔；(c)完成受試者管理工作，包括受試者招募、篩選潛在的受試者、安排受試者訪視、安排實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查、獲取檢查結(jié)果等；(d)完成試驗(yàn)標(biāo)本的處理、保存和運(yùn)送工作；,8,研究者的職責(zé)（3）,(e)完成臨床研究藥物及其相關(guān)物資的管理和計(jì)數(shù)，包括藥物及其相關(guān)物資的接收、保存、分發(fā)、回收和歸還，并完成相關(guān)記錄；(f)在PI授權(quán)下填寫(xiě)病例報(bào)告表及差異解決(g)配合申辦方（或CRA）的中心訪視工作，提前準(zhǔn)備各種文檔供申辦方

5、（或CRA）監(jiān)查；,9,申辦者(Sponsor)的職責(zé),申辦者(Sponsor)：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或者組織。（研究者發(fā)起的臨床研究）。職責(zé)：獲取SFDA臨床批件、選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者、提供藥物（包括標(biāo)簽、包裝）和研究者手冊(cè)、采取保障受試者權(quán)益的措施（如與藥物相關(guān)，應(yīng)提供相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償）、與研究者一起報(bào)告嚴(yán)重不良事件等。,10,CRO,CRO(ContractResearchOrganization)合同研究組織:是一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須作出書(shū)面規(guī)定。CRO可以作為制藥企業(yè)的

6、一種可借用的外部資源，可在短時(shí)間內(nèi)迅速組織起一個(gè)具有高度專(zhuān)業(yè)化的和具有豐富臨床研究經(jīng)驗(yàn)的臨床研究隊(duì)伍，并能降低整個(gè)制藥企業(yè)的管理費(fèi)用。,11,監(jiān)查員（Monitor),監(jiān)查員CRA(ClinicalresearchAssociate）：申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。有適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景，并經(jīng)過(guò)必要訓(xùn)練，熟悉GCP及現(xiàn)行管理法律法規(guī)，熟悉試驗(yàn)用藥品臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)文件的人員。監(jiān)查目的：保證受試者權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤（真實(shí)性），保證試驗(yàn)遵循方案、GCP和有關(guān)法規(guī)。,12,監(jiān)查員的主要職責(zé),工作內(nèi)容：1、保證速度：跟進(jìn)入組、CRF(C

7、aseReportForm)填寫(xiě)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、差異（query）解決2、控制質(zhì)量：一個(gè)原則（Norecord,nohappend)，表現(xiàn)在文檔的齊全、按時(shí)以及是否完整。確認(rèn)實(shí)驗(yàn)前受試者簽署知情同意書(shū)原始資料核查(SDV,SourceDataVerification)確認(rèn)CRF與原始資料一致（包括原始資料的真實(shí)性，溯源）確認(rèn)不良事件(AE,SAE)記錄在案核實(shí)試驗(yàn)藥物供應(yīng)、發(fā)放、歸還、銷(xiāo)毀記錄在案3、其他確定研究單位及研究者，必要的會(huì)議組織和安排，各部門(mén)之間的關(guān)系協(xié)調(diào),13,監(jiān)查員的職責(zé),管理者：管理那些我們不能真正控制的人推銷(xiāo)員：向研究者推銷(xiāo)臨床試驗(yàn)談判者：滿(mǎn)足研究者的要求，同時(shí)要達(dá)到申辦者的目

8、的研究者：確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和有效行政管理者：如果沒(méi)有文件記錄就是沒(méi)有發(fā)生！外交家：與試驗(yàn)各相關(guān)人員良好的溝通能力培訓(xùn)員：培訓(xùn)研究者及中心試驗(yàn)相關(guān)人員,14,倫理委員會(huì)（EC、IEC）職責(zé)（1）,倫理委員會(huì)（EthicsCommittee,IndependentEthicsCommittee）組成至少有5人組成有不同性別的委員有從事非醫(yī)藥相關(guān)專(zhuān)業(yè)的工作者（法律專(zhuān)家）有來(lái)自其他單位的委員委員中參與臨床試驗(yàn)者不投票非委員專(zhuān)家不投票倫理委員會(huì)的獨(dú)立性是指獨(dú)立于所審查的試驗(yàn)項(xiàng)目,15,倫理委員會(huì)職責(zé)（2）,從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議方案：研究者的資質(zhì)受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性（包括

9、對(duì)照、藥物等）受試者入選方法、招募方法（包括招募廣告）、知情同意書(shū)是否完整易懂、獲取知情同意書(shū)方法是否適當(dāng)受試者的醫(yī)療和保護(hù)措施受試者的隱私和保密,16,倫理委員會(huì)職責(zé)（3）,倫理委員會(huì)應(yīng)接到申請(qǐng)后開(kāi)會(huì)并審閱相關(guān)文件，簽發(fā)書(shū)面意見(jiàn)。倫理委員會(huì)批文上應(yīng)附上方案號(hào)，及審閱文件及其版本號(hào)倫理委員會(huì)意見(jiàn)：同意；不同意；作必要的修改后同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。所有臨床試驗(yàn)必須在經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之后方可以進(jìn)行，其有權(quán)終止臨床試驗(yàn)。在國(guó)外開(kāi)展一項(xiàng)臨床研究其實(shí)可以不經(jīng)過(guò)藥品管理部門(mén)，但必須由倫理委員會(huì)同意才行。,17,倫理委員會(huì)職責(zé)（4）,不同醫(yī)院的倫理委員會(huì)運(yùn)作形式不同，分兩種情況：審批和備案。牽頭單

10、位的倫理是必須審批并出具批文的，參加單位可以以備案形式進(jìn)行。但兩者都必須有書(shū)面文件，一般都會(huì)收取一定的費(fèi)用。審核文件：SFDA批件、方案、研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)、研究病歷、CRF表、日記卡、招募廣告、企業(yè)三證等。,18,知情同意書(shū)（ICF）（1）,知情同意書(shū)（ICF，InformedConsentForm）是患者表示自愿進(jìn)行醫(yī)療、治療的文件證明.內(nèi)容為告知受試者試驗(yàn)?zāi)康摹⑦^(guò)程與期限、受試者可能的收益和可能的風(fēng)險(xiǎn)（包括已知的藥物不良反應(yīng)）；受試者參加臨床試驗(yàn)是自愿的，在試驗(yàn)中有權(quán)隨時(shí)退出試驗(yàn)而且不會(huì)遭到歧視，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)因此受到影響等等。EC和ICF是受試者權(quán)益的兩個(gè)基本保障。ICF是臨

11、床試驗(yàn)的重要文件，再?gòu)?qiáng)調(diào)也不過(guò)分。所有受試者必須簽署ICF之后才能進(jìn)行相關(guān)檢查。受試者和研究者簽署日期必須一致（注意字跡不能一樣）。在獲取知情同意書(shū)前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代表人足夠的時(shí)間了解試驗(yàn)細(xì)節(jié)，知情同意的過(guò)程應(yīng)采用受試者或其法定代理人能理解的語(yǔ)言和文字。,19,知情同意書(shū)（2）,對(duì)無(wú)行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加臨床試驗(yàn)符合其自身利益，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期。兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。在緊急情況下，無(wú)法取得本人及

12、其代表人的知情同意書(shū)，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥有望挽救生命，恢復(fù)健康或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明，并事先取得倫理委員會(huì)同意。,20,藥品不良事件（1）,不良事件AE（AdverseEvent）GCP:病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，如異常的體格檢查、癥狀以及評(píng)估為異常有臨床意義的試驗(yàn)室檢查。但并不一定與治療有因果關(guān)系（從簽署ICF時(shí)算起）。臨床試驗(yàn)過(guò)程中必須把AE如實(shí)記錄在CRF上，并進(jìn)行隨訪，直至正常或證實(shí)無(wú)法恢復(fù)。藥品不良反應(yīng)ADR（AdverseDrugReaction）GCP:在規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的

13、有害而非所期望的，與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。,21,藥品不良事件（2）,嚴(yán)重不良事件SeriousAdverseEvent(SAE)：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需要住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。不一定與藥物相關(guān)，如試驗(yàn)期間因車(chē)禍住院等。(研究者在獲知SAE發(fā)生的24h內(nèi)必須聯(lián)系CRA及申辦方，CRA協(xié)助完成SAE報(bào)告并傳真給SFDA)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReactions(SUSARs)：指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的嚴(yán)重不良反應(yīng)。（多見(jiàn)于國(guó)外藥

14、品，申辦方知曉后告知各研究者，并完善研究者手冊(cè)存檔）,22,幾個(gè)基本詞匯,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文檔管理：申辦者文件夾（SponsorFile）和研究者文件夾（InvestigatorFile）藥物管理受試者管理：篩選、入組、退出和窗口期差異（Query）研究病歷（SD）剔除和脫落分析集,23,SOP(StandardOperationProcedure),SOP是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的基本保證（申辦者表格：文檔目錄、受試者管理、藥物管理、各階段訪視報(bào)告模板、監(jiān)查報(bào)告模板等）研究單位、倫理委員會(huì)、申辦者、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)部門(mén)、CRO以及藥品監(jiān)督管理部門(mén)均應(yīng)建立完善的SOP規(guī)則。,24,文檔管理,研究者文件夾（Inves

15、tigatorFile）：存放于醫(yī)院，臨床試驗(yàn)結(jié)束后至少保存5年。申辦者文件夾（SponsorFile）：存放于申辦方。GCP附錄里面有詳細(xì)的文件保存目錄，只可以比目錄里面的文件多，而不可缺失必要的文件，這也是SOP的重要體現(xiàn)。,25,藥物管理,藥物管理包括：供應(yīng)、發(fā)放、庫(kù)存、回收、銷(xiāo)毀等。每一環(huán)節(jié)均需要有相應(yīng)的表格：,DrugManager,Supply,Dispensing,Inventory,Return,Destruction,依從性,不要忘了我：RoomTemperatureLog,26,受試者管理,篩選（Screening）：從患者簽署ICF起，算開(kāi)始篩選，等篩選期的各項(xiàng)檢查完成后

16、，看能否入組。篩選失敗的，必須保存研究病歷和ICF，不需要填寫(xiě)CRF。要完成Screeninglog.鑒認(rèn)代碼表入組（Enrollment）：病人簽署知情同意書(shū)后，篩選期檢查各項(xiàng)結(jié)果符合入組標(biāo)準(zhǔn)，不符合排除標(biāo)準(zhǔn)，即可按照藥物號(hào)發(fā)藥入組（注意隨機(jī)）。所有入組患者必須填寫(xiě)CRF。完成enrollmentlog.退出（withdrawal）：注意退出的原因窗口期,27,SD與CRF,研究病歷SD（SourceDate）:為了臨床試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的模板病歷，收集記錄病人相關(guān)記錄，以便查詢(xún)。研究病歷與病歷報(bào)告表有很大不同（國(guó)外研究多沒(méi)有研究病歷）：1、目的不同：研究病歷主要用于方便記錄；病歷報(bào)告表用于統(tǒng)計(jì)。

17、2、內(nèi)容格式不同：研究病歷包括姓名,住址,電話等，內(nèi)容詳盡清楚；CRF只有最精準(zhǔn)的內(nèi)容，隱去受試者身份，只有姓名縮寫(xiě)。3、填寫(xiě)順序不同：填寫(xiě)研究病歷在先；CRF是在間就病歷的基礎(chǔ)上抄錄下來(lái)的。4、樣式不同：CRF一式兩聯(lián)或三聯(lián)，一聯(lián)存于研究單位，另一聯(lián)統(tǒng)計(jì)完成后存于申辦者，有三聯(lián)者，第三聯(lián)存于統(tǒng)計(jì)單位或者牽頭單位。研究病歷只存于醫(yī)院。,28,剔除和脫落,剔除病例指的是違反方案操作的病例，譬如不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，符合剔除標(biāo)準(zhǔn)，違反方案合并用藥的規(guī)定，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷，資料不全影響療效和安全性的判斷等。在試驗(yàn)方案里都有有關(guān)病例剔除的明確標(biāo)準(zhǔn)。脫落病例指的是填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入

18、臨床試驗(yàn)但沒(méi)有完成臨床試驗(yàn)全程的觀察的病例。脫落的原因很多，可能因?yàn)椴涣际录⒒颊呤гL、缺乏療效、患者主動(dòng)撤回知情同意書(shū)等等。,29,分析集-FAS,全分析集(fullanalysisset,FAS)該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中,以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。受試者被剔除FAS集主要有以下兩種情況:(1)沒(méi)有用過(guò)一次藥的病例;(2)隨機(jī)化后沒(méi)有任何數(shù)據(jù)集的病例。有些受試者是在接受處理的過(guò)程中出現(xiàn)了因其他原因造成失訪,結(jié)果使某次隨訪后的數(shù)據(jù)缺失了,這些受試者應(yīng)該保留在“全分析集”中。因?yàn)檫@些受試者在失訪前的數(shù)據(jù)還是很有價(jià)值的。如果這些受試者被剔除,這可能?chē)?yán)重削弱信息的真實(shí)性。通過(guò)全分析集分析獲得的結(jié)果是比較保守的,在許多情況下它對(duì)治療效果作出的估計(jì)更能反映藥品上市后實(shí)踐中的情況。在實(shí)際工作中,通常是將隨機(jī)化后接受過(guò)至少一次治療,并且有一次療效指標(biāo)記錄(除基線時(shí)的記錄外)的病例納入全分析集。,30,分析集-PPS,符合方案集(perprotocolset,PPS)進(jìn)入“符合方案集”的病例被稱(chēng)為“可評(píng)價(jià)病例”或“有效病例”。它是全分析集的一個(gè)子集,是指將未完成的和違反方案的病例排除在外的受試者所組成的分析集。實(shí)際工作中,通常將依從性好、完成方案中規(guī)定的治療、療效指標(biāo)無(wú)缺失、試驗(yàn)期間未服禁用藥物、完成CRF)的病例納