1、腫瘤病理學(xué)概論,第一部分：腫瘤病理學(xué)總論,一。腫瘤的定義、命名和分類 二。腫瘤病理學(xué)的常用術(shù)語(yǔ) 三。腫瘤的組織發(fā)生及基本形態(tài)特征 四。腫瘤的良、惡性及對(duì)機(jī)體的影響 五。腫瘤病理的診斷規(guī)范及注意事項(xiàng) 六。影響腫瘤患者預(yù)后的形態(tài)學(xué)因素 七?，F(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用,一、腫瘤的定義、分類和命名（1）,（一） 腫瘤的定義：,是機(jī)體局部組織的細(xì)胞在各種內(nèi)在和外界的致 瘤因素長(zhǎng)期作用下，逐漸發(fā)生的過(guò)度而不協(xié)調(diào)生長(zhǎng) 所形成的異常新生物（neoplasm）；它是由正常細(xì) 胞獲得了新的生物學(xué)遺傳特性轉(zhuǎn)化而來(lái)，并伴有分 化和調(diào)控的異常；其誘發(fā)的刺激因素消除后，仍繼 續(xù)其與機(jī)體不相協(xié)調(diào)的過(guò)度生長(zhǎng)。,*真性腫瘤

2、（Tumor):,一、腫瘤的定義、分類和命名（2）,（二）腫瘤的分類依據(jù)： （1）生物學(xué)特性： 良性腫瘤 交界性腫瘤 惡性腫瘤 （2）組 織 來(lái) 源： 癌 肉瘤 （3）功 能： 按淋巴細(xì)胞亞群分類： B細(xì)胞性、 T細(xì)胞性（抑制/輔助）、內(nèi)分泌性腫瘤 （4）分 化程 度： 分化型、未分化型,一、腫瘤的定義、分類和命名（3）,（三）腫瘤的命名（1）：,*良性腫瘤命名原則： XX 部位 + XX 組織 + 瘤 如：背部脂肪瘤，結(jié)腸腺瘤,*惡性腫瘤(Cancer)命名原則： 癌（Carcinoma): 來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤； 肉瘤 (Sarcoma): 來(lái)源于間葉組織的惡性腫瘤。,*交界性腫瘤：如

3、：卵巢交界性乳頭狀粘液性囊腺瘤,一、腫瘤的定義、分類和命名（4）,（三）腫瘤的命名（2）- 特殊命名：,*以人名命名：如：Hodgkin 病; Kaposi 肉瘤; Bowen 病,*以細(xì)胞形態(tài)命名： 如：燕麥細(xì)胞癌，印戒細(xì)胞癌 等,*以解剖學(xué)名稱命名：如：胸腺瘤、松果體瘤、顱咽管瘤,*以分泌激素或功能命名：胰島素瘤、胃泌素瘤、APUD瘤,*復(fù)合性命名：如：血管脂肪瘤、纖維腺瘤、骨軟骨瘤,*以細(xì)胞嗜色特性命名：嗜銀細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞癌 等,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（1）,* 瘤樣病變（Tumor-like lesion):,是一大組與腫瘤相似的增生性病變，其本質(zhì) 不是真性腫瘤，而是一種組織的畸形。

4、如血管瘤、 錯(cuò)構(gòu)瘤等。 *有些組織的瘤樣病變可轉(zhuǎn)變成真性腫瘤，如色素 性絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎可變?yōu)榛と饬觯?應(yīng)視為癌前病變處理。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（2）,* 錯(cuò)構(gòu)瘤（Hamartoma):,為先天發(fā)育障礙所致的局部組織生長(zhǎng)過(guò)多，結(jié)構(gòu) 錯(cuò)亂的一類瘤樣病變?；咎卣鳎?）介于畸形與真性腫瘤之間，不同程度兼有兩者特征；2）瘤中各種組織雖增生過(guò)度，但細(xì)胞分化成熟，一般無(wú)異常分化表現(xiàn)，只是結(jié)構(gòu)紊亂；3）生長(zhǎng)緩慢，到一定程度即停止生長(zhǎng)，與機(jī)體生長(zhǎng)相協(xié)調(diào)。,*先天性全身性纖維瘤病、脂肪瘤病、 血管瘤、淋巴管瘤、色素痣等。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（3）,一般指組織細(xì)胞的增多，同時(shí)常伴有細(xì)胞的肥大，但無(wú)異形

5、性。它是在某種刺激（如理化、生物的）因子作用下，引起組織與細(xì)胞的生理性或病理性變化。一旦刺激因子去除，可恢復(fù)到正常狀態(tài)。 *被覆上皮：上皮組織增厚，細(xì)胞增多。 *間葉組織：細(xì)胞增多，排列緊密等。,* 增生(Hyperplasia):,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（4-1）,* 不典型增生(Atypical hyperplasia;Dysplasia)：,屬于癌前病變。指上皮細(xì)胞的異型增生，即增 生的細(xì)胞大小、形態(tài)、排列等方面均有異于其正常 的成熟細(xì)胞，尤以細(xì)胞核的異形性最突出。其處于 一種不穩(wěn)定狀態(tài)，在某種因素繼續(xù)作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)?惡性腫瘤；如去除某些因素， 又可恢復(fù)至正常狀態(tài)。,（一）概念：,二、腫

6、瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（4-2）,* 不典型增生（Atypical hyperplasia;Dysplasia):,(二）分類： 1）炎性：一般不發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，為DNA二倍體； 2）瘤性：可發(fā)生惡變，是真正的癌前病變，多為 DNA非整倍體。應(yīng)密切隨訪觀察。,（三）分級(jí)：,I 級(jí)：輕度，病變位于上皮全層的下 1/3； II 級(jí)：中度。病變位于上皮全層的 2/3； III 級(jí)：重度。異形上皮細(xì)胞幾乎累及全層。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（5）,* 原位癌（Carcinoma in situ):,又稱上皮內(nèi)癌、浸潤(rùn)前癌、本位癌等。重度不 典型增生的上皮細(xì)胞已累及上皮全層，但未侵犯基 底膜。其是最早期的癌，是不

7、可逆轉(zhuǎn)的。 *癌細(xì)胞核形不規(guī)則，核膜增厚，染色質(zhì)增粗， 核仁突出，核漿比例增大，有絲分裂增多。 *癌細(xì)胞 DNA 分析主要為增殖倍體及較多 非整倍體。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（6）,* 分化（Differentiation):,在腫瘤病理學(xué)中是指腫瘤細(xì)胞與其發(fā)生部位的 成熟細(xì)胞的相似程度。腫瘤細(xì)胞分化越好，與其相 應(yīng)的起源組織越近似；分化越差，成熟程度越低， 則偏離正常越遠(yuǎn)；反映在形態(tài)學(xué)上與相應(yīng)的起源組 織差異越大，腫瘤的惡性程度越高。 *分化與腫瘤的生長(zhǎng)增殖潛能和 惡性程度成反比。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（7）,* 間變(Anaplasia):,在腫瘤病理學(xué)中指細(xì)胞缺乏分化，與其起源的 正常

8、細(xì)胞差異很大，表現(xiàn)為顯著的異形性、幼稚性 和生長(zhǎng)活躍性。間變?yōu)橐环N分化未成熟且同時(shí)伴有 異常分化，即間變的腫瘤細(xì)胞不僅原始幼稚分化低 ，而且在分化過(guò)程中偏離常軌， 發(fā)生了質(zhì)的變化。,* 隱匿癌：,指原發(fā)癌非常小，臨床上未能發(fā)現(xiàn)，首先發(fā)現(xiàn)的是轉(zhuǎn)移性癌。,* 如：甲狀腺隱匿性乳頭狀癌，直徑 1 CM，但 40%病例術(shù)前已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（8）,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（9）,* 化生（Metaplasia):,通常指一種組織或細(xì)胞，在某些因素作用下， 由一種組織轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N組織。一般認(rèn)為，組織的 化生通常為器官或組織的保護(hù)性反應(yīng)。 *子宮頸管柱狀上皮或腺上皮的鱗狀上皮化生；

9、 *支氣管假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮的鱗狀上皮化生。 *胃粘膜上皮的腸上皮化生；,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（10）,* 早期癌：,指原位癌伴有早期浸潤(rùn)（微灶浸潤(rùn)），可伴有 或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,*早期胃癌（EGC）：局限于粘膜層或粘膜下層的 胃癌，伴或不伴有轉(zhuǎn)移。,二、腫瘤病理學(xué)常用術(shù)語(yǔ)（11）,* 微小癌(Micro-cancer)：,指體積很小的癌。各種器官的微小癌的標(biāo)準(zhǔn)不一。,*肝微小癌：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)的直徑 之和 (+):21.6%; (+):37.5% 副皮質(zhì)區(qū)增生（PH）： 與預(yù)后關(guān)系不明確。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用,（一）電鏡技術(shù) （Electronic micro

10、scopy) （二）免疫組織化學(xué) (Immunohistochemistry) （三）腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及DNA分析 (Cytokinesis and DNA) （四）腫瘤的自動(dòng)化診斷 (Autodiagnosis) （五）核仁組成區(qū)技術(shù) (nucleolar organizer regions) （六）原位雜交技術(shù) (Insitu hybridization),七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（3）,FCM提供的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)信息：,1。顯示S期細(xì)胞在細(xì)胞周期中所占比值，直觀反映瘤細(xì) 胞的增殖活性。（G0+G1期、S期、G2+M期） 2?？蓪⒛[瘤按DNA倍體類型分為2倍體和異倍體腫瘤： 2倍體

11、（Diploid)腫瘤：所有良性病變均為2倍體 異倍體（Aneuploid)腫瘤：提示異常DNA干系存在。 大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤的DNA倍體為非整倍 體或多倍體。 * DNA倍體類型可反映腫瘤的惡性程度及生物學(xué)行為。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1）,（一）電鏡技術(shù)：主要解決腫瘤的組織學(xué)類型及 組織發(fā)生等問(wèn)題。,（1）癌與肉瘤的鑒別： （2）鱗癌與腺癌的鑒別： （3）小圓細(xì)胞腫瘤： （4）黑色素瘤： （5）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤： （6）軟組織腫瘤：,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-1）,（1）癌與肉瘤的鑒別：,癌 肉瘤,（1）常有基底膜 有粘多糖物質(zhì)稱為外板 （2）有連接復(fù)合體 無(wú)連接

12、復(fù)合體 （3）鱗癌有典型橋粒 絕不能有典型的橋粒 無(wú)張力微絲,（一）電鏡技術(shù)在腫瘤病理學(xué)診斷中的應(yīng)用（1-1）,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-2）,（一）電鏡技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-2）：,（2）鱗癌與腺癌的鑒別：,鱗 癌 腺 癌,有角質(zhì)小體 可見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)腔（內(nèi)囊）或外腔（外囊） 張力纖維 微絨毛較發(fā)達(dá) 橋粒發(fā)育良好 有連接復(fù)合體（如緊密連接、中間連 接 、 橋粒） 胞漿內(nèi)常有粘液分泌顆粒,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-3）,（一）電鏡技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-3）：,（3）小圓細(xì)胞腫瘤的鑒別：,惡性淋巴瘤： 神經(jīng)母細(xì)胞瘤： 細(xì)胞器少， 無(wú)細(xì)胞間連接 尤文瘤：

13、未分化癌： 細(xì)胞器豐富，有連接，特別是有橋粒 及張力纖維等,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-4）,（一）電鏡技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（1-4）：,（4）黑色素瘤：胞漿內(nèi)可見(jiàn)黑色素小體或前黑色素小體。 （ 5）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（APUD瘤）：胞漿內(nèi)見(jiàn)豐富的軸狀 神經(jīng)分泌顆粒（多為圓形，也可呈珠狀、 點(diǎn)狀、啞鈴狀或卵原形，直徑 120-180 nm; 中心為 致密的軸心，被膜所包裹） （6）軟組織腫瘤：橫紋肌肉瘤可見(jiàn)Z線； 平滑肌肉瘤可見(jiàn)肌原纖維和致密小體；,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-1）,（二）免疫組化在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-1）：,*應(yīng)用范圍： 腫瘤抗原的定性與定位（

14、診斷和鑒別診斷）。,（1）常見(jiàn)腫瘤抗原標(biāo)志： 上 皮 性 腫 瘤： 角蛋白、上皮細(xì)胞膜抗原（EMA） 惡 性 淋 巴 瘤： 白細(xì)胞共同抗原（LCA；CD系列） T系統(tǒng)：Leu1（T細(xì)胞共同抗原） Th: Leu3 (OKT4)； Ts: Leu2 (OKT8) 神經(jīng)脊來(lái)源的腫瘤：S-100（黑色素瘤、神經(jīng)纖維瘤等） APUD瘤（類癌）： S-100；NSE（神經(jīng)特異性酰醇化酶）,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-2）,（二）免疫組化在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-2）,（2）常用的免疫組化方法： PAP 法：辣根過(guò)氧化物酶-抗辣根過(guò)氧化物酶 (Peroxidase-antiperoxidas

15、e) ABC 法：生物素-卵蛋白復(fù)合物 (Avidin-biotin-peroxidase complex) S P 法：過(guò)氧化酶標(biāo)記的鏈酶卵白素 (Streptavidin/Peroxidase),七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-3）,（二）免疫組化技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-3）： （3）ABC免疫組化染色的主要操作步驟： 1）脫蠟切片水化 2）0.3%H2O2 甲醇封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶 20-30 分鐘；水洗； 3）抗原修復(fù)（微波爐、高溫高壓、蛋白酶等），入PBS； 4）正常血清作用 10-15 分鐘，棄掉血清； 5）特異性一抗孵育 60 分鐘，PBS洗 3 次（3/次）；

16、6）生物素標(biāo)記的二抗作用 30-60 分鐘，PBS 洗 3次（3/次） 7）生物素-卵白素復(fù)合物（ABC）作用 30-60 分鐘，PBS 洗； 8）DAB/AEC 呈色（流水沖洗） 9）蘇木素/甲基綠復(fù)染，脫水、透明、封片。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-4）,（二）免疫組化技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-4）,（4）免疫組化技術(shù)在腫瘤病理診斷中的實(shí)際應(yīng)用： 目的 主要應(yīng)用于腫瘤的鑒別診斷（組織起源）、功能分類、 病因、發(fā)病機(jī)理研究和指導(dǎo)臨床治療等。 1。腫瘤組織中相關(guān)抗原和癌基因編碼產(chǎn)物的測(cè)定：CEA、AFP、p21 2。腫瘤組織中受體的測(cè)定：ER、PR、凝集素等； 3。腫瘤細(xì)胞中

17、病毒抗原的檢測(cè)：乙肝病毒表面抗原、EB病毒等； 4。惡性淋巴瘤的分型和鑒別診斷：B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞亞類 5。內(nèi)分泌腫瘤的功能分類（確定激素類型）：HCG、促生長(zhǎng)激素、 降鈣素、*嗜鉻顆粒素(chromograinin A),七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-5）,（二）免疫組化在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（2-5）：,（5）目前免疫組化工作中存在的問(wèn)題：,1）抗體的特異性較差：如：McAb-S100在部分腺癌和 鱗癌中也陽(yáng)性； 2）技術(shù)操作不嚴(yán)格： 抗體濃度、孵育時(shí)間、顯色時(shí)間、 陽(yáng)性/陰性對(duì)照不當(dāng)?shù)龋?3）缺乏免疫病理的基本知識(shí)：結(jié)果的判定、分級(jí)誤差等。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的

18、應(yīng)用（3）,（三）腫瘤的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及DNA分析：,（1）自顯影術(shù) ( Autoradiography)： （2）流式細(xì)胞術(shù) * (Flow cytometry)： （3）顯微分光光度計(jì)技術(shù) (Microspectro-cytometry)：,流式細(xì)胞技術(shù)（Flow Cytometry ，F(xiàn)CM),通過(guò)激光照射，快速自動(dòng)掃描熒光染色的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本（通常檢查2000個(gè)細(xì)胞），顯示被測(cè)細(xì)胞的DSNA分布特點(diǎn)與細(xì)胞周期，借以揭示瘤細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)研究腫瘤的發(fā)生、腫瘤的診斷與預(yù)后的估計(jì)以及指導(dǎo)制定合理的治療方案，均具有較大的實(shí)用價(jià)值。 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，操作簡(jiǎn)單，可快速出結(jié)果； 缺點(diǎn)：不能分析每個(gè)細(xì)

19、胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。,七?，F(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理學(xué)研究中的應(yīng)用（3）,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（4）,（四）腫瘤的自動(dòng)化診斷（Autodiagnosis):,基本原理： 數(shù)學(xué)病理學(xué)或計(jì)量形態(tài)學(xué)。,以圖象分析手段，采用多因素的綜合分析方法，如采用計(jì)算機(jī)手段分析細(xì)胞的大小、形態(tài)直徑、周徑、染色質(zhì) 及核分裂以及瘤組織的排列、厚度及基底膜的長(zhǎng)度、完整程度等，綜合分析瘤組織的特點(diǎn)，借以闡明瘤組織的良惡性及惡性程度。 優(yōu)點(diǎn)：較單純形態(tài)分析更為客觀全面。,* 仍不能完全代替光鏡診斷，只能作為輔助診斷手段之一。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（5-1）,（五）核仁組成區(qū)技術(shù) (NOR): (Nucleo

20、lar Organizer Regions),基本原理：核仁組成區(qū)是細(xì)胞核中的核糖體DNA （rDNA)的環(huán)，具有核糖體RNA(rRNA)基因， 銀染技術(shù)與rRNA相關(guān)的酸性蛋白相結(jié)合，這些 蛋白將使DNA維持在一種伸展的狀態(tài)，或具有某 些控制rRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)功能。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（5-2）,（五）核仁組成區(qū)技術(shù)（NORs):,應(yīng)用范圍及意義：,NORs: 其數(shù)目的增加，可能與細(xì)胞的增殖、染色體的倍體 數(shù)、轉(zhuǎn)錄活力的增加有關(guān)。 AgNORs（Ag-stained NORs): 檢測(cè)結(jié)果可用來(lái)作為判斷細(xì)胞良惡性的標(biāo)準(zhǔn)之一。 組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎：NORs: 1.42

21、+ 0.10 非何杰金淋巴瘤：NORs: 6.08 + 1.36 ( p0.01 ),七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（6-1）,（六）原位分子雜交（In situ hybridization)（1）:,基本原理： 原位分子雜交技術(shù)就是在細(xì)胞水平上的 DNA-DNA或DNA-RNA雜交。將組織細(xì)胞 DNA 在切片上 或平皿中與探針DNA同時(shí)變性解旋變?yōu)閱捂淒NA，當(dāng)溫度 提高達(dá)復(fù)性溫度（100 C）時(shí)，探針DNA與細(xì)胞內(nèi)同源的 DNA堿基配對(duì)形成新的雙鏈DNA，這樣含有同位素或生物 素標(biāo)記的探針即可經(jīng)過(guò)放射自顯影或DAB底物顯色便可顯 示出雜交顆粒。,七、現(xiàn)代技術(shù)在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用（6-

22、2）,（二）原位分子雜交(In situ hybridization）（2）：,應(yīng)用：（1）在細(xì)胞水平檢測(cè)多種結(jié)構(gòu)蛋白、功能酶、激素、受體的編碼基因，mRNA的分布部位、復(fù)制狀態(tài)及基因編碼產(chǎn)物水平之間的相互關(guān)系等； （2）在細(xì)胞水平了解癌基因的位置、表達(dá)水平，及其同癌細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系； （3）在染色體水平可見(jiàn)出易位的染色體片段，也能檢出單拷貝的癌基因或整和的病毒基因。,第二部分：專 題,1。惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理 的研究進(jìn)展 2。胃癌前病變的研究進(jìn)展 3。腫瘤的早期診斷,專題,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展,主要內(nèi)容：,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸 （二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征 （三）腫瘤細(xì)胞

23、的侵襲（惡性浸潤(rùn)） （四）惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸：,（1）腫瘤細(xì)胞群體的組成 （2）人類腫瘤的增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) （3）原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性人類腫瘤的倍增時(shí)間 （4）腫瘤細(xì)胞的丟失（凋亡） （5）惡性腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸,專題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（1-1）：,專題 （1）,（1）腫瘤細(xì)胞群體的構(gòu)成： 1）周期細(xì)胞（G1 S G2 M） 干細(xì)胞：具無(wú)限增殖能力。過(guò)度細(xì)胞：有限增殖 2）G0期細(xì)胞（靜止期細(xì)胞） 3）終末分化細(xì)胞（不再進(jìn)行分裂而注定要死亡的）,* 細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)： 在空間上

24、占有一定位置，在形態(tài)、功能上類似的細(xì)胞群體的由增生、分化、停滯和死亡（丟失）的不斷運(yùn)動(dòng)、變化的過(guò)程。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（1-2）,（2）人類腫瘤的增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：腫瘤干細(xì)胞,1 腫瘤細(xì)胞起源于不同分化階段的正常細(xì)胞的干細(xì)胞： 低分化干細(xì)胞-低分化腫瘤；高分化干細(xì)胞-高分化腫瘤。 2 腫瘤干細(xì)胞的特征是多能性和具有自我維持的能力： 干細(xì)胞的增殖、分化結(jié)果是產(chǎn)生不同分化程度的功能性細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞群體中這種分化序列是細(xì)胞更新?lián)Q代持續(xù)生長(zhǎng)的保證。 3 腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的增殖生長(zhǎng)過(guò)程中處于核心位置： 干細(xì)胞-終末細(xì)胞是一個(gè)等級(jí)分化過(guò)程，各部分細(xì)胞量在逐漸

25、增加的同時(shí)，細(xì)胞分化程度增高，增殖能力逐步喪失。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（1-2）,（2）人類腫瘤的增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：腫瘤干細(xì)胞,4腫瘤干細(xì)胞的異質(zhì)性：同一腫瘤隨時(shí)間遷延，所含干細(xì)胞 克隆亞群也逐漸增多。共同存在的多個(gè)干細(xì)胞之間，不同轉(zhuǎn)移 灶之間以及同一瘤塊上不同部位之間細(xì)胞克隆性生長(zhǎng)情況不同， 對(duì)抗癌藥物的反應(yīng)也不同，這種亞群之間生物學(xué)性質(zhì)上的差異 并不獨(dú)立，克隆間具有相互調(diào)節(jié)作用。 5腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起重要作用。 6原癌基因c-myc、c-myb、bcl-1等與腫瘤干細(xì)胞的發(fā)生、 發(fā)展有密切關(guān)系。DNA去甲基化作用與

26、干細(xì)胞自我更新 密切相關(guān)。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（3）,（3）原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性人類腫瘤的倍增時(shí)（舉例）：,腫瘤類型 原發(fā)瘤倍增時(shí) 肺轉(zhuǎn)移瘤倍增時(shí) 結(jié)直腸癌 632（天） 95（天） 乳腺癌 96（天） 73（天） 骨肉瘤 63（天） 30（天）,*人類腫瘤的倍增時(shí)在不同病人（即使同一組織類型）的 腫瘤之間變化很大；轉(zhuǎn)移瘤的倍增時(shí)較其原發(fā)瘤明顯縮短 （轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)速度增快）。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,專題 （1）,（4）腫瘤細(xì)胞的丟失：,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（4-1）：,在細(xì)胞增殖的三個(gè)參數(shù)中，細(xì)胞丟失是最難

27、以估計(jì)的。 以往認(rèn)為：增殖失控是引起惡性腫瘤生長(zhǎng)的唯一原因。 新近研究表明：細(xì)胞也有控制其何時(shí)死亡的內(nèi)部通路。在惡性腫瘤，細(xì)胞死亡的通路可能受到抑制，致使其壽命延長(zhǎng)。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為：癌癥可能是細(xì)胞應(yīng)死而未死亡的后果，即細(xì)胞凋亡受到抑制的后果。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,專題 （1）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（4-2）,細(xì)胞凋亡(Apoptosis)概念:,指細(xì)胞衰老、死亡的一種形式。由于凋亡按一定程序 進(jìn)行，故又稱為細(xì)胞程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD). 在正常生理?xiàng)l件下，凋亡負(fù)責(zé)清除生理上不需要的細(xì)胞以維持組織的自我穩(wěn)定性。在細(xì)胞增殖活躍的腫瘤組

28、織中，主要表現(xiàn)為凋亡抑制。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（4-3）,凋亡的形態(tài)學(xué)改變：（1）凋亡細(xì)胞以分散的單個(gè)細(xì)胞出 現(xiàn)。 （2）早期核染色質(zhì)致密和分離，形成花紋狀、細(xì)顆粒 狀及團(tuán)塊狀分散到核膜處，胞漿濃縮。隨后，核離散并為雙 層膜所包繞，通過(guò)出芽形成凋亡小體(Apoptostic body)。 （3）凋亡小體很快被鄰近細(xì)胞吞噬、降解。參與降解過(guò)程 的細(xì)胞種類很多（如上皮細(xì)胞等）。凋亡小體從被吞噬致完 全降解不過(guò)幾個(gè)小時(shí)。（4）凋亡與壞死同樣會(huì)使細(xì)胞死亡， 但其形態(tài)變化和發(fā)生機(jī)理明顯不同，凋亡 不引起周圍組織的炎癥反應(yīng)。,專題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究

29、進(jìn)展（一）,專題 （1）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（4-4）：,凋亡的分子生物學(xué)變化：凋亡細(xì)胞核DNA變化為核小 體 (Nucleosome) 之間連接區(qū)的雙鏈DNA被切割成由 180- 200堿基對(duì)組成的 DNA 片段?？捎铆傊悄z電泳檢測(cè)，表現(xiàn)為特征性的梯形條帶(Ladder).,參與凋亡調(diào)控的基因：凋亡誘導(dǎo)基因：c-fos; c-myc. 凋亡抑制基因：bcl-2。 P53 基因：WT-p53：誘導(dǎo)或 促進(jìn)凋亡； MT-p53：抑制凋亡、促進(jìn)增殖。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（5-1）：,（5）腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸 (Grandual progres

30、s)：,1。致癌過(guò)程（啟動(dòng) 、促進(jìn) 、 演進(jìn)多階段）：,專題 （1）,致癌因子 促癌因子 正常細(xì)胞 細(xì)胞持續(xù)增生 腫 瘤 （癌前病變）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理研究進(jìn)展（一）,（一）腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（5-2）,（5）腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸（Gradual progress)：,2。癌變后的演變轉(zhuǎn)歸：,癌細(xì)胞,癌細(xì)胞分化成熟 惡性程度降低 腫瘤消退,不同惡性程度亞群 不同轉(zhuǎn)移能力亞群 不 同 耐 藥 亞 群,惡性程度增加,專題 （1）,侵襲、轉(zhuǎn)移,宿主 死亡,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（二）,專題 （1）,（二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征（1-1）：,（1）增殖與分化調(diào)控失調(diào)：原癌基因在正常情況下對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)

31、、發(fā)育和分化起重要的作用。各基因產(chǎn)物之間協(xié)同作用形成一個(gè)有序的細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)原癌基因遭到外來(lái)因子干擾被激活而異常表達(dá)時(shí)，破壞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡，使依賴外來(lái)生長(zhǎng)因子刺激而增殖的細(xì)胞變?yōu)樽晕掖碳どL(zhǎng)的細(xì)胞，分化程度停留在較原始的干細(xì)胞水平。這些細(xì)胞惡變的特征可能都與在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用的原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（二）,專題 （1）,（二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征（1-2）：,（2）侵襲性與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：是細(xì)胞增殖與分化調(diào)控失調(diào) 所導(dǎo)致的后果，是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征之一。,侵襲：包括侵犯、占領(lǐng)和破壞的含義，指瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤 直接向鄰近組織侵犯，占領(lǐng)及破壞鄰

32、近宿主組織。 轉(zhuǎn)移：指瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫離，沿淋巴道或血道到達(dá)遠(yuǎn)隔 適應(yīng)部位或器官，在那里形成轉(zhuǎn)移灶，即繼發(fā)瘤形 成，該過(guò)程稱為轉(zhuǎn)移。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,1986年 Liotta 提出的腫瘤侵襲（浸潤(rùn)）三步假說(shuō),第一步： 粘 附 瘤細(xì)胞由特異性細(xì)胞表面 受體介導(dǎo)粘附于基質(zhì) （LR-LN；FR-FN） 第二步： 降解基質(zhì) 瘤細(xì)胞釋放多種水解酶 金屬蛋白酶抑制物減少 第三步： 游 走 瘤細(xì)胞在降解的基質(zhì)中 運(yùn)動(dòng)游走，完成浸潤(rùn),專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,專題 （1）,（三）腫瘤侵襲：,（1）腫瘤侵襲的基本過(guò)程 （2）腫瘤侵襲的方式與特點(diǎn) （3）腫瘤侵襲的機(jī)理和影

33、響因素,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,專題 （1）,（1）侵襲的基本過(guò)程（1-1）：,1）腫瘤細(xì)胞與基底膜或其它細(xì)胞外間質(zhì)粘連； 2）腫瘤細(xì)胞分泌組織蛋白酶抑制物明顯減少，使組織 中水解酶活性明顯增高，導(dǎo)致基底膜或其它細(xì)胞外 基質(zhì)降解； 3）腫瘤細(xì)胞以阿米巴樣運(yùn)動(dòng)突破基底膜進(jìn)入組織間隙； 4）在基質(zhì)內(nèi)增殖，進(jìn)而侵襲局部淋巴管、小血管，或 落入體腔，繼而形成腫瘤轉(zhuǎn)移。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,專題 （1）,（1）腫瘤侵襲的基本過(guò)程（1-2）：,* 按侵襲程度分為：,1）浸潤(rùn)前癌（原位癌）：癌細(xì)胞尚未突破基底膜。 2）早期浸潤(rùn)癌：癌細(xì)胞突破基底膜屏障，侵入上皮下 細(xì)胞外基質(zhì)。 3）浸

34、潤(rùn)癌： 癌細(xì)胞釋放的蛋白酶破壞周圍組織，使 癌細(xì)胞在降解了的基質(zhì)中移動(dòng)，導(dǎo)致浸 潤(rùn)性生長(zhǎng)。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,專題 （1）,（2）腫瘤侵襲的方式與特點(diǎn)（2-1）：,* 腫瘤的侵襲方式： 1）局部直接蔓延 2）淋巴管滲透 3）血管滲透 4）漿膜及粘膜面蔓延,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,專題 （1）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素：,1）腫瘤細(xì)胞的自主性增殖和細(xì)胞接觸性抑制喪失； 2）腫瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷密度增大；細(xì)胞連接發(fā)育缺陷； 3）腫瘤細(xì)胞的粘附性異常（同質(zhì)型粘附、異質(zhì)型粘附）； 4）細(xì)胞外基質(zhì)成分對(duì)腫瘤侵襲的作用（支架、限制）; 5）腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的降解酶類增加及組織金屬

35、蛋白酶抑制 物明顯減少；細(xì)胞外基質(zhì)降解增加； 6）腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性（原位運(yùn)動(dòng)、異位運(yùn)動(dòng)）； 7）腫瘤的血管形成,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,1。局部直接蔓延：瘤細(xì)胞從原發(fā)部位出發(fā)，持續(xù)地、 不間斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)周圍 間隙侵入鄰近的組織或器官稱為直接蔓延。,2。淋巴管滲透：瘤細(xì)胞侵入局部淋巴管，沿淋巴管 連續(xù)生長(zhǎng)蔓延，淋巴管滲透可導(dǎo)致腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移。 淋巴管癌?。耗[瘤在淋巴管內(nèi)連續(xù)性生長(zhǎng)以致擴(kuò)張 的淋巴管形成白色條狀細(xì)網(wǎng)，稱之為淋巴管癌病。 尤見(jiàn)于晚期腫瘤淋巴回流受阻時(shí)。,（三）腫瘤的侵襲方式與特點(diǎn)（2-1）：,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（三）腫

36、瘤侵襲的方式與特點(diǎn)（2-2）,3。血管滲透：腫瘤細(xì)胞侵入局部毛細(xì)血管或小靜脈， 沿血管壁生長(zhǎng)蔓延，并可在血管內(nèi)形成瘤栓（瘤細(xì) 胞與血栓的混合物）。瘤栓脫落可導(dǎo)致腫瘤的血道 轉(zhuǎn)移。,4。漿膜及粘膜面蔓延：指腫瘤沿漿膜或粘膜面連續(xù) 性生長(zhǎng)蔓延的情況，如子宮頸癌向?qū)m腔蔓延。 （需注意與腫瘤的轉(zhuǎn)移和腫瘤多中心發(fā)生相區(qū)別）,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-1）,1）腫瘤細(xì)胞的自主性增殖與接觸性抑制喪失,腫瘤細(xì)胞自主性增殖的原因： 1。自分泌機(jī)制：某些癌基因產(chǎn)物本身就是生長(zhǎng)因子或其類似物，它 們可通過(guò)自分泌機(jī)制刺激自身細(xì)胞增殖（如癌基因 c-sis產(chǎn)物

37、 P28 具有血小板生長(zhǎng)因子PDGF樣活性）； 2。某些癌基因產(chǎn)物可模擬生長(zhǎng)因子受體的功能，即使在沒(méi)有生長(zhǎng)因 子的刺激下，也可向細(xì)胞發(fā)出生長(zhǎng)信號(hào)（如癌基因c-erbB的蛋白 產(chǎn)物c-erbB具有生長(zhǎng)因子受體EGFR的功能）； 3。某些癌基因產(chǎn)物可模擬細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的某些調(diào)節(jié)成分， 使細(xì)胞接收異常的生長(zhǎng)信號(hào)（如ras基因產(chǎn)物 p21可能具有GTPase /ATPase活性，參與cAMP/cGMP水平的調(diào)節(jié)）。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,1）腫瘤細(xì)胞自主性增殖與接觸性抑制喪失： 密度接觸性抑制喪失：指正常細(xì)胞在增殖過(guò)程中，當(dāng)與周圍細(xì) 胞相接觸時(shí)就停止分裂的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)

38、胞雖彼此密切接觸但仍 能繼續(xù)分裂增殖（自主性增殖）。 運(yùn)動(dòng)接觸性抑制喪失：指正常細(xì)胞（如纖維母細(xì)胞）具有運(yùn)動(dòng) 能力，當(dāng)其與其它細(xì)胞接觸時(shí)即停止運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)象。 腫瘤細(xì)胞在 與周圍其它細(xì)胞接觸時(shí)仍保持運(yùn)動(dòng)能力，繼續(xù)游走、遷移。 * 接觸性抑制喪失與瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP含量和 微管、微絲等細(xì)胞骨架活動(dòng)有關(guān)。,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理與影響因素（3-1）,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-2）,2）瘤細(xì)胞間排斥力增強(qiáng)、粘附力下降： 1。惡性腫瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加，使瘤細(xì)胞間排斥力增 強(qiáng)，負(fù)電荷增加可使瘤細(xì)胞與Ca+的結(jié)合能力下降； 2。腫瘤細(xì)胞間的連接發(fā)育缺陷

39、，使瘤細(xì)胞間粘附力下降 橋粒連接（粘和斑）：鱗癌細(xì)胞發(fā)育缺陷 緊密連接（閉合帶）：腺癌細(xì)胞發(fā)育缺陷 中間連接（粘著小帶）：腺癌細(xì)胞發(fā)育缺陷 3。瘤細(xì)胞表面存在較多微絨毛和足突，影響細(xì)胞的彼此 接觸。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-3） 3）腫瘤細(xì)胞的粘附性： 同質(zhì)性粘附：指相同細(xì)胞之間的粘附，如瘤細(xì)胞與瘤細(xì)胞之間的 粘附。由細(xì)胞表面粘附分子介導(dǎo)。 *E-Cadherin CAM、DCC、CEA。 異質(zhì)性粘附：指瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞和宿主基質(zhì)細(xì)胞的粘附，包括 宿主細(xì)胞外基質(zhì)、在血管內(nèi)與白細(xì)胞、血小板和內(nèi) 皮細(xì)胞的粘附等，由細(xì)胞表面粘附分子介導(dǎo)與

40、宿主 細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞等表面配體結(jié)合而發(fā)生粘附。 * Integrin, 67kDLN-R, CD44, Ig超家族,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤的侵襲機(jī)理及影響因素（3-3）,E-Cadherin (E-鈣依賴粘附素）: 是 Cadherin （鈣依賴粘附素）家族成員之一。它們是依賴細(xì)胞 外Ca+的細(xì)胞粘附分子，介導(dǎo)Ca+依賴性的同質(zhì)細(xì)胞之間的粘附。 目前認(rèn)為E-Cadeherin 屬于侵襲抑制分子，E-Cadherin 基因也可能為 轉(zhuǎn)移抑制基因，其可能通過(guò)促進(jìn)同質(zhì)細(xì)胞之間的粘附，使瘤細(xì)胞之間 保持密切接觸，難以脫離原發(fā)瘤進(jìn)入周圍正常組織和脈管系統(tǒng)。 * 癌

41、細(xì)胞同質(zhì)型粘附力與侵襲轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)，即侵襲轉(zhuǎn)移能 力高者，其同質(zhì)型粘附力低（E-Cadherin 表達(dá)低調(diào)）。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-3）,3）腫瘤細(xì)胞的粘附性： 67 kd LN-R（67kd-層粘連蛋白受體） 是一種介導(dǎo)細(xì)胞 與基底膜主要成分層粘連蛋白（LN）特異性結(jié)合的跨膜受 體蛋白。其廣泛存在于正常上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周圍神 經(jīng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及大部分腫瘤細(xì)胞表面。正常細(xì)胞表面 的LN-R集中在細(xì)胞基底面，使細(xì)胞粘附于基底膜上。腫瘤 細(xì)胞的LN-R則散布于整個(gè)細(xì)胞表面，數(shù)量增多，為腫瘤細(xì) 胞的粘附和侵襲過(guò)程提供了分子基礎(chǔ)

42、。67 kd LN-R表達(dá)水 平與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-3）,CD44（細(xì)胞表面粘附分子）：基因結(jié)構(gòu),CD44是分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜蛋白，主要參與細(xì)胞- 細(xì)胞、細(xì)胞-間質(zhì)之間的異質(zhì)性粘附過(guò)程。人CD44基因位于第11號(hào) 染色體短臂上。完整基因組在染色體DNA上約跨越 50kb，有20個(gè) 高度保守的外顯子和10個(gè)組成型外顯子。僅含有組成型外顯子的 CD44轉(zhuǎn)錄子稱為標(biāo)準(zhǔn)型CD44（CD44s）；在基因組第5、6組成型 外顯子之間有10個(gè)V區(qū)外顯子，其通過(guò)連續(xù)和跳躍方式拼接可產(chǎn)生 多種CD44變異體。

43、含有V區(qū)外顯子的CD44轉(zhuǎn)錄子統(tǒng)稱為變異型 CD44（ CD44v）。目前已發(fā)現(xiàn)10余種 CD44v。其中多數(shù)與腫瘤的 侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,標(biāo)準(zhǔn)型CD44（CD44s）的生理功能： 1 介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與后毛細(xì)血管小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使淋巴 細(xì)胞穿過(guò)血管壁回到淋巴結(jié)（歸巢受體）； 2 參與淋巴細(xì)胞的激活過(guò)程； 3 能與細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸、纖粘蛋白(FN),膠原蛋白、層 粘蛋白(LN)結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的異質(zhì)型粘附過(guò)程; 4 能與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞偽足形成，與細(xì)胞的遷移 運(yùn)動(dòng)有關(guān)。,（3）腫瘤侵襲機(jī)理及影響因素（3-3）,專 題 （

44、1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（3-3）,變異型CD44（CD44v）與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移： 1 CD44v蛋白在腫瘤細(xì)胞植入淋巴結(jié)、定居及突發(fā)性快速生長(zhǎng)過(guò)程 中起決定作用，mAb-CD44v可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 2 CD44v8-v10 在伴肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中高頻率表達(dá)，而正常 結(jié)腸粘膜和正常肝臟組織僅有少量表達(dá)； 3 CD44v8-v10 的 cDNA 在轉(zhuǎn)染小鼠纖維肉瘤細(xì)胞之后能使纖維 肉瘤細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)移能力，推測(cè)其與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)； 4 CD44v6 表達(dá)與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與胃癌 患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。,專 題 （

45、1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理與影響因素（4）,4）細(xì)胞外基質(zhì)成分對(duì)腫瘤侵襲的作用： 1。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要組成成分 基底膜：層粘連蛋白（Laminin, LN)： 纖粘連蛋白（Fibronectin, FN)：基膜型 IV 型膠原 （Collagen IV）： 間質(zhì)纖維結(jié)締組織：基質(zhì)型 FN I、II、III型膠原 2。細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)腫瘤侵襲主要起支架作用，纖維結(jié)締 組織包裹對(duì)腫瘤侵襲也起一定的限制作用。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（5）,5）細(xì)胞外基質(zhì)降解增加的原因： 1。腫瘤細(xì)胞分泌降解酶類增加：主

46、要相關(guān)酶類有 *基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）： 間質(zhì)膠原酶、IV型膠原酶、基質(zhì)溶解素 纖維蛋白溶解酶原激活因子（PA）、 組織蛋白酶 D 等； 2。組織金屬蛋白酶抑制物（IMMP）分泌減少：,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（6）,6）腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性：,原位運(yùn)動(dòng)（非位移運(yùn)動(dòng)） 包括細(xì)胞分裂和伸出偽足， 瘤組織外層的瘤細(xì)胞向周圍微環(huán)境伸出細(xì)胞突起，如 葉狀、泡狀及絲狀偽足，瘤細(xì)胞利用偽足與宿主組織 與細(xì)胞牢固粘附， 異位運(yùn)動(dòng) 腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞間隙中移動(dòng)。 影響因素 自泌移動(dòng)因子（AMF）、分散因子（S

47、F） 、 移動(dòng)刺激因子（MSF） 等,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,7）腫瘤的血管生成：,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7）,1 腫瘤血管生成的基本過(guò)程 2 腫瘤的新生血管及其形態(tài)結(jié)構(gòu) 3 腫瘤血管的機(jī)能 4 腫瘤血管生成的調(diào)節(jié) 5 腫瘤血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移 6 研究腫瘤血管的意義,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三） （3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-1）,腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要包括以下步驟： 1 血管內(nèi)皮基底膜溶解 2 內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移 3 內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖 4 內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán) 5 形成新的基底膜 腫瘤血

48、管生成過(guò)程是腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與其 微環(huán)境 相互影響的結(jié)果。,專題 （1）,（7）腫瘤血管生成 1 腫瘤血管生成的基本過(guò)程,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-2）,7）腫瘤的血管生成： 2 腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu),血管來(lái)源 宿主組織（宿主血管） 主要變化 血管生成因子直接或間接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，毛細(xì) 血管和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，引起血管膨脹、內(nèi) 皮細(xì)胞變形、毛細(xì)血管芽向腫瘤組織生長(zhǎng)，并利用內(nèi) 皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白封閉新生血管開(kāi)口端，使之成 為完整的管壯結(jié)構(gòu)。 血管特點(diǎn) 內(nèi)皮細(xì)胞分化不成熟，血管形態(tài)異常，分布紊亂。 血管基底膜不完整, 內(nèi)皮細(xì)胞間隙大,

49、 管壁通透性高。 生長(zhǎng)速度 快； （病變性質(zhì)：無(wú)炎癥反應(yīng)）,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-3）,7）腫瘤的血管形成 3 腫瘤血管的機(jī)能特點(diǎn)：,通透性明顯增加 腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接疏松并有明 顯損傷，內(nèi)皮細(xì)胞退化速度比正?？斓枚?。 腫瘤新生血管的生長(zhǎng)常伴有火焰狀出血。 反應(yīng)性明顯下降 腫瘤微血管對(duì)外界高溫、舒血管和縮血管 藥物的反應(yīng)均降低； 供氧機(jī)能差 腫瘤組織中血管相當(dāng)豐富，其中10-40%由血管 內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，但腫瘤組織卻常因缺血、缺氧而壞死。 對(duì)腫瘤血流量和腫瘤氧代謝的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管組 織學(xué)特點(diǎn)并無(wú)相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)血流，腫瘤組織

50、對(duì)氧的利用率也很低。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,7)腫瘤的血管生成 4 腫瘤血管生成的調(diào)節(jié) 腫瘤組織的血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一種病理失衡， 從無(wú)血管狀態(tài)到微血管生成和網(wǎng)絡(luò)化可能是由于局部區(qū)域多種血管 生成因子產(chǎn)生和積累，或者是由于血管生成因子由失活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為 活性狀態(tài)。 已證實(shí)有多種活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)血管生成，如：血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）、纖維細(xì)胞生 長(zhǎng)因子（FGF）、上皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管生成營(yíng)養(yǎng)素、IL-1、 IL-8 及一些小分子脂類、核苷酸及維生素等。 拮抗血管生成因子能有效抑制腫瘤組織的血管生成，從而抑制 腫瘤的生

51、長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。,(3)腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-4）,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-4）,7）腫瘤的血管形成 4- 腫瘤血管生成因子 1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF 2 血小板生長(zhǎng)因子 PDGF 3 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 EGF 4 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 FGF 酸性 aFGF 堿性 bFGF 5 轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子 TGF *腫瘤細(xì)胞可釋放血管生成因子刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)和移行，誘導(dǎo) 血管生成。任何促進(jìn)血管生成的因素均可增加腫瘤轉(zhuǎn)移傾向。,專 題 （1）,主要的血管生成因子,VEGF 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。是從黏液細(xì)胞或神經(jīng)母細(xì)胞瘤中提取 的較強(qiáng)

52、的血管生成因子，與肝素有較強(qiáng)親和性，能特異性 結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，并具有血管通透 活性，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)。 PDGF 血小板生長(zhǎng)因子。能促進(jìn)多種細(xì)胞加快分裂，主要起刺激 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和趨化移行等作用。 EGF 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 FGF 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 促進(jìn)多種細(xì)胞加快 （酸性 aFGF / 堿性 bFGF） 分裂增殖 TGF 轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子,專題 （1）,主要的血管生成抑制因子,PF4 血小板因子-4。是一種強(qiáng)有力的血管生成抑制劑，能使FGF 喪失生物效應(yīng)，并能增加TNF-a的功效。PF4可通過(guò)抗血管 生長(zhǎng)和增加免疫功能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。 TSP-1 血小板反應(yīng)

53、素-1。是一種多種細(xì)胞分泌的糖蛋白，可抑制 血管生長(zhǎng)素對(duì)多種活性因子的刺激，并能抑制血管內(nèi)皮的移 行，在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移可起重要作用。誘導(dǎo)TSF-1的產(chǎn)生，有 望成為控制腫瘤轉(zhuǎn)移的方法之一。 u-995 是最近從藍(lán)鯊軟骨中提取的一種雙肽復(fù)合物。能有效抑制 小靜脈內(nèi)皮的生長(zhǎng)移行，明顯阻礙腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 姜黃素(curcumin) 通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖期蛋白酶活性從而有效 抑制新生血管的形成，還可使已形成的微血管崩解，可抑 制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 iNOs 氮氧誘導(dǎo)合成酶。能有效抑制血管生成。,專題 （1）,7）腫瘤的血管生成 5 腫瘤血管生成與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移,腫瘤的生長(zhǎng)、和侵襲轉(zhuǎn)移與血管生成密切相

54、關(guān)： 1 無(wú)血管期 腫瘤 D2mm時(shí)，微血管逐漸形成，瘤體隨之迅速 增大，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。 2 腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)。 3 某些血管生成因子（VEGF、PDGF、EGF、FGF）通過(guò)促進(jìn) 血管生長(zhǎng)明顯增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率。 4 血管生成抑制劑能抑制腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但在體外 培養(yǎng)時(shí)不能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,專題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,(3)腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-5）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（三）,（3）腫瘤侵襲的機(jī)理及影響因素（7-6）,7）腫瘤的血管形成 6 研究腫瘤血管的意義,1 腫瘤血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

55、若能找到 一種抑制和阻斷血管形成的途徑（血管生成抑制因子等），則 可使原發(fā)瘤甚至轉(zhuǎn)移瘤控制在浸潤(rùn)前期。 具有血管生成抑制的活性物質(zhì)： PF4 血小板因子4 TNP-470 AGM-1470，O-(氯乙酰-氨甲?；?煙曲霉醇 TSP-1 血小板反應(yīng)素-1 u-995 藍(lán)鯊軟骨雙肽復(fù)合物 姜黃素(curcumin) iNOs 氮氧誘導(dǎo)合成酶 2 腫瘤血管的結(jié)構(gòu)與分布、質(zhì)與量等都不同于正常組織中的血管， 因此可用X線血管造影等手段觀察血管的異常變化，從而對(duì)腫 瘤作出早期診斷。,專 題 （1）,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（四）,專題 （1）,（四）惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移：,（1）腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程 （2）腫瘤

56、轉(zhuǎn)移的途徑和特點(diǎn) （3）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官親和性 （4）腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理和影響因素 （5）研究腫瘤轉(zhuǎn)移規(guī)律的意義,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（四）,專題 （1）,（1）轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程：,1）腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫離釋出； 2）腫瘤細(xì)胞侵入脈管系統(tǒng)（或體腔）并在其中轉(zhuǎn)運(yùn)； 3）腫瘤細(xì)胞被阻留，穿出脈管，侵入組織間隙； 4）在另一臟器脈管外增殖、生長(zhǎng)，形成集落， 產(chǎn)生轉(zhuǎn)移灶。,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究進(jìn)展（四）,專題 （1）,（2）轉(zhuǎn)移的途徑和特點(diǎn)（1）,1）淋巴道轉(zhuǎn)移：腫瘤細(xì)胞侵犯毛細(xì)淋巴管，與其內(nèi)皮細(xì)胞粘附， 進(jìn)入淋巴循環(huán)，通過(guò)淋巴管滲透或淋巴管栓塞途徑到 達(dá)淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)實(shí)質(zhì)內(nèi)生長(zhǎng)。 2）血 道 轉(zhuǎn) 移： 腫瘤細(xì)胞侵犯毛細(xì)血管，與其內(nèi)皮細(xì)胞粘附， 進(jìn)入血循環(huán)，沿血流方向運(yùn)轉(zhuǎn)到靶器官，栓塞于毛細(xì) 血管，穿出血管壁，進(jìn)入靶器官間質(zhì)生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤。 3）種植性轉(zhuǎn)移：指除淋巴道、血