1、新生兒遺傳性疾病診治進展,優(yōu)生是人類自身生產(chǎn)的理想要求，它關(guān)系到家庭幸福，民族盛衰 降低出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)是國策,前 言,出生缺陷包括： 1.出生時有可見畸形,2.功能障礙,出生缺陷危害性: 我國系人口大國，出生缺陷高發(fā)國，約占出生人口總數(shù)46, 社會關(guān)注的重大衛(wèi)生問題 先天殘疾每年新增80120萬，其中肉眼可見先天畸形兒2030萬 我國每年先天愚型治療費超過20億，先心治療費120億，苯丙酮尿癥治療5億,出生缺陷的預(yù)防,WHO提出預(yù)防出生缺陷的三級概念：盡力防止出生缺陷的發(fā)生及出生，并進行可能的治療 1.一級預(yù)防防止出生缺陷發(fā)生 2.二級預(yù)防減少出生缺陷兒出生 3.三級預(yù)防出生缺陷的

2、治療,一級預(yù)防防止出生缺陷發(fā)生 以婚前檢查以及孕期保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預(yù)防感染，謹慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢,二級預(yù)防減少出生缺陷兒出生 對一級預(yù)防的補充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進行必要的產(chǎn)前診斷檢查，一旦確診，則及時處理，減少出生缺陷兒的出生 產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷：超檢查、母血生化測定等,三級預(yù)防出生缺陷的治療 新生兒群體疾病普查 疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷，及時治療,1994年中華人民共和國母嬰保健法第24條：“對嬰兒開展預(yù)防接種，逐步開展新生兒

3、疾病篩查” 2001年中華人民共和國母嬰保健法實施辦法第三條，新生兒疾病篩查是母嬰保健技術(shù)之一 2002年衛(wèi)生部、殘聯(lián)中國提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷和殘疾行動計劃(2002-2010) ,新生兒篩查的技術(shù)和方法,遺傳性代謝病是出生缺陷中重要的一組疾病，危害嚴重，病種多、單病種發(fā)病率低、歐美統(tǒng)計總體發(fā)病率高達1/500 1/1000 ，臨床診治困難 經(jīng)濟發(fā)達國家都建立了新生兒篩查體系，列入國家衛(wèi)生法，或者通過行政手段進行實施，新生兒篩查覆蓋率接近100%,意義：對危害嚴重的先天性、遺傳性代謝病，在新生兒早期，臨床癥狀未表現(xiàn)之前進行普查，通過及時治療，避免或降低智能落后及殘疾發(fā)生,新生兒篩查,

4、新生兒疾病篩查的選擇標準,疾病危害嚴重，早期癥狀不明顯 有一定發(fā)病率 篩查疾病可以治療 篩查方法簡單，適合大規(guī)摸開展 篩查成本/效益好,苯丙酮尿癥,常染色體隱性遺傳病 發(fā)病率：1/11,000 血中苯丙氨酸濃度增高，影響腦的正常發(fā)育 臨床特點：毛發(fā)、皮膚顏色淺淡，身上有鼠臭味，智能發(fā)育落后，抽痙， 確診：測定血苯丙氨酸,先天性甲狀腺功能減低癥,多數(shù)由于甲狀腺發(fā)育不良引起 發(fā)病率約1:4000 引起智能發(fā)育落后和生長障礙 出生時TSH升高，T4降低、骨齡延遲 生后6個月逐漸出現(xiàn)智能發(fā)育落后 甲狀腺素治療,開展了苯丙酮尿癥、 先天性甲低、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的新生兒篩查 篩查新生兒71萬，數(shù)百名

5、兒童避免或者減輕了智能殘疾 為全省各地培訓(xùn)了大量新生兒篩查技術(shù)人員 發(fā)展了能篩查30多種遺傳性代謝病的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查技術(shù),南京市婦幼保健院對新生兒篩查的貢獻,串聯(lián)質(zhì)譜在新篩中的應(yīng)用,國際：1990年，Millington，美國 美國，加拿大，英國，德國，澳大利亞，日本，臺灣，韓國已成為國家法定的新生 兒疾病篩查技術(shù)。 國內(nèi)： 2002年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院,高通量、可檢測幾十種遺傳代謝病的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)適合新生兒和高危人群的篩選，成本相對較低。一種實驗檢測一種疾病 一種實驗檢測多種疾病,先進技術(shù)串聯(lián)質(zhì)譜檢測的特點,一次可以檢測數(shù)十種小分子物質(zhì) 檢測30多種疾病 特異性強，檢測分子

6、量，由內(nèi)標定量,靈敏度高：可達nmol/L 可以檢測微量血(采用血濾紙片)，便于標本寄送 高通量：一臺儀器每天可以檢測500600個樣品,串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)儀器組成,氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)儀器組成,選擇性高危兒童(3100例)篩查結(jié)果,分類 陽性 8%),氨基酸代謝病 50 % 有機酸血癥 44 % 脂肪酸氧化障礙 6 %,診斷依據(jù)臨床癥狀、常規(guī)臨床生化試驗、負荷試驗和尿GC-MS有機酸分析 共發(fā)現(xiàn)25種疾病,串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查10萬例 遺傳代謝病發(fā)病率1:5500,串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)診斷的疾病譜 氨基酸代謝病 苯丙酮尿癥 楓糖尿病 磷酸氨甲酰合成酶缺乏 同型胱氨酸尿癥 高甲硫氨酸血癥 精氨酸酶缺乏 酪氨酸

7、血癥I型 酪氨酸血癥II型 精氨琥珀酸尿癥 暫時性酪氨酸血癥 高鳥氨酸血癥 瓜氨酸血癥等 有機酸代謝紊亂 丙酸血癥 異戊酸血癥 戊二酸血癥II型 戊二酸血癥I型 甲基丙二酸血癥 3羥甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏 3甲基巴豆酰輔酶羧化酶缺乏等 脂肪酸氧化缺陷病 短鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 中鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 長鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 長鏈羥化乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 肉堿棕櫚油酰合成酶缺乏1型和2型等,可在新生兒發(fā)病前，通過群體篩查檢測出疾病，并且通過飲食治療或者藥物治療，糾正代謝異常 可以使疾病預(yù)測，發(fā)病前診斷 可以預(yù)防，通過干預(yù)預(yù)防發(fā)病 推動了對以前認為是不治之癥的遺傳性代謝病治療和預(yù)防,更多

8、的遺傳病被檢出：先天性甲狀腺功能減低癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、半乳糖血癥、楓糖尿病、生物素酶、同型胱氨酸尿癥、G-6-PD缺乏、鐮狀紅細胞貧血、囊性纖維變性(CF) 等 新生兒篩查使全世界數(shù)十萬兒童避免了智力落后和殘疾。有的患者成為醫(yī)師、律師 降低發(fā)病率和死亡率，提高人口素質(zhì)，避免家庭的不幸，減輕社會負擔 患者為社會創(chuàng)造財富,新生兒篩查的重要貢獻: 經(jīng)濟效益和社會效益,結(jié) 論,新生兒篩查工作是一項集組織領(lǐng)導(dǎo)、實驗技術(shù)、醫(yī)療診治、群眾配合、社會宣教及社會經(jīng)濟條件多方面合作的系統(tǒng)工程 新生兒篩查意義重大，能預(yù)防智能障礙，提高人口素質(zhì) 有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益,遺傳代謝病概述,臨床癥狀和體征：缺

9、乏特異性 實驗室檢查：缺乏特異標志物 影像學(xué)檢查：缺乏特異性表現(xiàn) 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)MS-MS：測定多種氨基酸和?；鈮A 氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)GC-MS：測定多種有機酸 兩者聯(lián)用，診斷遺傳代謝病,遺傳代謝病的發(fā)病率： 單病種發(fā)病率不高，總發(fā)病率達:1/2000-6000 發(fā)病急，猝死率高。 我國每年至少有20萬患兒因遺傳代謝病而 殘疾或死亡，而遺傳代謝病必須依賴 實驗室診斷。 新生兒篩查是挽救這些生命的唯一方法,串聯(lián)質(zhì)譜分析的基本原理,正常人串聯(lián)質(zhì)譜檢測結(jié)果示意圖,遺傳代謝病發(fā)病機制,基因突變 酶的合成停止 酶的活性降低 膜及受體轉(zhuǎn)運異常 底物蓄積 正常代謝產(chǎn)物缺乏 毒性代謝產(chǎn)物蓄積,遺傳代謝病臨床

10、癥狀,急性期癥狀：,感染、發(fā)熱、攝食大量蛋白質(zhì)食物等可為發(fā)病誘因。兩次發(fā)作間期可完全正常。表現(xiàn)為共濟失調(diào)、昏迷等。以嘔吐、嗜睡、肌張力低下、驚厥為前驅(qū)癥狀。伴不同原因所致的低血糖、高氨血癥和酸中毒,反復(fù)酸中毒可引起嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡。,慢性期癥狀：,消化系統(tǒng)癥狀 ：長期食欲不佳、喂養(yǎng)困難、慢性嘔吐和腹 瀉 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ：進行性精神運動發(fā)育遲緩、驚厥、感覺障 礙、共濟失調(diào)、語言障礙、智能落后 先天性顱腦畸形、脊髓癥狀群 肌肉癥狀 ：肌力和肌張力低下、進行性肌病 非特異性癥狀 ：生長遲緩、免疫缺陷等,無癥狀或癥狀延遲,大部分遺傳代謝病在新生兒期即發(fā)病， 約1/3病例有無癥狀期，或延遲至

11、青春期甚至成人期發(fā)病。,遺傳代謝病的其他實驗室檢查,血常規(guī)，尿常規(guī) 血氣分析，血電解質(zhì)，血糖，血氨，血乳酸 肝腎功能 腦電圖 腦CT,遺傳代謝病的治療,急性期：糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂 左旋肉堿，維生素等 特殊奶粉 酶替代治療或基因治療,遺傳代謝病預(yù)后,預(yù)后,80%,造成神經(jīng)系統(tǒng)損害,導(dǎo)致多臟器傷害, 70%,腦癱、智力低下、頑固性驚厥、拒食、嘔吐、神經(jīng)功能異常等一系列嚴重并發(fā)癥，甚至引起昏迷或死亡。,如肝臟腫大、肝功能不全、腎損傷、黃疸、青光眼、白內(nèi)障、容貌怪異、毛發(fā)異常、皮膚異常、耳聾等癥狀。, 40%,(如未及早發(fā)現(xiàn)),導(dǎo)致終身殘疾或死亡,串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)用于高危兒的檢測指征,喂養(yǎng)困難，再發(fā)

12、性嘔吐，黃疸 抽搐，嗜睡，昏迷 肌無力，肌張力減低或增高 發(fā)育落后（智力，運動，語言，體格） 肝脾腫大 心肌肥厚 身體特殊氣味 家族史，死胎死產(chǎn)史,實驗室指征,長期尿酮體陽性 難治性酸中毒 反復(fù)低血糖 高氨血癥 高乳酸血癥 肌酸激酶增高,病例分享,鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 瓜氨酸血癥I型 Apert 綜合征 極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥。,病史特點（病例1）,男性，3天，G2P2，胎齡39周，出生體重3100克，Apgar評分1-5分鐘10分。生后人工喂養(yǎng)，吃奶好。 家族史： 第一胎生后3天死亡。太祖母生9胎成活一個。,病史特點,精神萎反應(yīng)差一天伴青紫一次入院，入院不久出現(xiàn)四肢抽搐， 呼吸暫停

13、，時有嘆息樣呼吸，給予呼吸機氧療。頭顱B超顱內(nèi)出 血。擬診顱內(nèi)出血，宮內(nèi)感染？住院時間11小時放棄治療。 4. 送檢血氨500umol/L。 5. 串聯(lián)質(zhì)譜：瓜氨酸低，尿乳清酸增高 6. 診斷：鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥,病史特點（病例2）,男性,2天17小時，多汗六小時入院。G3P1，足月生理產(chǎn)，Apgar評分10分，W3550g。生后2天出現(xiàn)汗多，吃奶少，精神反應(yīng)欠佳，尿少，體溫不升。入院后病情進展快，生后第3天出現(xiàn)張口困難，四肢肌張力高，第4天呼吸暫停，全身青紫，經(jīng)皮囊加壓給氧后緩解，出現(xiàn)抽泣樣呼吸漸昏迷、球結(jié)膜水腫、瞳孔對光反射遲鈍，前囟緊。 陳玉林, 余章斌, 韓樹萍, 朱春, 沙莉,

14、 董小玥, 孫青. 新生兒瓜氨酸血癥1 例報道并文獻 復(fù)習(xí). 中國循證兒科雜志, 2010, 5 (6): 452-457.,病史特點,2. 肝功能異常：ALT 137.5IU/L，AST 104.7 IU/L 3. 血氨增高：1692umol/L 2110umol/L 75umol/L 4. 串聯(lián)質(zhì)譜：血瓜氨酸明顯增高。 5. 基因分析： ASS1 c.970GA/c.970GA純合突變 6. 常染色體隱性遺傳,治療： 1.非特異性支持 2. 清除氨及其他代謝產(chǎn)物。 3. 消除分解代謝，增加合成代謝，提供高糖和液體。 4.改變代謝途徑 精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉 5.限制蛋白質(zhì)攝入。 6.肝

15、移植 轉(zhuǎn)歸： 生長發(fā)育正常，智力正常,病史特點（病例3）,患兒，男性，1天23小時，G1P1，胎齡40+3，Apgar評分9-10分， W3450g,生后因嘔吐轉(zhuǎn)兒科觀察，洗胃后嘔吐止，吃奶不佳，漸出現(xiàn)反應(yīng)差擬診為敗血癥收住入院。 2.入院后很快出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭，四肢肌張力增高，四肢厥冷等休克等表現(xiàn) 3.輔助檢查：血氨479umuol/l，500umol/l。,病史特點,血氣：代謝性酸中毒 血糖：2.0mmol/l 肝功能:正常 血培養(yǎng)：陰性 血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白，降鈣素未見異常 串聯(lián)質(zhì)譜：瓜氨酸顯著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高， 伴乳酸，2-羥基丁酸，丙酮酸升高；3-羥基丁酸升高； 4-羥

16、基苯乳酸，4-羥基苯丙酮酸升高。 4. 診斷：鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。,病史特點（病例4）,患兒，女，1天23小時，因“氣促伴有鼻塞半天”入院。 患兒系G1P1，胎齡39+5周，無胎膜早破生理產(chǎn)娩出，羊水偏少，度渾濁生理產(chǎn)娩出，母孕期無特殊用藥及放射線接觸史。 患兒父親28歲，母親27歲，均體健，非近親婚配，否認有特殊不良嗜好。 入院體檢：頭圍35cm，身長50cm，體重3.56kg。特殊面容，手足畸形，心、肺及腹部檢查未及異常。,病史特點,頭顱前后扁平 前額高突 顏面部呈舟狀 顱縫已閉 前囟指尖大小 雙眼球前突， 自然閉眼 時雙瞼閉合不全 鼻根部稍凹陷 上顎狹窄,顱面畸形,手足 畸形,雙手

17、、足第2, 3, 4，5指（ 趾）融為一體， 呈對稱性并指（趾）畸形，手掌呈勺狀。,輔助檢查,胸片：肺炎。 頭顱B超：顱內(nèi)出血級。 肝、腎功能及電解質(zhì)正常。,基因檢查,采集患兒及其父母外周血提取基因組DNA。擴增該患兒成纖維細胞生長因子受體2基因。 成纖維細胞生長因子受體2基因7號外顯子編碼區(qū)存在c.758CG突變，其編碼的第253位密碼子CCT突變?yōu)镃GT，導(dǎo)致其蛋白第253位氨基酸由脯氨酸突變?yōu)榫彼幔╬.P253R）， 為雜合突變。,患兒FGFR2基因第7外顯子測序圖，箭頭顯示c.758CG雜合突變,Apert 綜合征又名1型并指（趾）畸形，最早是1906年由法國醫(yī)生Apert報道9例并

18、由此命名。 它是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，特點是顱縫早閉，顱面部畸形，嚴重的對稱性的并指（趾）畸形（皮膚和骨骼畸形）。 在亞洲發(fā)病率是22.3/百萬，美國發(fā)病率為15.5/百萬。,病史特點（病例5）,女，3天20小時，因“反復(fù)嘔吐伴腹脹3天”入院，G5P2，39+1周，于高淳縣人民醫(yī)院剖宮產(chǎn)娩出，羊水清，Apgar評9-10分，出生體重4150g，生后8小時因惡心、嘔吐伴口吐白沫收住當?shù)蒯t(yī)院治療，予洗胃、禁食、抗感染、補液等處理，查轉(zhuǎn)氨酶及心肌酶譜偏高，予保肝處理，患兒仍有嘔吐，并伴腹脹，轉(zhuǎn)入我院治療。入院查體頭圍偏大，37cm。,病史特點,入院予監(jiān)護，抗炎治療。在我院查心肌酶譜提示：乳

19、酸脫氫酶7235/L，肌酸激酶12475/L，肌酸激酶同工酶568/L，肌鈣蛋白正常。予磷酸果糖治療。查谷丙轉(zhuǎn)氨酶98.9u/L，予美能處理。頭顱B超提示顱內(nèi)出血級。其他檢查包括血尿糞常規(guī)檢查，胸腹X片，心臟彩超心電圖，TORCH，傳染病四項病毒，甲狀腺功能及血培養(yǎng)均無異常。送串聯(lián)質(zhì)譜陰性。治療8天，復(fù)查心肌酶譜和轉(zhuǎn)氨酶均降至正常，嘔吐、腹瀉癥狀緩解。予出院。 出院后不久癥狀再次反復(fù)，外院住院治療，最終死亡。串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果提示極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥。,基因診斷,VLCAD由ACADVL基因編碼，位于染色體17p13.1，含20個外顯子。 兩個突變位點（均為雜合性） p.Thr99ThrfsX4 c.295_296delAC 5號外顯子 框移突變 p.Arg615Ter c.1843CT 20號外顯子 無義突變 兩個突變均造成ACADVL 氨基酸編碼提前終止，很可能影響其蛋白功能。,極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥,是由于細胞線粒體內(nèi)脂肪酸B氧化