1、基于感染危險(xiǎn)分層的 血液科抗真菌治療理念及臨床實(shí)踐,1,提 綱,2,血液病是一組異質(zhì)性的疾病，發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同,1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369,1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1,注：由于化療藥和支持治療的巨大進(jìn)步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)。但正因如此，卻可以反映在缺乏相關(guān)治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)。,SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率2,1999-2003年在意大利18個(gè)血液中心進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。,2. Haematologica 2006; 91:1068-

2、1075,3,中國(guó)：IFD發(fā)生率在不同疾病人群中有所不同,血液化療患者IFI的發(fā)生率1,CAESAR研究：在中國(guó)35個(gè)血液中心進(jìn)行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,移植患者IFI的發(fā)生率2,2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):997-1003;,同胞相合移植,單倍體移植,北京大學(xué)人民醫(yī)院進(jìn)行的單中心研究：2007-2010年共入選連續(xù)的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為5.8%。,

3、P=0.007,4,血液病患者中影響IFD發(fā)生率的其他危險(xiǎn)因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,基礎(chǔ)疾病,惡性血液病 allo-HSCT,與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因素,其他,環(huán)境因素,先天免疫狀態(tài),氣候 房屋裝修 居住條件 吸煙或大麻 污染的食物或香料 寵物、盆栽植物及園藝 住院期間無(wú)HEPA過(guò)濾空氣,糖尿病 鐵過(guò)剩 創(chuàng)傷、燒傷 腎功能損傷 代謝性酸中毒 既往有呼吸系統(tǒng)疾病,中性粒細(xì)胞減少 癌癥進(jìn)展 GVHD 化療 激素 T細(xì)胞抑制劑,Toll樣受體多態(tài)性 C型凝集素受體多態(tài)性 甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性 血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性 其他多態(tài)性？,5,中國(guó)惡性血液病化療患者

4、中發(fā)生IFI的高危因素 （CAESAR研究，2015）,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,CAESAR研究：在中國(guó)35個(gè)血液中心進(jìn)行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲,性別,粒缺程度,既往IFI史,基礎(chǔ)疾病,化療階段,留置靜脈導(dǎo)管,白蛋白,真菌預(yù)防治療,6,由于基礎(chǔ)疾病及其他因素的影響，不同血液病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。 鑒于IFD的臨床預(yù)后不佳，有必要正確評(píng)估血液病患者的IFD風(fēng)險(xiǎn)。,對(duì)于血液病患者IFD“高危因素”的認(rèn)識(shí)： 如何應(yīng)用？,臨床中，盡管也有感染風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)，但是主觀性較強(qiáng)；當(dāng)前，推行基于感

5、染風(fēng)險(xiǎn)的IFD分層治療策略，有利于規(guī)范化的對(duì)患者進(jìn)行管理。,7,基于感染危險(xiǎn)分層 的血液科抗真菌治療理念備受關(guān)注,Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.,危險(xiǎn)分層是粒缺伴發(fā)熱患者臨床管理的起點(diǎn),Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,PLoS One. 2013;8(9):e75531,Clinical Infectious Disea

6、ses 2011;52(4):e56e93,8,2014 Blood文章：針對(duì)急性白血病患者提出基于IFD感染危險(xiǎn)分層的治療理念,Blood. 2014;124(26):3858-3869,Blood雜志“How I Treat”系列（2014年12月）； 巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)院Nucci M教授和美國(guó)辛辛那提大學(xué)血液/腫瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治療IFD”的臨床經(jīng)驗(yàn)，包括：,急性白血病患者發(fā)生IFD新的危險(xiǎn)分層； 關(guān)于預(yù)防、診斷、治療的動(dòng)態(tài)策略； 強(qiáng)調(diào)預(yù)處理及治療后15天的早期、個(gè)性化干預(yù)；,9,急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)（預(yù)處理）,Blood.

7、 2014;124(26):3858-3869,e-TRM：早期治療相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn),10,急性白血病患者發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)（治療后15天）,Blood. 2014;124(26):3858-3869,11,提 綱,12,2000年提出的血液病患者發(fā)生IFI的危險(xiǎn)分層,粒缺程度，診斷，移植類型，皮質(zhì)激素用量，化療類型和之前的真菌定植是分層的主要標(biāo)準(zhǔn)。,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,13,2012年，另一個(gè)免疫抑制患者發(fā)生IFI的危險(xiǎn)分層,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,14,2013年， 首次探索血液病患者IMD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模

8、型,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,意大利單中心研究，分為兩個(gè)階段：,回顧性分析 (2005-2008),前瞻性驗(yàn)證 (2009-2012),840名惡性血液病患者、1709次住院； 收集17個(gè)發(fā)生IMD的流行病學(xué)和治療相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)； 通過(guò)多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,855名惡性血液病患者、1746次住院；,15,通過(guò)多元回歸分析， 得到與IMD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,16,以6為評(píng)分切點(diǎn)可有效區(qū)分 IMD低風(fēng)險(xiǎn)(5%)患者,PLoS

9、 One 2013 Sep 26;8(9):e75531,IMD發(fā)生率（%）,P6個(gè)月 ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型,白血病狀態(tài),達(dá)CR可能性低,中性粒細(xì)胞減少,ANC65歲(AML)、35歲(ALL),宿主因素,Blood. 2014;124(26):3858-3869,22,綜上所述,近年來(lái)，基于IFD感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療理念日益受到重視； 操作上各種分層方法盡管有所不同，但總體來(lái)說(shuō)，下列是血液科常見(jiàn)的IFD高?；颊撸?急性白血病初發(fā)誘導(dǎo),急性白血病難治/復(fù)發(fā),重癥MDS,allo-HSCT,既往曲霉感染史,粒缺持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),3周；or 5周,器官功能

10、障礙,COPD、吸煙、呼吸道病毒感染,23,提 綱,24,2000年提出的 不同危險(xiǎn)分層患者的抗真菌治療策略,NR（not-related）：不相關(guān)；,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,隨著早期診斷技術(shù)的發(fā)展，治療策略會(huì)右移，舉例：高/中危，如AML，未來(lái)可能不需要預(yù)防,25,2009年法國(guó)PREVERT研究： 比較了不同危險(xiǎn)分層血液病患者的治療策略,Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051,研究對(duì)象,法國(guó)13個(gè)教學(xué)醫(yī)院(2003.4-2006.2) 入選293例接受化療或自體造血干細(xì)胞移植的血液惡性病患

11、者； 預(yù)期粒缺時(shí)間10d，既往無(wú)明確IFD病史；,患者隨機(jī)分組； 分層 誘導(dǎo) vs 鞏固 vs 干細(xì)胞移植 是否有抗真菌預(yù)防治療,經(jīng)驗(yàn)性治療組： 發(fā)熱驅(qū)動(dòng)* (N=150),前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效研究：,診斷驅(qū)動(dòng)治療組：診斷驅(qū)動(dòng)# (N=143),* 廣譜抗菌藥物治療下持續(xù)粒缺伴發(fā)熱4天以上； # 粒缺伴發(fā)熱外，還包括多種臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，如存在臨床和影像學(xué)證實(shí)的肺炎或鼻竇炎，出現(xiàn)休克癥狀，皮膚病灶提示真菌感染，不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腹膜炎，肝臟或脾臟膿腫，嚴(yán)重腹瀉，每周2次監(jiān)測(cè)GM試驗(yàn)陽(yáng)性,主要終點(diǎn)：粒缺恢復(fù)后14d的總生存率(OS),26,PREVERT研究結(jié)果,1.

12、 Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides,9.1%,2.7%,總生存(OS)率：經(jīng)驗(yàn)性治療組為97.3%，診斷驅(qū)動(dòng)治療組為95.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； IFD發(fā)生率：診斷驅(qū)動(dòng)治療組明顯高于經(jīng)驗(yàn)性治療組（9.1% vs. 2.7%, P0.02），特別是粒缺15天后兩組明顯分開；,27,1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:10421051; 2. 中華內(nèi)科雜志 2015年54卷03期 228-231頁(yè),P0.01,P5天；

13、 3. 臨床癥狀或體征提示IFI； 4. 肺部新的結(jié)節(jié)浸潤(rùn)或竇骨質(zhì)破壞性改變； 5. 培養(yǎng)或鏡檢提示霉菌；,胸部HRCT 如果臨床高度懷疑，且有結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，啟動(dòng)抗霉菌治療； 如果CT觀察到浸潤(rùn)，進(jìn)行BAL GM檢查；,陽(yáng) 性a,抗霉菌治療,如無(wú)反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其他侵入性診斷檢查,如無(wú)反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其他侵入性診斷檢查,抗霉菌治療,陰性，但臨床高度懷疑b,繼續(xù)觀察,陰性，臨床懷疑度低c,a. 微生物學(xué)和/或組織病理學(xué)檢查陽(yáng)性；伴有結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，特別是離散結(jié)節(jié)、Halo征或空洞；或任何浸潤(rùn)伴BAL GM或其他霉菌生物學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性； b. 無(wú)結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，但有浸潤(rùn)伴BAL或血清GM陽(yáng)

14、性；呼吸道霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性；或其他霉菌生物標(biāo)志物陽(yáng)性； c. 彌漫浸潤(rùn)或無(wú)浸潤(rùn)，同時(shí)生物標(biāo)志物陰性,38,美國(guó)西奈山醫(yī)院診療流程（1）,39,美國(guó)西奈山醫(yī)院診療流程（2）,40,中低?；颊撸?依據(jù)診斷發(fā)現(xiàn)選擇抗真菌藥物,診斷手段,癥狀體征,胸部CT,血清GM,培養(yǎng)鏡檢,BAL-GM,皮膚病變 呼吸道癥狀,藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度 (因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,特征性/非特征性CT改變,藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌 (因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度 (因?yàn)椋呵垢腥局饕诜尾?,藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌 (因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?,藥物選擇：依據(jù)檢查結(jié)果,Blood. 2014;124(26):3858-3869,41,小結(jié)： 基于感染危險(xiǎn)分層的血液科抗真菌治療臨床實(shí)踐,1. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁(yè)；2. Blood. 2014;124(26):3858-3869,高 危,中低危,早期 經(jīng)驗(yàn)性治療,診斷驅(qū)動(dòng) 治療,積極尋找真菌感染客觀證據(jù),盡早啟動(dòng)抗真菌治療,+,參考客觀證據(jù)，啟動(dòng)抗真菌治療,第 步. 參考危險(xiǎn)因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層,積極尋找真菌感染客觀證據(jù),第 步. 根據(jù)危險(xiǎn)分層選擇治療策略,第 步. 選擇治療藥物及診斷手段,42,最