1、第七章 抗腫瘤藥,Antineoplastic Agents,腫瘤病概述,惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。（中國(guó)癌癥死亡人數(shù)每年150萬(wàn)，心血管為300萬(wàn)） 2007年美國(guó)報(bào)道，癌癥死亡率有所下降，應(yīng)該得益于對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)及治療方法的進(jìn)步。 腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)等。 化學(xué)治療為主要方法。,腫瘤的概念,Definition of tumor,腫瘤的概念,腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。這種新生物

2、常形成局部腫塊，因而得名。 根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性及其對(duì)機(jī)體危害性的不同，一般分為良性和惡性腫瘤兩大類。,腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的比較,正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后就具有異常的形態(tài)、代謝和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。 腫瘤組織一旦形成就具有相對(duì)的生長(zhǎng)自主性，即使后來(lái)致瘤因素已不存在時(shí)，仍能持續(xù)性生長(zhǎng)。 腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤理更為明顯。 其代謝特點(diǎn)與正常組織相比并無(wú)質(zhì)的差別，沒(méi)有差異是腫瘤治療的難點(diǎn)。,癌細(xì)胞與正常細(xì)胞比較,CANCER CELLS NORMAL CELLS,Loss of contact inhibition Increase in growth fact

3、or secretion Increase in oncogene expression Loss of tumor suppressor genes,Oncogene expression is rare Intermittent or co-ordinated growth factor secretion Presence of tumor suppressor genes,Frequent mitoses有絲分裂,Nucleus,Blood vessel,Abnormal heterogeneous異種的cells,Normal cell Few mitoses有絲分裂,我國(guó)常見的腫瘤

4、疾病,我國(guó)最為常見和危害性嚴(yán)重的腫瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、 肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等 。,DNA 合成期,合成前期,分裂前期,分裂期,靜止期,無(wú)增殖力細(xì)胞,腫 瘤 細(xì) 胞 的 增 殖 動(dòng) 力 學(xué),THE CELL CYCLE 細(xì)胞周期,DEATH,DIFFERENTIATION,DNA content = 2n,Mitosis M S DNA synthesis,G2 G1,G0,DNA content = 4n,Antibiotics Antimetabolites,S (2-6h),G2 (2-32h),M (0.5-2h),Alkylating agents

5、,G1 (2-h),G0,Vinca alkaloids 長(zhǎng)春生物堿,Mitotic inhibitors 有絲分裂抑制劑,Taxoids 紫杉烷,ONCOLOGY 腫瘤化學(xué)治療原理 Principles of chemotherapy,Cell cycle level,Action sites of cytotoxic agents,Mucositis粘膜炎 Nausea/vomiting Diarrhea 腹瀉 Cystitis膀胱炎 Sterility不育 Myalgia肌痛 Neuropathy神經(jīng)障礙,Alopecia 脫發(fā) Pulmonary fibrosis 肺纖維癥 Cardi

6、otoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression骨髓抑制 Phlebitis靜脈炎,Side effects of chemotherapy 化療常見副作用,抗腫瘤藥分類及介紹的章節(jié),第一節(jié) 生物烷化劑 Bioalkylating Agents 第二節(jié) 抗代謝藥物 Antimetabolic Agents 第三節(jié) 抗腫瘤抗生素 Anticancer Antibiotics 一、多肽類抗生素 二、蒽醌類抗生素 第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their

7、 Derivatives 一、喜樹堿類 二、鬼臼生物堿 三、長(zhǎng)春堿類 四、紫杉烷類,第一節(jié) 生物烷化劑 Bioalkylating Agents,40年代，首次應(yīng)用氮芥治療淋巴瘤。開創(chuàng)了生物烷化劑治療腫瘤的先河。 氮芥源于二戰(zhàn)時(shí)期使用的芥子氣，化學(xué)毒劑，而發(fā)現(xiàn)了氮芥。 2003年8月9日，齊齊哈爾市發(fā)現(xiàn)日本軍隊(duì)留下的芥子氣，造成30多人中毒。,芥子氣,氮芥,生物烷化劑的作用原理,生物烷化劑能在體內(nèi)生成缺電子活潑中間體，與生物大分子（DNA、RNA的重要酶類中的富電子（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。,生物烷化劑的藥理特性,生物烷化劑屬于細(xì)胞毒

8、類藥物。 生物烷化劑在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞。 生物烷化劑對(duì)骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。,生物烷化劑的分類,氮芥類 乙撐亞胺類 磺酸酯類及多元醇類 亞硝基脲類 金屬鉑類。,鹽酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,化學(xué)名為：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽 (N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)- 2-chloroethylamine hydrochloride),通俗名：Mechlorethamine 商品名：M

9、ustargen 開發(fā)公司：Merck 1949,鹽酸氮芥的起源芥子氣,所有的氮芥類抗腫瘤藥物由烷基化部分（雙氯乙胺基）及載體部分組成，鹽酸氮芥為甲基。,氮芥類抗腫瘤原理,烷基化是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度，烷化劑選擇性差,快,慢,快,慢,鹽酸氮芥的特點(diǎn),僅對(duì)淋巴瘤有效 毒性大，特別是對(duì)造血器官 不能口服 在此藥基礎(chǔ)上可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造降低N原子是電子云密度，同時(shí)也降低抗腫瘤活性。,氮原子上引入氧氧氮芥,氧原子的引入使氮原子上的電子云密度減少，從而使形成乙撐亞胺離子的可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也隨之降低。,氧氮芥,側(cè)鏈R引入芳香基團(tuán)芳香氮

10、芥,與脂肪氮芥相比，芳環(huán)引入與N原子共軛，減弱N原子堿性，形成碳正離子是單分子親核取代反應(yīng)（SN1），毒性降低。,芳香氮芥實(shí)例,苯丁酸氮芥 Chlorambucil,美法侖 Melphalan,羧基與苯環(huán)之間碳數(shù)為3最佳,氮甲我國(guó)工作者由美法侖改造得到,氮甲 Formylmerphan,美法侖,Melphalan氨基甲?；玫?，通稱甲酰溶肉瘤素,苯丙胺酸為載體， 溶肉瘤素，Melphalan,甲酰溶肉瘤素（甲） 我國(guó)研制成功的第一個(gè)抗癌新藥,該藥是在已知藥苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤 素）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。 本品在體內(nèi)經(jīng)代謝生成Melphalan而發(fā)揮抗腫瘤作用。 與原藥相比，-甲的毒性較低，適應(yīng)癥

11、基本相同，臨床研究證明它對(duì)男性精原細(xì)胞瘤有突出的療效，病人經(jīng)治療后的年存活率達(dá)71%。,甲酰溶肉瘤素（甲） 我國(guó)研制成功的第一個(gè)抗癌新藥,此藥至今仍是臨床上治療精原細(xì)胞瘤的首選藥物，已被收入我國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的國(guó)家基本藥物。 此項(xiàng)成果獲年全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。 此項(xiàng)研究由我們著名藥理學(xué)家，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所韓銳教授主持完成。,韓銳教授介紹,韓銳，藥理學(xué)家 年月日出生 遼寧省鐵嶺縣人 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員，博士生導(dǎo)師 為我國(guó)抗癌新藥甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、三尖杉酯堿、維胺酯、維胺酸及光卟啉等的藥理研究做出了重要貢獻(xiàn)。 韓銳研究員1999年獲中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)藥理學(xué)獎(jiǎng),在氮甲基礎(chǔ)

12、上繼續(xù)衍生,異溶肉瘤素 Isosarcolysin,鄰酯苯芥 Ocaphan,對(duì)氨基酸氮芥中氨基進(jìn)行?；浅Ｓ媒档投拘缘姆椒?與氮甲（甲酰溶肉瘤素） 僅細(xì)微的差別,注意結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，總碳數(shù)沒(méi)有變化,重點(diǎn)藥物環(huán)磷酰胺,化學(xué)名稱： N，N-雙-（-氯乙基）-N-(3-羥丙基）磷酰二胺內(nèi)酯一水化合物 別名： 癌得星（Endoxan，Cytoxan）,環(huán)磷酰胺研究思路,環(huán)磷酰胺是在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，毒性低。 有報(bào)道認(rèn)為在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織。 結(jié)構(gòu)中含磷酰胺基的前體藥物，在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥HN(CH2CH2C1)2而發(fā)揮作用。

13、實(shí)踐證明環(huán)磷酰胺的確是安全有效的優(yōu)秀氮芥類藥物。,環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝與預(yù)測(cè)有出入,環(huán)磷酰胺在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效，只有進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)活化才能發(fā)揮作用。 設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)見其水解是在腫瘤組織，實(shí)際上環(huán)磷酰胺在體內(nèi)的活化的部位是肝臟。 這是一個(gè)典型的歪打正著的藥物。 環(huán)磷酰胺一直是氮芥類最好的藥物。,環(huán)磷酰胺的代謝途徑,肝臟,O,無(wú)毒,肝臟,無(wú)毒,正常組織中含代謝酶，可以產(chǎn)生無(wú)毒的代謝物。 腫瘤組織沒(méi)有，只能通過(guò)非酶代謝得到 ? Phosphamidemustard、Normustard、Acrolein 都是有毒代謝物。,4-羥基環(huán)磷酰胺,4-酮基環(huán)磷酰胺,去甲氮芥,環(huán)磷酰胺的穩(wěn)定性,環(huán)磷酰胺的水溶液(

14、2%)在pH4.0-6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時(shí)更易分解，而失去生物烷化作用,環(huán)磷酰胺的抗瘤譜,本品的抗瘤譜較廣。 主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 毒性比其它氮芥小，一些病人觀察到有膀脹毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。,ACROLEIN,TOXICITY 膀胱毒性,丙稀醛,氮芥類的通用合成方法,氮芥類藥物的合成是以二乙醇胺作為原料， 用氯化亞砜等氯化試劑進(jìn)行氯代得到。,環(huán)磷酰胺的合成,Cyclophosphamide的合成是用過(guò)量的三氯氧磷同時(shí)進(jìn)行氯代和磷?；?，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇縮合即得。 本品的

15、無(wú)水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出。,環(huán)磷酰胺的衍生物,環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,單氯乙酰環(huán)磷酰胺,塞替派 Thiotepa 乙撐亞胺類,氮芥類藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，氮原子上引入吸電子基團(tuán)，降低其毒性。Thiotepa中氮雜環(huán)丙環(huán)基團(tuán)與核苷酸酰嘌呤、鳥嘌呤的3-N和7-N進(jìn)行烷基化，生成Thiotepa-DNA的烷基化產(chǎn)物,TEM最早的乙撐亞胺類,六甲嘧胺 Hexamethylmelamine,第一個(gè)乙撐亞胺類，毒性大，臨床上已少用。,抗瘤譜廣，用于治療肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。,三乙撐三聚腈胺 TEM,卡莫司汀亞硝基脲類 Carmusti

16、ne，BCNU,具有氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。 具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。 與其它抗腫瘤藥物合用時(shí)可增強(qiáng)療效。 其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。,別名：卡氮芥,亞硝基脲類作用機(jī)理,DNA鏈間的交聯(lián)產(chǎn)物,形成DNA鏈間的交聯(lián)產(chǎn)物（Linking product between DNA),發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條DNA鏈上的胞嘧啶之間，然后發(fā)生脫氨反應(yīng)得到。,洛莫司汀 Lomustine,卡莫司汀 Carmustine 衍生物,和卡莫司汀比較，洛莫司汀對(duì)腦瘤不及卡莫司汀，但是，

17、對(duì)霍奇金病、肺癌、及若干轉(zhuǎn)移性腫瘤優(yōu)于卡莫司汀。,司莫司汀的環(huán)己基為甲基取代，抗腫瘤作用優(yōu)于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道癌。,司莫司汀 Semustine,鏈佐星 Streptozocin,含糖載體亞硝基類，發(fā)酵液中分離得到，含糖載體水溶性增加，毒副作用降低。 在胰島中含量高，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特的療效。 也能導(dǎo)致糖尿病的產(chǎn)生。,鏈佐星衍生氯脲霉素,Streptozocin 結(jié)構(gòu)中的N-甲基換成-氯乙基，可以得到氯脲霉素（Chlorozotocin）。 氯脲霉素抗腫瘤活性與 Streptozocin相似，但毒副作用更小。,Chlorozotocin,Streptoz

18、ocin,甲磺酸酯類白消安 Busulfan,甲磺酸酯基可使CO鍵之間變得活潑，生成烷基化反應(yīng)試劑，18個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯化合物具有抗腫瘤活性，其中4個(gè)次甲基的Busulfan活性最強(qiáng)。,Busulfan,白消安的烷基化過(guò)程,白消安對(duì)半胱氨酸的烷基化過(guò)程,白消安的分解,本品在氫氧化鈉條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。,白消安的應(yīng)用,由于甲磺酸酯的特點(diǎn)，Busulfan口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸的形式自尿中緩慢排出，代謝速度比較慢，24小時(shí)排出不足50，反復(fù)用藥可引起蓄積。 臨床上Busulfan 主要用于治療慢性粒細(xì)胞白

19、血病，（藥名）其治療效果優(yōu)于放射治療。 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。,多元醇類鹵代多元醇類,多元醇類在體內(nèi)通過(guò)脫去溴化氫，形成雙環(huán)氧化物而形成烷基化作用。 二溴甘露醇主要治療慢性粒細(xì)胞型白血病。 二溴衛(wèi)矛醇抗瘤譜更廣，對(duì)某些實(shí)體瘤、如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌，乳腺癌等有一定的療效。,二溴甘露醇 DBM,二溴衛(wèi)矛醇 DBG,順鉑 Cisplatin,化學(xué)名為：（Z）二氨二氯鉑 （cis-Diaminedichloroplatinum(II),金屬類抗腫瘤藥,1969年首次報(bào)道，順鉑(Cisplatin，又稱順氯鉑氨)對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制作用。 人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究的重視，合成了大量的

20、金屬化合物。 近年來(lái)已證實(shí)鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性。 金屬化合物的研究成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍的領(lǐng)域之一。,順鉑的作用機(jī)制,順鉑的抗腫瘤活性仍然是烷基化的作用。,Cisplatin: Mechanism of Action,Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration Replacement of chloride by water yields a positively charged react

21、ive complex Reacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins,順鉑的制備方法,Cisplatin 制備用鹽酸肼或草酸鉀還原六氯鉑酸二鉀得到四氯鉑酸二鉀，再與醋酸銨、氯化鉀在pH7的條件下回流1.5小時(shí)即得。,順鉑的臨床應(yīng)用,Cisplatin 臨床用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等。 目前公認(rèn)為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。 與甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。 該藥物水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴(yán)重的腎、胃腸道毒性、耳毒

22、性及神經(jīng)毒性，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。,鉑類抗腫瘤藥物發(fā)展方向,當(dāng)前鉑配合物的研究方向是尋找高效低毒的藥物、研究構(gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機(jī)制。 為了克服Cisplatin的缺點(diǎn)，用不同的胺類(乙二胺、環(huán)己二胺等)和各種酸根(無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸)與鉑(II)絡(luò)合，合成了一系列鉑的配合物。,卡鉑(Carboplatin，碳鉑),卡鉑是80年代設(shè)計(jì)開發(fā)的第二代鉑配合物。其生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似，但腎毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。 卡鉑（Carboplatin）治療小細(xì)胞肺癌、卵巢癌的效果比Cisplatin好，但對(duì)膀骯癌、頭頸部癌的效果不如Cisplati

23、n。 仍需靜脈注射給藥。,奧沙利鉑（Oxaliplatin）,1996年上市的新型鉑類抗腫瘤藥。 結(jié)構(gòu)為草酸根.（1R，2R-環(huán)己二胺）合鉑（II）。 第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑。 對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及其它二種鉑類耐藥腫瘤株有效。 第一個(gè)手性鉑抗腫瘤配合物。1，2環(huán)己二胺配體有三個(gè)異構(gòu)體，（R，R）（S，S）（R，S）僅（R，R）有效。,STRUCTURE,OXALIPLATIN,Cl,Cl,Pt,NH2,NH2,CISPLATIN,鉑類配合物構(gòu)效關(guān)系,取代的配位體要有適當(dāng)?shù)乃饴?平面正方形和八面體構(gòu)型的配合體活性高,雙齒配合體代替單齒配合體可增加活性,中性配合物要比離子配合

24、物活性高,烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù),取代的配位體的水解速度與藥物活性有如下關(guān)系： NO3H2OCI-Br-I-N3-SCN-NH3CN- 高毒性 活性 非活性 低毒性,Carboplatin and Oxaliplatin,Analogs of cisplatin with similar spectrum,Toxicity Profiles of Analogs Toxicity CisPt CarboPt OxaliPt,Myelosuppression 骨髓抑制 X Nephrotoxicity X Neurotoxicity X X Ototoxicity耳毒性 X

25、Nausea & vomiting X X X,第二節(jié) 抗代謝藥,Antimetabolic Agents,抗代謝藥概況,抗代謝藥物通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 抗代謝藥物占腫瘤化療藥40左右。 目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，化療藥對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性。,抗代謝藥特點(diǎn),抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。 利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮

26、抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等。,常見藥物嘧啶拮抗劑,替加氟 Tegafur,雙呋氟尿嘧啶 Difuradin,氟尿嘧啶 Fluorouracil 5-FU,胞嘧啶衍生物,Azacitidine 氮雜胞苷,Cytarabine 阿糖胞苷,Cyclocytidine 環(huán)胞苷,胞嘧啶衍生物,依諾他濱 Enocitabine,棕櫚酰阿糖胞苷 N-Palmitoyl Arac,嘌呤拮抗劑,Mercaptopurine 6-MP 巰嘌呤,Thioguanine 6-TG 硫鳥嘌呤,Pentostatin 噴妥司汀,葉酸拮抗劑,Methiotrexate MTX 甲氨蝶呤,氟尿嘧啶 Fluorourcil

27、，5-FU,化學(xué)名稱：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione,氟尿嘧啶的穩(wěn)定性,氟尿嘧啶的作用機(jī)理,氟尿嘧啶脫氧核苷酸,510次甲基四氫葉酸,胸腺嘧啶脫氧核苷酸,氟尿嘧啶的作用機(jī)理,510次甲基四氫葉酸,胸腺嘧啶脫氧核苷酸,氟尿嘧啶脫氧核苷酸,氟尿嘧啶的合成,氯乙酸乙酯氟化與甲酸乙酯縮合與甲基異脲縮合成環(huán),氯乙酸乙酯,氟乙酸乙酯,氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽,甲基異脲,Fluorouacil 的合成,氟尿嘧啶衍生物,替加氟 Tegafur R1H R2,雙呋氟尿嘧啶 Difuradin R1R2,卡莫氟 Camofur R

28、1H R2,氟鐵龍 Doxifluridine R1H R2,鹽酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,.HCI,化學(xué)名稱： 1D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽,鹽酸阿糖胞苷,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胞嘧啶衍生物，尿嘧啶4位的氧被氨基取代。同時(shí)阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖。 作用機(jī)理：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。,ribose,鹽酸阿糖胞苷的合成,D-阿拉伯糖為原料，經(jīng)氰胺作用生成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，與氯代丙稀腈環(huán)合，脫氯化氫得到。,阿糖胞苷衍生物,環(huán)胞苷（

29、Cyclocytidine）為合成Cytarabine的中間體，體內(nèi)代謝比Cytarabine慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用較輕。治療急性白血病、單皰疹病毒角膜炎和虹膜炎。 氮雜胞苷（Azacitidine）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜胞嘧啶核苷酸摻入RNA和DNA的合成。主要用于急性粒細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌、乳腺癌有一定療效。,阿糖胞苷衍生物,環(huán)胞苷 Cyclocytidine,氮雜胞苷（阿扎胞苷） Azacitidine,巰嘌呤 Mercaptopurine，6-MP,.H2O,化學(xué)名稱：6-嘌呤巰醇-水合物 （Purine-6-thiol monohyddrate）,巰嘌呤的特點(diǎn)及應(yīng)用,巰嘌呤為嘌呤類抗腫瘤藥物

30、 在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。 用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。,6-MP 改造增加水溶性,溶癌呤 Sulfomercapine Sodium,噴妥司汀 Pentostatin,噴司他?。ǖ谖灏娣g） 本品對(duì)腺苷酸脫氨酶（ADA）具有強(qiáng)烈的抑制作用。ADA廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中，但淋巴組織中活性最高. ADA通過(guò)對(duì)腺苷酸和去氧腺苷酸（dADO）的不可逆去氨基作用控制細(xì)胞內(nèi)腺

31、苷酸水平，從而抑制腺苷酸還原酶，阻斷DNA合成。也可阻斷RNA合成。,甲氨蝶呤 Methotrexate, MTX,橙黃色結(jié)晶性粉末，水溶性及極性有機(jī)溶劑 溶解性均差，溶于稀酸及稀堿,結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羧基，兩個(gè)氨基,甲氨蝶呤與葉酸代謝有關(guān),葉酸,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤藥理機(jī)理,葉酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，臨床上用作抗貧血藥。 葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，拮抗劑緩解急性白血病。 MTX為葉酸拮抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成。,甲氨蝶呤的藥理作用機(jī)理,

32、MTX干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)， MTX結(jié)構(gòu)中的NH2與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式，從而較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用。 此外發(fā)現(xiàn)MTX對(duì)胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用，對(duì)所有細(xì)胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用。,甲氨蝶呤的穩(wěn)定性,MTX在強(qiáng)酸性溶液中，酰胺基會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,抗腫瘤抗生素介紹,抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。 抗腫瘤抗生素主要結(jié)構(gòu)類型為多肽類和蒽醌類。 抗腫瘤抗生素的抗

33、腫瘤機(jī)理大多數(shù)是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板的功能。 多肽類有放線菌素D和博來(lái)霉素。 蒽醌類有多柔比星、佐柔比星、米托蒽醌等。,放線菌素D （Dactinomycin D）,別名：更生霉素 放線菌產(chǎn)生的一種多肽類抗生素。 顏色為鮮紅色或紅色結(jié)晶，由L-蘇氨酸、D-纈氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基纈氨酸組成的兩個(gè)多肽酯環(huán)，與母核3氨基1，8二甲基2酚噁嗪酮4，5二甲酸，通過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連。,博萊霉素 Bleomycin,抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成,博萊霉素 Bleomycin,又稱爭(zhēng)光霉素。為白色或微黃色粉末，在水中易溶，水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定

34、。 為放線菌Streptomyces verticillus和72號(hào)放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素。 用于臨床的是混合物。其中以A-2和B-2為主要成分。 國(guó)產(chǎn)的平陽(yáng)霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin經(jīng)分離所獲的純品A-5。,二、蒽醌類抗生素,Doxorubicin 多柔比星,Daunorubicin 柔紅霉素,Epirubicin 表柔比星,蒽醌類抗生素,比生群 Bisantrene,佐柔比星 Zorubicin,蒽醌類抗生素,米托蒽醌 Mitoxantrone,絲裂霉素C Mitomycin C,鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素） Doxorubicin Hyd

35、rochloride,多柔比星是由Streptomyces peucetium var. caestius產(chǎn)生的蒽環(huán)糖甙抗生素，臨床上常用其鹽酸鹽。由于結(jié)構(gòu)中具共軛的蒽醌結(jié)構(gòu)，為桔紅色針狀結(jié)晶。,多柔比星作用機(jī)理,蒽酮類抗生素主要通過(guò)作用于DNA，而達(dá)到抗腫瘤目的。 結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)。 蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸與堿基對(duì)的氫鍵呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。 這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離內(nèi)原來(lái)的0.34nm增至068nm，因而引起DNA的裂解。,柔紅霉素,柔紅霉素(Daunorubicin)是由放線菌Streptomyces, peucetin

36、s產(chǎn)生的抗生素，從我國(guó)河北省正定縣土壤中亦獲得放線菌株，并得到同類物質(zhì)，稱為正定霉素。 Daunorubicin的作用與Doxorubicin相同，臨床上主要用治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。,蒽醌類抗腫瘤抗菌素構(gòu)效關(guān)系,A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C-13的碳基和C-9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。,柔紅霉素 Daunorubicin R1R2H R3OH,表柔比星 Epirubicin R1R

37、2OH R3H,其它蒽醌類抗腫瘤抗生素,2002年新藥 Amrubicin 鹽酸鹽（Calsed）日本Sumitomo公司生產(chǎn)。用于治療肺癌。,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分,Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,第四節(jié) 抗腫瘤植物有效成分 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分。 在天然藥物有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，半合成一些衍生物，尋找療效更好的藥物近年來(lái)發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥物的一個(gè)重要

38、組成部分。 本教材介紹的藥物主要有： 喜樹堿、鬼臼生物堿、長(zhǎng)春堿、紫杉烷類,喜樹堿 Camptothecin,Camptothecin 是從中國(guó)特有珙桐科植物喜樹（Camptotheca accuminata Decaisene）中分離得到的五個(gè)環(huán)系的內(nèi)酯生物堿。,1966 年發(fā)現(xiàn),喜樹堿的藥理及結(jié)構(gòu)改造,喜樹堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)胃癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌等惡性腫瘤效果好，但毒性大。 另一缺點(diǎn)是水溶性差。 結(jié)構(gòu)改造，E環(huán)打開，效果差，沒(méi)有得到推廣。 我國(guó)工作者胥彬發(fā)現(xiàn)10-羥基喜樹堿(HCPT)抗癌活性高而毒性低。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用，證明此藥確是一種較好的抗癌藥，國(guó)

39、內(nèi)自70年代開始生產(chǎn)，一直持續(xù)至今 。,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,A,B,C,D,E,A、B環(huán)構(gòu)成喹啉環(huán)，C環(huán)為吡咯環(huán)，D環(huán)為吡啶酮環(huán)結(jié)構(gòu)，E環(huán)為-羥基內(nèi)酯環(huán)。,A,B,C,D,E,1,2,3,14,15,16,17,21,20,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,天然喜樹堿為右旋，分子中的手性炭為C20，為S構(gòu)型。,18,19,喜樹堿 VS 羥基喜樹堿,喜樹堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但是對(duì)泌尿系統(tǒng)毒性大。 臨床發(fā)現(xiàn)喜樹果的粗制品比喜樹堿療效好，

40、毒性低。但是，同樣，水溶性小。 嘗試打開E環(huán)，但是，療效僅為1/10,加大用量毒性也就增大。,羥基喜樹堿 的 E環(huán)打開,喜樹堿作用機(jī)理,80年代發(fā)現(xiàn)喜樹堿類作用機(jī)理為作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是調(diào)節(jié)DNA空間構(gòu)型的動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵性核酶，該酶主要包括TopoI和TopoII兩種類型。 以TopoI和TopoII為靶分子設(shè)計(jì)的各種酶抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的熱點(diǎn)。 Camptothecin類是TopoI抑制劑，其抗癌機(jī)制并非抑制酶催化活性，而是，阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步。即單鏈或雙鏈DNA在切口部位重新組合，使DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄受阻，最終導(dǎo)致DNA的斷裂和細(xì)胞死亡。,喜樹堿類新藥

41、介紹,伊立替康 Irinotecan（CPT-11） 商品名為Camptoser。 1994年在日本上市，1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)，我國(guó)也已上市。屬于前體藥物。經(jīng)P-450依賴性酯酶代謝為SN-38發(fā)揮作用。,伊立替康 Irinotecan 1983,SN 38 活性代謝產(chǎn)物,喜樹堿類新藥介紹,拓?fù)涮婵?Toptecan 注冊(cè)商品名為Hycamtin A 環(huán)連有N，N二甲基，F(xiàn)DA1996年批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)也有上市，水溶性好，避免開環(huán)降低降低活性。,拓?fù)涮婵?Toptecan 1996,長(zhǎng)春堿類,長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥系由夾竹桃科植物長(zhǎng)春花（Catharanthus roseus）分離得到的具有抗癌活

42、性的生物堿。 主要有長(zhǎng)春堿（Vinblastine，VLB） 長(zhǎng)春新堿（Vincristine，VCR） 長(zhǎng)春地辛（Vindesine，VDS） 長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine，NRB，NVB，5版）,.H2SO4,硫酸長(zhǎng)春堿 Vinblastine Sulfate,Vinblastine 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含吲哚核的四稠合環(huán)合另一個(gè)二氫吲哚核的誤稠合環(huán)以碳鏈直接連接而成，共有9個(gè)不對(duì)稱中心。 吲哚環(huán)易氧化變色，熱不穩(wěn)定。,長(zhǎng)春堿的其它主要衍生物,長(zhǎng)春新堿 Vincristine，VCR，60年代報(bào)道提取方法，也可以VLB轉(zhuǎn)化得到。 長(zhǎng)春地辛 Vindesine， 商品名為西艾克（Eldisine）

43、，簡(jiǎn)寫為VDS，為半合成的長(zhǎng)春堿衍生物。 長(zhǎng)春瑞濱 Vinorelbine 去甲長(zhǎng)春新堿，商品名為諾威本（Navelbine），簡(jiǎn)寫為NVB。最近上市的長(zhǎng)春堿抗癌藥物。,長(zhǎng)春堿,長(zhǎng)春新堿,長(zhǎng)春地辛,長(zhǎng)春瑞濱 Vinorelbin,長(zhǎng)春堿類抗腫瘤作用機(jī)理,長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物均能與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白雙微體聚合成為微管；又可誘導(dǎo)微管的解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，從而阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。,四、紫杉烷類,四、紫杉烷類,紫杉醇（Taxol）最先是從美國(guó)西海岸的短葉紅豆杉（Taxus breciolia）的樹皮中提取得到的一個(gè)具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物。 早在60年代就發(fā)現(xiàn)，短葉紅豆杉

44、樹干的粗提物具有抗腫瘤活性，1971年Wall等從中分離得到Taxol。 美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在體外人癌細(xì)胞株篩選中發(fā)現(xiàn)對(duì)卵巢癌、乳腺癌、和大腸癌療效顯著。 紫杉烷類成為療效最強(qiáng)的天然來(lái)源的抗腫瘤藥物。,紫杉醇 Paclitaxel,紫杉醇（Paclitaxel） 商品名為Taxol（泰素） 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，為二萜類化合物，骨架為三環(huán)駢合，有12個(gè)手性炭。 Taxol于1983年進(jìn)入臨床研究。作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥病人有效。是目前最熱門的抗腫瘤藥之一。 中國(guó)是在1994年上市，國(guó)產(chǎn)針劑已于1998年上市。,紫杉烷類的資源問(wèn)題,在數(shù)種紅豆杉屬植物中含量很低(最高約0.02)；加之紫杉生長(zhǎng)緩慢，樹皮剝?nèi)?/p>

45、后不能再生，樹木將死亡，使來(lái)源受到限制。另外紫杉醇水溶性很差(0.03mg/ml)，難以制成合適制劑。 目前，Taxol的全合成由美國(guó)的三個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過(guò)不同的合成路線獲得成功，但是，合成復(fù)雜、成本昂貴，無(wú)工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。 現(xiàn)在大多數(shù)是從漿果紫杉（Taxus baccata）的新鮮葉子中提取得到紫杉醇前體10-去乙酰漿果赤霉素(含量約0.1)，并以此進(jìn)行半合成紫杉醇及其衍生物。,Taxol,The natural source, the Pacific yew tree, is an environmentally protected species, which is also one of th

46、e slowest growing trees in the world. Isolation of the compound, which is contained in the bark, involves killing the tree, and the quantities available by this method are pitifully small. It would take six 100-year old trees to provide enough taxol to treat just one patient.,Taxol: the drug that no

47、w has the generic name paclitaxel, and the registered tradename Taxol (Bristol-Myers Squibb Company),國(guó)內(nèi)新聞福建明溪縣人工種植紅豆杉 本報(bào)訊 近年來(lái)，明溪縣與復(fù)旦大學(xué)、福建省農(nóng)林大學(xué)等科研院校合作，不僅“破譯”了紅豆杉繁育技術(shù)，還在組苗培育即“克隆”技術(shù)上取得進(jìn)展，目前已培育紅豆杉苗達(dá)800萬(wàn)株，建成移栽基地5090畝，使人工培植紅豆杉成為當(dāng)?shù)剞r(nóng)民增收的一大亮點(diǎn)。據(jù)悉，已吸引該縣城關(guān)、沙溪等鄉(xiāng)鎮(zhèn)300多農(nóng)戶參與種植，已人工種植了9600多畝。據(jù)有關(guān)部門預(yù)測(cè)，所有紅豆杉開發(fā)項(xiàng)目達(dá)產(chǎn)后，將帶動(dòng)全縣

48、80%的農(nóng)戶參與，每年可為農(nóng)民增收2650萬(wàn)元。 2001年，復(fù)旦大學(xué)以技術(shù)入股方式與福建省明溪縣共同成立了“南方紅豆杉股份公司”，計(jì)劃3年內(nèi)投資8311萬(wàn)元，建立人工紅豆杉原料基地5萬(wàn)畝，年產(chǎn)99.5%純度的紫杉醇90kg，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值18億元，每年為農(nóng)民增收約2650萬(wàn)元。紅豆杉在明溪縣變成了不折不扣的“黃金樹”。 今年2月，復(fù)旦大學(xué)和明溪縣正式簽訂了建立“長(zhǎng)期友好合作關(guān)系”的協(xié)議，雙方還設(shè)立了復(fù)旦明溪發(fā)展基金，探索出了一個(gè)由國(guó)內(nèi)重點(diǎn)大學(xué)和縣級(jí)政府全面合作，以科技帶動(dòng)縣域經(jīng)濟(jì)發(fā)展的新模式。中國(guó)中醫(yī)藥報(bào) 2003-7-2,紫杉烷類抗腫瘤作用機(jī)理,紫杉烷類的作用與微管有關(guān)。 微管在維持正常細(xì)胞功能

49、，包括有絲分裂過(guò)程中染色體的移動(dòng)，細(xì)胞形成的調(diào)控，激素分泌，細(xì)胞膜上受體的固定等具有重要地位。 微管蛋白是微管的組成基礎(chǔ)。 紫杉烷類的藥物的抗腫瘤作用機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。使微管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細(xì)胞分裂和增殖。 紫杉烷類藥物是唯一可以抑制所形成的微管的解聚的藥物。 這和長(zhǎng)春堿類誘導(dǎo)微管解聚的作用正好相反。,紫杉醇的缺點(diǎn),水溶性小，常用表面活性劑聚環(huán)氧化蓖麻油（Cremophor）助溶，但易引起血管舒張，血壓降低，及過(guò)敏反應(yīng)等副作用。 目標(biāo)是探討水溶性紫杉醇類藥物。 主要研

50、究集中在C-2衍生物的制備上。 具體有2-2-(N,N-二甲氨）乙?；仙即技谆撬猁}2-(3-磺丙?；┳仙即尖c鹽等。 美國(guó)一些著名公司在努力這方面的工作。,紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系,紫杉醇衍生物紫杉特爾 Taxotere,由10去乙?；鶟{果赤霉素半合成得到的一個(gè)紫杉烷類抗腫瘤藥。水溶性比紫杉醇好，作用強(qiáng)，抗腫瘤譜更廣，但毒性也更大。,掌握抗腫瘤藥的類別。 掌握代表藥物環(huán)磷酰胺(典、基)、卡莫司汀(典、基)、白消安(典、基)、氟尿嘧啶(典、基)、巰嘌呤(典、基)、順鉑(典、基)的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。 掌握鹽酸阿糖胞苷(典、基)、甲氨喋呤(典、基)的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。 熟悉美法倫(基)、異

51、環(huán)磷酰胺(基)、塞替哌(典、基)、米托蒽醌(典、基)、阿霉素、硫酸長(zhǎng)春新堿(典、基)、枸椽酸他莫昔芬(典、基)、卡鉑(典、基)、昂丹司瓊(基)的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途。 了解卡莫氟、依托泊苷(基)、替尼泊苷(基)、紫杉醇(基)、來(lái)曲唑的結(jié)構(gòu)和用途。 了解抗腫瘤藥物的發(fā)展、現(xiàn)狀和天然抗腫瘤藥物。,執(zhí)業(yè)藥師本章節(jié)大綱要求,中國(guó)抗腫瘤藥物發(fā)展 現(xiàn)狀和前景預(yù)測(cè),腫瘤的發(fā)病率,目前全球有癌癥患者約4000萬(wàn)，死于癌癥的患者每年在700萬(wàn)以上。 目前我國(guó)癌癥患者大約450萬(wàn)左右，其中不少因?yàn)闆](méi)有條件而放棄治療而無(wú)法統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的死亡人數(shù)每年在130萬(wàn)左右。 癌癥是僅次于心血管疾病的世界第二號(hào)“殺手”。,1.4

52、 中國(guó)不同年齡人群腫瘤死亡率 1.5 腫瘤患者人數(shù)統(tǒng)計(jì)及六年來(lái)的增長(zhǎng)率 以下數(shù)據(jù)顯示了95年至99年國(guó)內(nèi)醫(yī)院幾種主要腫瘤患者的人數(shù)，本數(shù)據(jù)來(lái)源于衛(wèi)生部醫(yī)院統(tǒng)計(jì)年報(bào)，由下表可見，總體上，各類腫瘤的發(fā)病均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，而肺癌、乳腺癌、直腸癌以及肝癌近幾年的發(fā)病的增長(zhǎng)趨勢(shì)較明顯。,抗腫瘤藥市場(chǎng)及發(fā)展趨勢(shì),目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場(chǎng)總銷售額的4.2%左右 。,不同腫瘤的發(fā)病情況,1、胃癌（21.76%） 2、肝癌（17.83%） 3、肺癌（15.19%） 4、食管癌（15.02%） 5、結(jié)、直腸癌（4.54%） 6、白血?。?.53%） 7、子宮頸癌（1.64%） 8、鼻咽癌（1.53%） 9、乳腺癌

53、（1.49%）,我國(guó)的癌癥患病率情況,西方國(guó)家的癌癥患病率次序,1、乳腺癌 2、肺癌； 3、前列腺癌 4、結(jié)、直腸癌 5、卵巢癌,消化道癌 胃癌、 食管癌、 賁門癌 肝癌,患病率低,1996年世界銷售額領(lǐng)先的抗腫瘤藥物及其銷售排名,紫杉醇（8.3億美元） 亮丙瑞林（8.10億） 戈舍瑞林（5.63億） 他莫昔芬(5.61億) 卡波鉑（3.71億） 氟他胺（2.71億） 表柔比星（2.08億） 順鉑（1.59億） 依托泊甙（1.23億）,多西紫杉（半合成紫杉醇）（0.89億） 異環(huán)磷酰胺（0.80億） 替尼泊甙（0.70億） 吉西他濱（0.62億） 拓樸替康（喜樹堿衍生物）（0.47億） 雌莫司

54、汀（0.42億）,促性腺釋放激素戈舍瑞林（goserelin，商品名zoladex）是目前研究最廣泛的治療絕經(jīng)前乳腺癌患者的促黃體激素釋放激素類似物（LHRH-a），是一種高效、毒副作用小的內(nèi)分泌治療藥物，是部分絕經(jīng)前女性乳腺癌患者的較佳選擇。,醋酸亮丙瑞林,抑那通 ENATNTONE 藥理作用 本藥是視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成素釋放激素之高活性衍生物、具有9個(gè)氨基酸所構(gòu)成的肽，醋酸亮丙瑞林的緩釋性注射劑。在首次給藥的初期，可一時(shí)性地促進(jìn)黃體生成素、睪丸素的分泌，從而抑制前列腺腫瘤的增殖。 重復(fù)給予大劑量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能立即產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急