1、.,1,王春雪 北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京市腦血管病搶救治療中心,卒中二級預(yù)防抗血小板治療選擇策略 strategy of antiplatelet drugs application for stroke prevention,2007-7-6 山東,.,2,同病異治,個體化分層概念,缺血性卒中病因的異質(zhì)性,.,3,Causes of TIA and ischaemic stroke,20%,25%,30%,15%,Others 10%,70%,.,4,缺血性卒中的二級預(yù)防抗栓方案,缺血性腦血管病的原因是什么?,大血管或小血管 動脈粥樣硬化,不明,心源性,Warfarin,抗血小板,Albe

2、rs GW, et al. Chest 1998;114:683S-698S. Barnett HJ, et al. N Engl J Med 1998;339:1415-1425.,.,5,你的患者卒中危險程度有多高？,中危:生活方式健康教育,高危:藥物,極高危:多種藥物強化,.,6,第一個S.H.A.P.E指南 Towards the National Screening for Heart Attack Prevention and Education(SHAPE) Program5000萬,動脈粥樣硬化評分,Step 1 確定疾病,陰性,陽性,-危險因素,有多個危險因素,0 檢測到CI

3、MT增厚,2個RF,+1 RF,無需治療 EHAC 教育 5年內(nèi)再評價,生活方式改變 減少RF EHAC教育 5年內(nèi)重新評價,CCS75th% 324;71-86,血管事件危險%,血管事件危險%,.,12,支持低劑量阿司匹林的證據(jù) (75150mg)1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,阿司匹林 %比值下降 5001500 mg /天 160325 mg /天 75150 mg /天 75 mg /天 任何阿司匹林劑量 23% 2 (p 0.0001),100mg/d是長期服用最佳劑量,.,13,高危

4、患者,除了ASA,有沒有更好的選擇?,.,14,Antiplatelet agent % Odds reduction Dipyridamole -2% (NS) (n=3558) Ticlopidine 12% (NS) (n=3791) Clopidogrel 10% (P=0.03) (n=19,185) All agents 8% (P=0.0001) (n = 34,452),其他抗血小板藥物與阿司匹林的比較,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA better,Other antiplatelet better,NS = not significant,Antithromb

5、otic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:7186,.,15,CAPRIE: 氯吡格雷的療效優(yōu)于ASA,*MI, 缺血性腦卒中或血管性死亡 意向治療分析 (n=19,185),CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,隨訪月數(shù),累積事件率* (%),ASA,氯吡格雷,8.7% RRR (p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或癥狀性PAD的患者,PLAVIX vs ASA:氯吡格雷顯

6、著性降低缺血性事件發(fā)生率，具有更優(yōu)的長期效益,.,16,1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.,*MI, ischemic stroke or vascular death; mean duration of treatment was 1.6 years,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有CAPRIE患者 (n=19,099),既往有主要急性事件 (MI或缺血性卒中) (n=4496),Event rate/year* (%),ASA,Clopidogrel,12,p=0.043,RRR 8.7%,RR

7、R 14.9%,p=0.045,CAPRIE: 對高血管風(fēng)險的患者氯吡格雷作用更強1,.,17,氯吡格雷-CAPRIE研究1996,CAPRIE研究: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.,.,18,CAPRIE研究證實: 氯吡格雷75mg的安全性至少與阿司匹林相當(dāng),已除外對阿司匹林耐受性差的患者 臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重導(dǎo)致早期中斷治療 1. CAPRIE Steering Committee. La

8、ncet 1996; 348: 13291339. 2. Harker LA, et al. Drug Safety 1999; 21: 325335.,不良反應(yīng) 嚴(yán)重的消化道出血1 顱內(nèi)出血1 嚴(yán)重腹瀉1 胃炎2 消化性潰瘍2 嚴(yán)重皮疹1 粒細(xì)胞減少2,阿司匹林 (n=9,586),氯吡格雷 (n=9,599),p 值,0.05 無顯著差異 無顯著差異 0.001 0.001 0.05 無顯著差異,0.71% 0.49% 0.11% 1.32% 1.15% 0.10% 0.17%,0.49% 0.35% 0.23% 0.75% 0.68% 0.26% 0.10%,.,19,CAPRIE帶給我

9、們的啟示:,在二級預(yù)防中: 在特定人群中:高風(fēng)險人群中-氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林; 危險因素越多,受益越大; 危險因素越嚴(yán)重,受益越大; 高風(fēng)險,高獲益 氯吡格雷安全性與阿司匹林相當(dāng),.,20,氯吡格雷-MATCH研究2004,對有近期( 3 個月)缺血性腦卒中或TIA+另一個危險因素的患者，在氯吡格雷基礎(chǔ)上加ASA vs 單用氯吡格雷,Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack (TIA) or Ischemic Stroke

10、,.,21,n=3,759,n=3,781,實際治療,0.101,9.5 (-2.0, 19.6),513 (13.65%),577 (15.26%),MI / IS / CV 死亡 / 再住院,0.244,6.4 (-4.6, 16.3),596 (15.70%),636 (16.73%),MI / IS / CV死亡 / 再住院,n=3,797,n=3,802,意向治療,p 值,RRR (95% CI),ASA + 氯吡格雷,安慰劑 + 氯吡格雷,主要結(jié)果 事件數(shù)(%),主要終點 判定事件 (患者的%),MATCH:PLAVIX+ASA vs PLAVIX 結(jié)果:有獲益的傾向（卒中、MI、

11、血管性死亡或因再發(fā)缺血而再住院的風(fēng)險下降6.4，無顯著意義）。,59 (1.55) 299 (7.87) 69 (1.82) 169 (4.45),62 (1.63) 319 (8.39) 74 (1.95) 181 (4.76),MI (致死性或非致死性) IS (致死性或非致死性) 其它CV 死亡 再住院,.,22,0.001,1.36% (0.86,1.86),73 (1.9%),22 (0.6%),嚴(yán)重出血事件 (%),0.001,1.26% (0.64, 1.88),96 (2.6%),49 (1.3%),定義為危及生命的事件 (%),p 值,絕對差異% (95% CI),ASA +

12、 氯吡格雷 (n=3,759),安慰劑 + 氯吡格雷 (n=3,781),出血事件的類型 (%),42 (1.1%),11 (0.3%),消化道,40 (1.1%),25 (0.7%),顱內(nèi),51 (1.4%),21 (0.6%),消化道,MATCH: +ASA帶來更多的危及生命嚴(yán)重的出血,* 定義為“危及生命：任何致死性出血事件，或血紅蛋白下降 5g/dl，或顯著低血壓需要正性肌力藥（出血性休克），或癥狀性顱內(nèi)出血，或需要輸紅細(xì)胞血 4 單位，或需要輸相應(yīng)量的全血。 定義為 “嚴(yán)重出血”：明顯殘疾（有永久后遺癥），或眼內(nèi)出血導(dǎo)致明顯失明，或需要輸紅細(xì)胞血 3 單位或相應(yīng)量的全血。,.,23,

13、MATCH 帶給我們的啟示:,在高危的缺血性腦血管病患者二級預(yù)防中，在氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效/風(fēng)險比) 因為:合用ASA導(dǎo)致更多的威脅生命的出血事件(胃腸道出血和顱內(nèi)出血) 高危的缺血性腦血管病患者，單獨使用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療能獲得肯定的臨床療效,.,24,氯吡格雷和阿司匹林減少 癥狀性頸動脈狹窄的栓子,2005年,110癥狀性頸動脈狹窄;動脈-動脈栓塞 雙重抗血小板 vs 阿司匹林 TCD-微栓子監(jiān)測,.,25,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,Baseline,Day 1,Day 7,氯吡格雷明顯減少

14、病人MES的頻率,RRR 25.2% p = 0.078,RRR 37.3% p = 0.011,Number of Patients MES-pos.,.,26,氯吡格雷明顯減少病人栓塞率,.,27,治療的安全性:CARESS,ASA* (n=51),ASA + C* (n=44),威脅生命的出血,0,0,大出血,0,0,顱內(nèi)出血,0,0,小出血,1,2,*On a background of ASA 75 mg qd,.,28,CARESS帶給我們的啟示,對癥狀性頸動脈狹窄伴動脈源性栓塞的病人: 在ASA基礎(chǔ)上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次負(fù)荷量300毫克), 聯(lián)合抗血小板治療優(yōu)于ASA

15、單藥:減少癥狀性頸動脈狹窄病人的MES，減少A-A栓塞事件,沒有更多的出血事件 腦血管病領(lǐng)域：急性期應(yīng)用PLAVIX的價值,.,29,氯吡格雷-CHARISMA研究2006.3,氯吡格雷 +ASA與vs單用ASA 預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重缺血并發(fā)癥（卒中、MI、心血管性死亡）方面的療效和安全性。,*. N Engl J Med 2006;354.,Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) 氯吡格雷用于動脈粥樣硬化血栓形成患者和僅有危險因

16、素患者的處理和預(yù)防,.,30,總?cè)巳海ǜ呶o事件既往有事件人群）: 主要終點結(jié)果(MI, 卒中, 或心血管死亡), 首次出現(xiàn) MI (致死性或非致死性), 卒中 (致死性或非致死性), 或心血管性死亡 *所有患者接受 ASA 75-162 mg/天 隨訪超過30個月的患者迅速下降到零，且在此期間只發(fā)生了21 個主要療效事件 (氯吡格雷13個及 安慰劑 8 個),安慰劑 + ASA* 7.3%,氯吡格雷 + ASA* 6.8%,RRR: 7.1% 95% CI: -4.5%, 17.5% P=0.22,隨機分組后的月數(shù),0,6,12,18,24,30,累積事件率 (%),Bhatt DL, Fo

17、x KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,.,31,入組標(biāo)準(zhǔn)1: 有確診CV事件的患者,必須滿足以下一項或多項主要標(biāo)準(zhǔn): 確診腦血管疾病: 在過去5年內(nèi)的既往TIA 在過去5年內(nèi)的既往缺血性卒中 確診冠心病: 穩(wěn)定性心絞痛伴確診的多血管冠心病 多血管經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)史 多血管 CABG史 既往MI 確診癥狀性PAD 當(dāng)前間歇性跛行伴ABI 0.85 間歇性跛行史伴既往相關(guān)干預(yù) (截肢術(shù)、外周搭橋術(shù)、血管成形術(shù)等）,Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,.,32,80%患者患

18、有確診的心腦血管疾病 1,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,.,33,入組標(biāo)準(zhǔn)2: 僅有多重危險因素的患者,Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268.,對僅有危險因素的人群，必須存在兩個主要 或 一個主要和 兩個次要 或 三個次要 動脈粥樣硬化血栓形成危險因素,ABI= 踝臂指數(shù),.,34,20%患者有多重危險因素但無CAD, CVD, 或PAD事件1,糖尿病腎病,ABI 15 支/天,男性年齡 65 歲或 女性年齡 70 歲,1 或

19、2型 糖尿病,主要危險因素,次要危險因素,發(fā)生率 (%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.,.,35,N Engl J Med 2006;354.,氯吡格雷 CHARISMA 研究 （06年發(fā)表）,人群 RR (95% CI) p 值 確診的CAD, CVD 或 PAD 0.88 (0.77, 0.998) 0.046 (n=12,153) 多重危險因素（高危無事件

20、） 1.20 (0.91, 1.59) 0.20 (n=3,284) 總?cè)巳? 0.93 (0.83, 1.05) 0.22 (n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷較好,安慰劑較好,1.6,0.4,* 交互統(tǒng)計學(xué)檢驗顯示既定患者亞組的治療反應(yīng)呈臨界顯著異質(zhì)性 (p=0.045),對于總?cè)巳?，氯吡格雷ASA組發(fā)生主要終點事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率為6.8%,單用ASA組為7.3（P0.22） 對有明確心腦血管疾病史的患者（占總?cè)巳?0），氯吡格雷+ASA組能顯著性降低主要終點事件發(fā)生（P0.046），氯吡格雷聯(lián)合ASA沒有造成嚴(yán)重出血事件的增加。,.,36,CH

21、RISMA:總?cè)巳海ǜ呶o事件既往有事件人群） : 安全性結(jié)果,氯吡格雷 安慰劑 + ASA + ASA 安全性結(jié)果* - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p 值 重度出血 130 (1.7) 104 (1.3) 1.25 (0.97, 1.61) 0.09 致死性出血 26 (0.3) 17 (0.2) 1.44 (0.79, 2.63) 0.23 原發(fā)性 ICH 26 (0.3) 27 (0.4) 0.93 (0.54, 1.58) 0.78 中度出血 164 (2.1) 101 (1.3) 1.62 (1.27, 2.08) 0.001,*用意向治

22、療分析判斷結(jié)果 ICH= 顱內(nèi)出血,Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. 2006, in press.,中度出血:需要輸血,但沒有血液動力學(xué)障礙,.,37,CHARISMA帶給我們的啟示:,對于確診動脈粥樣硬化血栓形成（冠心病、腦血管病或外周動脈?。┑幕颊?，氯吡格雷+ASA治療與單用ASA相比，能降低動脈粥樣硬化血栓形成事件發(fā)生率達(dá)12%，且嚴(yán)重出血無顯著增多,但中度出血增加。 對于有多重危險因素但未確診動脈粥樣硬化血栓形成的患者，雙重抗血小板治療無益,且增加出血風(fēng)險,雙重抗血小板預(yù)防卒中的共識: IS腦血管病一級預(yù)防：聯(lián)合治療無益，可能有害 IS腦血管病二級預(yù)

23、防（高危）: 聯(lián)合治療有益，謹(jǐn)慎,避免過度醫(yī)療,Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006.,.,38,卒中二級預(yù)防中抗血小板藥物的選擇,Neurology 2002;59:977-982,.,39,美國卒中協(xié)會2006年1月25日刊登在STROKE雜志上 缺血性卒中或TIA患者卒中預(yù)防的指南進(jìn)展要點,對非心源性的缺血性卒中或TIA: 可以接受的首選治療(Class IIa, Level A): 1.阿司匹林(50-325 mg qd) 2.氯吡格雷 (75 mg qd) 3.阿司匹林緩釋雙嘧達(dá)莫(25/200 mg bid),（Stroke 2006；37

24、：577-617）,2006 AHA/ASA （美國卒中協(xié)會） Guideline for Prevention of Stroke,.,40,高?；颊呗冗粮窭讍嗡巸?yōu)于單用阿司匹林(Class IIb, Level B). 在氯吡格雷基礎(chǔ)上加用阿司匹林會增加出血的風(fēng)險，不常規(guī)推薦采用這一療法(Class III, Level A). 對阿司匹林不能耐受的患者，推薦使用氯吡格雷(Class IIa, Level B) 正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，沒有證據(jù)表明增加阿司匹林的劑量能帶來額外獲益。,美國卒中協(xié)會2006年1月25日刊登在STROKE雜志上 缺血性卒中或TIA患者卒中預(yù)防的指南進(jìn)展

25、要點,（Stroke 2006；37：577-617）,.,41,幾個特殊的臨床問題,安全性?GI出血,腦出血,極低危人群的治療策略?,除ASA,PLAVIX外,還有別的選擇?,抗血小板藥物需要使用多長時間?,臨床具體分層做法(A,P,P+A),抗血小板藥物在心源性栓塞中的使用？,.,42,腦卒中預(yù)防中抗血小板藥物的分層用藥,.,43,雙嘧達(dá)莫聯(lián)合ASA 歐洲卒中預(yù)防研究ESPRIT 研究 （06）,評估雙嘧達(dá)莫+ASA/單用ASA預(yù)防小卒中/TIA患者卒中再發(fā)效果。 單用ASA（30-325mg/天）和ASA （30-325mg/天）加用雙嘧達(dá)莫（200mg/天）,平均隨訪3.5年,Euro

26、pean/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemic Trial,Lancet 2006；367：166573.,.,44,卒中二級預(yù)防：阿司匹林+潘生丁優(yōu)于阿司匹林,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,%,主要療效終點*, Vol 367 May 20, 2006,P 75 years 1pt Diabetes 1pt Stroke or TIA 2pts,Clinical predictors of ischaemic stroke in AF CHADS2 房顫抗凝治療分層評分 JAMA 2001; 285: 286

27、4-2870,CHADS2 Score Stroke rate 95% CI per year % 0 ASA 低危 1.9 1.2 to 3.0 1 ASA 低危 2.8 2.0 to 3.8 2 ？ 中危 4.0 3.1 to 5.1 3 ？ 中危 5.9 4.6 to 7.3 4 W 高危 8.5 6.3 to 11.1 5 W 高危 12.5 8.2 to 17.5 6 W 高危 18.2 10.5 to 27.4,.,50,缺血性卒中抗血小板治療的風(fēng)險和效益平衡,血栓,出血,.,51,波立維所有事件 波立維嚴(yán)重事件 阿司匹林所有事件 阿司匹林嚴(yán)重事件,皮 疹 腹瀉 消化不良/惡心/嘔吐 顱內(nèi)出血 胃腸道出血 肝功能異常,發(fā)生率（病人百分?jǐn)?shù)） 波立維75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,波立維 vs 阿司匹林: 不良反應(yīng),.,52,什么樣的病人容易在抗血小板治療時顱內(nèi)出血？,白質(zhì)疏松 腦血管淀粉樣變（CAA） 伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL） 高血壓(HTN),A 臨床可能為CAA的患者，顳葉及枕葉多發(fā)CMB B CADASIL患者的丘腦及皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)多發(fā)CMB C