1、藥物設計 （Drug Design),緒論,第一章 藥物設計的生命科學基礎 第六章 基于前藥原理的藥物設計 第七章 基于生物電子等排體原理的藥物設計 第八章 類藥性及其在藥物設計中的應用 第十二章 基于受體結構的藥物分子設計 第十三章 基于配體結構的藥物分子設計 第十四章 新藥開發(fā)的基本途徑與方法,考試： 1、平時30%（到課情況、課堂練習） 2、考試70%,偶然性,青霉素,棉酚,盲目性,神農嘗百草,1000020000,傳統(tǒng)藥物篩選的一般步驟,化合物 體外試驗 動物體內試驗 毒理、藥物動力學研究 臨床試驗 問題：周期長、費用大、成功率低,Molecular Biology Genomics

2、Proteomics Systems Biology Combinatorial Chemistry Bioinformatics & Chemoinformatics Chemical Biology,Random Screen 10, 000 20, 000 compounds,Drug Candidates,Speed up,20世紀60年代，以Hanschs 方程的建立為標志，確立了藥物設計思想。,Hammett Parameter ,x = logkx logkH,X,X,k,正辛醇最接近生物膜 (脂質雙分子層結構) 中的脂質分子,x = logPx - logPH,X,R,母體,取

3、代基,Hanschs 方程,log(1/C)= a0+a1+a2+a32,X,R,母體,取代基,藥物設計、合成 (2000-2002),凱美納（2011年在中國上市）銷售情況,【用法用量】125mg/次，3次/日。 125mg21片 / 盒 ，2753元 -2015年：使用人數：7萬 2013-2015年銷售額：8.4億，利稅：4.4億,易瑞沙（2005年在中國上市） 【用法用量】250mg/次，3次/日。 250mg*10片/盒 ，5199元,凱美納 入選2011年十一五國家重大科技成就巡回展,2015年度國家科技進步一等獎（浙江省首家企業(yè)）,原衛(wèi)生部部長陳竺：?？颂婺崾敲裆I域的“兩彈一星

4、”,20,北京研發(fā)中心110名研究人員,浙江貝達藥業(yè)有限公司,員工總數360名(2012年） 生產及行政120人 市場銷售130人 研發(fā)人員110人,黃花蒿,2015年10月，因發(fā)現青蒿素治療瘧疾的新療法獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。,青蒿素,青蒿素,青蒿素：從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯藥物,黃花蒿,1967年的5月23日，因絕密軍事項目，代號523。 1971年（2000抗瘧中藥處方640種中藥材屠呦呦組篩選了200多種中草藥），青蒿乙醚提取物中性部分 1972年，從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體-青蒿素 1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書（86衛(wèi)藥證字X-01號） 1979年

5、，國家發(fā)明獎二等獎 2011年9月，拉斯克臨床醫(yī)學獎 2015年10月，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。,青蒿素,康萊特,黃花蒿,薏苡仁油,1970年，開始研究 1997年，康萊特注射液上市（國藥準字Z10970091） 2003年，康萊特軟膠囊上市（國藥準字Z20030004） 榮獲國家技術發(fā)明獎二等獎、國家科技進步二等獎、國家技術發(fā)明三等獎各1項， 2007年，發(fā)明人李大鵬被評為工程院院士 2001年，康萊特注射液在美國期臨床 2015年，康萊特注射液在美國期臨床,康萊特,第一章 藥物設計的生命科學基礎,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,生物靶點 (biological target)：與藥物 特異性結合

6、的生物大分子統(tǒng) 稱為藥物作用的生物靶點。 生物靶點的種類：受體 (receptor),受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質（配體），首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,生物靶點：與藥物 特異性結合的生物大分子統(tǒng) 稱為藥物作用的生物靶點。 生物靶點的種類：受體 酶,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,生物靶點：與藥物 特異性結合的生物大分子統(tǒng) 稱為藥物作用的生物 靶點。 生物靶點的種類：受體 酶 離子通道,離子通道: 各種無機離子跨膜被動運輸的通路。

7、,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,生物靶點：與藥物 特異性結合的生物大分子統(tǒng) 稱為藥物作用的生物靶點。 生物靶點的種類：受體 酶 離子通道 核酸,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,受體（receptor）：受體是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質（配體），首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。 廣義的受體=生物靶點 配體（配基， ligand）：能與受體產生特異性結合的生物活性分子。,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,受點（binding site，receptor

8、site）：作為生物靶點的大分子與藥物 分子結合的部位。,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,鎖 生物靶點 鎖孔 受點 鑰匙 藥物,Emil Fisher ，1890年 提出鎖鑰學說（酶）,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,Drug-Binding Site,嗎啡(Morphine),Binding site: Planar part Negative charge area Suitable cave,與苯環(huán)作用,與季胺正離子作用,與哌啶環(huán)空間匹配,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,共價鍵（有些抗癌藥、抗寄生蟲藥、抗生素等） 離子鍵 離子-偶極 偶極- 偶極 氫鍵 電荷轉移

9、？ 疏水作用 范德華力 立體匹配,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,電荷轉移：一個化合物（給予體）的電子轉移到另一個化合物（接受體） 給予體通常是： 推電子基團較多的芳環(huán) 電子較多的芳雜環(huán) 電子較多的烯鍵 含未共用電子對的雜原子,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,電荷轉移：一個化合物（給予體）的電子轉移到另一個化合物（接受體） 接受體部分通常是： 缺少電子的芳環(huán) 缺少電子的芳雜環(huán) 分子中具有弱酸性的氫原子,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,受點結構特征： 具有高級三維結構生物大分子的一個小區(qū)域，在三維空間上具有一定的特異性，帶有一定的剛性結構。,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的

10、相互作用,嗎啡與受點作用： 平面（與苯環(huán)作用） 負電荷區(qū)（與季胺正離子作用） 空穴（與哌啶環(huán)空間匹配）,鎮(zhèn)痛新,嗎啡,去痛定,哌替啶,鎮(zhèn)痛新,嗎啡,去痛定,哌替啶,鎮(zhèn)痛新,嗎啡,去痛定,哌替啶,肌神經阻斷活性,肌神經阻斷活性,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,藥物與靶點作用的基本理論： 占領學說 誘導契合學說 變構學說 速率學說 大分子微擾學說 二態(tài)模型的占領-活化學說,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,占領學說 1933年由Clark和Gaddum提出，1954年Stephenson和Ariens進行了修正。 1. 藥物與受體可逆結合形成復合物 藥物 + 受體 藥物 -受體復合物

11、 2. 復合物具有一定的內在活性（受體構象改變）,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,占領學說,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,誘導契合學說 1958年由Koshland等提出 藥物與受體接觸時，誘導受體作用部位的構象發(fā)生可逆性改變，使藥物能與受體更好地契合。,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,誘導契合學說 與占領學說比較：前者形成復合物后引起構象改變，后者形成復合物與構象改變同時進行（對受體構象要求降低，可以解釋更多實驗事實）,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,變構學說 Changeux和Karlin等人于1967年分別提出 受體有兩種構象：激活型構象和靜息型構象，兩

12、者之間存在動態(tài)平衡。激活型構象 靜息型構象,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,速率學說 1951年由Paton提出 1. 藥物與受體可逆結合形成復合物（受體構象改變） 藥物 + 受體 藥物 -受體復合物 2. 藥效取決于藥物與受體接觸的頻率,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,速率學說,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,大分子微擾學說 由Belleaw提出，基本觀點與誘導契合學說相似， 認為藥物與生物大分子相互作用時，對生物大分子（生物靶點）的構象產生微擾作用，使兩者有更好的互補性和適配性。 藥物對生物大分子的微擾作用分成兩種： （1）特異性構象微擾，是激動劑與大分子的結合； （2）非特異性構象微擾，是拮抗劑與大分子的結合。,第二節(jié) 藥物與生物大分子靶點的相互作用,二態(tài)模型的占領