1、2020年6月21日星期日,1,藥物分子設(shè)計,2020年6月21日星期日,2,主要內(nèi)容,一 藥物分子設(shè)計的概況 二 藥物分子設(shè)計的幾種方法 1.QASR的理論及計算過程 2.神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的理論及計算方法 3.Docking的理論及計算方法 三 藥物分子設(shè)計的展望,2020年6月21日星期日,3,2020年6月21日星期日,4,人們的理想夢想 能否設(shè)計藥物？,理論化學(xué),計算機(jī)和 信息科學(xué),分子生物學(xué),藥物設(shè)計,2020年6月21日星期日,5,我國藥物設(shè)計現(xiàn)狀,2020年6月21日星期日,6,而新的世紀(jì)，對于我國來說這是一個機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的時代。因此，把握機(jī)遇，創(chuàng)造我國的新藥并進(jìn)入國際市場是我們現(xiàn)在要

2、做的。,2020年6月21日星期日,7,鎖鑰原理,藥物設(shè)計中最基本的原理是“鎖鑰原理”（ Emil Fischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化,2020年6月21日星期日,8,藥物設(shè)計方法,間接藥物設(shè)計 基于藥物小分子結(jié)構(gòu) 2D-QSAR 3D-QSAR 藥效基團(tuán)模型方法,直接藥物設(shè)計 基于受體生物大分子結(jié)構(gòu) 從頭設(shè)計方法 數(shù)據(jù)庫搜尋,2020年6月21日星期日,9,定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR),定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、

3、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計，在早期的藥物設(shè)計中，定量構(gòu)效關(guān)系方法占據(jù)主導(dǎo)地位，1990年代以來隨著計算機(jī)計算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確測定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，但是QSAR在藥學(xué)研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用,2020年6月21日星期日,10,發(fā)展歷史,定量構(gòu)效關(guān)系是在傳統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，結(jié)合物理化學(xué)中常用的經(jīng)驗方程的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的，其理論歷史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，該方程認(rèn)為化合物的生理活性可以用化學(xué)結(jié)構(gòu)的函數(shù)來表示，但是并未建立明確的

4、函數(shù)模型。最早的可以實施的定量構(gòu)效關(guān)系方法是美國波蒙拿學(xué)院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脫胎于1935年英國物理化學(xué)家哈密頓提出的哈密頓方程以及改進(jìn)的塔夫托方程。哈密頓方程是一個計算取代苯甲酸解離常數(shù)的經(jīng)驗方程，這個方程將取代苯甲酸解離常數(shù)的對數(shù)值與取代基團(tuán)的電性參數(shù)建立了線性關(guān)系，塔夫托方程是在哈密頓方程的基礎(chǔ)上改進(jìn)形成的計算脂肪族酯類化合物水解反應(yīng)速率常數(shù)的經(jīng)驗方程，它將速率常數(shù)的對數(shù)與電性參數(shù)和立體參數(shù)建立了線性關(guān)系。,2020年6月21日星期日,11,Hansch分析（1962） Hansch分析實際上是性質(zhì)性質(zhì)關(guān)系模型,定量構(gòu)效關(guān)系(QASR),現(xiàn)

5、代藥物設(shè)計的嘗試是由定量構(gòu)效關(guān)系研究開始的,2020年6月21日星期日,12,結(jié)構(gòu)與物性的關(guān)系是結(jié)構(gòu)化學(xué)的重要內(nèi)容, 也是化學(xué)中一個帶有根本性的基礎(chǔ)理論問題。獲取所需的結(jié)構(gòu)信息，并與物性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，得到定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）或定量構(gòu)性關(guān)系（QSPR），進(jìn)一步指導(dǎo)化學(xué)實踐，這個問題涉及計算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、化學(xué)計量學(xué)等多種學(xué)科。 認(rèn)識到化合物的性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)相關(guān)，并可借數(shù)學(xué)來描述，是19世紀(jì)后期的事。20世紀(jì)40年代，Hammett提出線性自由能關(guān)系, 開QSAR研究之先河。但真正推動這種研究大規(guī)模開展的是Hansch等人在20世紀(jì)60年代對藥物分子QSAR的創(chuàng)造性研究，其主要目的是減少藥物合成與

6、試驗的盲目性，提高研發(fā)效率，降低研發(fā)費用。,2020年6月21日星期日,13,活性參數(shù),活性參數(shù)是構(gòu)成二維定量構(gòu)效關(guān)系的要素之一，人們根據(jù)研究的體系選擇不同的活性參數(shù)，常見的活性參數(shù)有：半數(shù)有效量、半數(shù)有效濃度、半數(shù)抑菌濃度、半數(shù)致死量、最小抑菌濃度等，所有活性參數(shù)均必須采用物質(zhì)的量作為計量單位，以便消除分子量的影響，從而真實地反應(yīng)分子水平的生理活性。為了獲得較好的數(shù)學(xué)模型，活性參數(shù)在二維定量構(gòu)效關(guān)系中一般取負(fù)對數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計分析,2020年6月21日星期日,14,結(jié)構(gòu)參數(shù),結(jié)構(gòu)參數(shù)是構(gòu)成定量構(gòu)效關(guān)系的另一大要素，常見的結(jié)構(gòu)參數(shù)有：疏水參數(shù)、電性參數(shù)、立體參數(shù)、幾何參數(shù)、拓?fù)鋮?shù)、理化性質(zhì)參數(shù)以

7、及純粹的結(jié)構(gòu)參數(shù)等,2020年6月21日星期日,15,數(shù)學(xué)模型,二維定量構(gòu)效關(guān)系中最常見的數(shù)學(xué)模型是線性回歸分析，Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回歸分析,2020年6月21日星期日,16,經(jīng)典的Hansch方程形式為： 其中為分子的疏水參數(shù)，為哈密頓電性參數(shù)，Es為塔夫托立體參數(shù)，其中a，b，c，k均為回歸系數(shù),2020年6月21日星期日,17,日本學(xué)者藤田稔夫?qū)?jīng)典的Hansch方程作出一定改進(jìn)，用拋物線模型描述疏水性與活性的關(guān)系： 這一模型擬合效果更好。Hansch方程進(jìn)一步，以雙直線模型描述疏水性與活性的關(guān)系： 其中的P為分子的脂水分配系數(shù)，a,b,為回歸系數(shù)，D代表

8、方程的其他部分。雙直線模型的預(yù)測能力比拋物線模型進(jìn)一步加強(qiáng)。,2020年6月21日星期日,18,Free-Wilson方法的方程形式為： 其中Xij為結(jié)構(gòu)參數(shù)，若結(jié)構(gòu)母環(huán)中第i個位置有第j類取代基則結(jié)構(gòu)參數(shù)取值為1否則為0，為參照分子的活性參數(shù)，Gij為回歸系數(shù)。 除了回歸分析，遺傳算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、偏最小二乘分析、模式識別、單純形方法等統(tǒng)計分析方法也會應(yīng)用于二維定量構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模型的建立。,2020年6月21日星期日,19,發(fā)展,二維定量構(gòu)效關(guān)系的研究集中在兩個方向：結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的改良和統(tǒng)計方法的優(yōu)化。 傳統(tǒng)的二維定量構(gòu)效關(guān)系使用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)常僅能反應(yīng)分子整體的性質(zhì)，通過改良結(jié)構(gòu)參數(shù)，使得二維結(jié)

9、構(gòu)參數(shù)能夠在一定程度上反應(yīng)分子在三維空間內(nèi)的伸展?fàn)顩r，成為二維定量構(gòu)效關(guān)系的一個發(fā)展方向。 引入新的統(tǒng)計方法，如遺傳算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、偏最小二乘回歸等，擴(kuò)展二維定量構(gòu)效關(guān)系能夠模擬的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的范圍，提高QSAR模型的預(yù)測能力是2D-QSAR的主要發(fā)展方向,2020年6月21日星期日,20,三維定量構(gòu)效關(guān)系,三維定量構(gòu)效關(guān)系是引入了藥物分子三維結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究的方法，這種方法間接地反映了藥物分子與大分子相互作用過程中兩者之間的非鍵相互作用特征，相對于二維定量構(gòu)效關(guān)系有更加明確的物理意義和更豐富的信息量，因而1980年代以來，三維定量構(gòu)效關(guān)系逐漸取代了二維定量構(gòu)效關(guān)系的地位，成為基于

10、機(jī)理的合理藥物設(shè)計的主要方法之一。應(yīng)用最廣泛的三維定量構(gòu)效關(guān)系方法是CoMFA (比較分子場方法) 和CoMSIA(比較分子相似性方法)，除了上述兩種方法，3D-QSAR還有DG 3D-QSAR、MSA、GERM等眾多方法,2020年6月21日星期日,21,三維定量構(gòu)效關(guān)系,一般采用化合物周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場和疏水場的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量 Distance Geometry（GM Crippen, 1979） CoMFA（RD Cramer III, 1988） CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994）,2020年6月21日星期日,22,1. CoMFA與C

11、oMSIA CoMFA (比較分子場方法)是最負(fù)盛名的3D-QSAR方法。這種方法沒有直接考慮受體環(huán)境，而是通過分子場間接考慮藥物分子與生物大分子（受體）的非鍵相互作用，比2D-QSAR更合理、獲取的信息更豐富、物理意義更清楚，對新藥設(shè)計的指導(dǎo)原則也更明確。 CoMSIA (比較分子相似性方法)是其改進(jìn)方法，分子場的能量函數(shù)采用與距離相關(guān)的Gauss函數(shù)形式，定義了立體場、靜電場、疏水場、氫鍵給體場和氫鍵受體場共5種分子場。,2020年6月21日星期日,23,2. CoMSIA建模和預(yù)測的基本步驟 CoMSIA與CoMFA處理問題的步驟大體相同。有人曾用Sybyl程序中這兩種方法，對99個鬼白

12、毒素類化合物抑制KB細(xì)胞生長的活性進(jìn)行3D-QSAR研究。下面以此為例，介紹CoMSIA建模和預(yù)測的基本步驟： (1) 將樣本劃分為訓(xùn)練集和測試集（本例以80個分子組成訓(xùn)練集，19個分子組成測試集）。對所有分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并確定藥效構(gòu)象; (2) 根據(jù)某種規(guī)則或公共子結(jié)構(gòu)，將訓(xùn)練集的所有分子向著一個選定的模板分子疊合起來。本例選取活性最高的92號分子為模板，疊合結(jié)果如下圖，圖中部的稠環(huán)為公共子結(jié)構(gòu)；,2020年6月21日星期日,24,2020年6月21日星期日,25,(3) 在疊合的分子周圍產(chǎn)生一個包容所有分子的矩形盒, 并按一定步長劃分成三維網(wǎng)格，產(chǎn)生規(guī)則排列的大量格點； (4) 用某種原

13、子、分子或基團(tuán)作為探針在矩形盒中移動, 計算探針在每個格點上與每個分子的各種作用能, 作為描述符； (5) 輸入活性指標(biāo)； (6) 用偏最小二乘法(PLS)進(jìn)行回歸，以獲得QSAR模型； (7) 將計算結(jié)果用不同色彩顯示成各種分子場的3D等值面圖。,2020年6月21日星期日,26,2020年6月21日星期日,27,(a) 立體場用綠、黃兩色表示, 在綠色區(qū)增大基團(tuán)體積或黃色區(qū)減小基團(tuán)體積，有利于提高活性； (b) 靜電場用紅、藍(lán)兩色表示，在紅色區(qū)增加負(fù)電荷基團(tuán)或藍(lán)色區(qū)增加正電荷基團(tuán)，有利于提高活性； (c) 疏水場用桔黃、白兩色表示，在桔黃色區(qū)有疏水基團(tuán)或白色區(qū)有親水基團(tuán)，有利于提高活性；

14、(d) 氫鍵給體場用藍(lán)綠、紫兩色表示，藍(lán)綠色區(qū)域的取代基為氫鍵給體有利于提高活性，紫色區(qū)域的取代基為氫鍵給體不利于提高活性；,2020年6月21日星期日,28,(e) 氫鍵受體場用紫紅、紫羅蘭兩色表示，紫紅色區(qū)域的取代基為氫鍵受體有利于提高活性，紫羅蘭色區(qū)域的取代基為氫鍵受體不利于提高活性。 據(jù)此可知，為提高分子的活性，哪個區(qū)域應(yīng)當(dāng)具有，或者應(yīng)增加或取代哪種基團(tuán)。,2020年6月21日星期日,29,CoMSIA模型的分子場3D等值面圖 (a)立體場， (b)靜電場， (c)疏水場， (d)氫鍵給體場， (e)氫鍵受體場,為看得清楚，可以分別畫出單個分子的每一種分子場的3D等值面圖：,2020年

15、6月21日星期日,30,Q2接近于0.00時得到的模型完全沒有用處；Q2 0.40時方可謹(jǐn)慎地使用模型；Q2越接近于1.00統(tǒng)計意義越顯著。 (8) 利用訓(xùn)練集得到的3D-QSAR模型，對測試集的活性進(jìn)行預(yù)測。,2020年6月21日星期日,31,CoMFA和CoMSIA已得到廣泛應(yīng)用，但有一些嚴(yán)重缺陷，首先是模型對疊合規(guī)則非常敏感，模板分子選擇不當(dāng)，或疊合分子的空間取向、格點數(shù)目的微小變化，都能使模型的性能發(fā)生明顯變化。,2020年6月21日星期日,32,3D以上的QSAR簡介,為克服3D-QSAR的某些缺陷，近年來出現(xiàn)了3D以上的QSAR。 4D-QSAR基于3D-QSAR，最終也以3D-Q

16、SAR方式表達(dá)計算結(jié)果。所謂第四維，主要是“集成采樣”，即不僅采集最低能量構(gòu)象，而且采集與此構(gòu)象能量差在2kcal/mol以內(nèi)的所有構(gòu)象，形成最優(yōu)能量構(gòu)象集合。 5D-QSAR又增加了受體對配體的誘導(dǎo)契合，6D-QSAR進(jìn)一步增加了不同的溶劑合模型。,2020年6月21日星期日,33,基本過程,2020年6月21日星期日,34,一個QSAR研究成功的例子是治療早老性癡呆癥(AD)藥物E2020(donepezil,2)的開發(fā)，商品名為Aricept。Cardozo等，通過對一系列二氫茚酮和芐基哌啶類化合物進(jìn)行了構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對乙酰膽堿酯酶(AChE)有較高活

17、性的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)過進(jìn)一步的藥理和臨床前研究，選定化合物E2020進(jìn)入臨床研究獲得成功。最后E2020由日本Eisai公司開發(fā)，1996年通過美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，是目前用于治療AD效果較好的藥物之一,E2020,2020年6月21日星期日,35,方法評價,定量構(gòu)效關(guān)系研究是人類最早的合理藥物設(shè)計方法之一，具有計算量小，預(yù)測能力好等優(yōu)點。在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，定量構(gòu)效關(guān)系方法是最準(zhǔn)確和有效地進(jìn)行藥物設(shè)計的方法，根據(jù)QSAR計算結(jié)果的指導(dǎo)藥物化學(xué)家可以更有目的性地對生理活性物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。在1980年代計算機(jī)技術(shù)爆炸式發(fā)展之前，QSAR是應(yīng)用最廣泛也幾乎是唯一

18、的合理藥物設(shè)計手段。 但是QSAR方法不能明確給出回歸方程的物理意義以及藥物-受體間的作用模式，物理意義模糊是對QSAR方法最主要的置疑之一。另外在定量構(gòu)效關(guān)系研究中大量使用了實驗數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法，因而QSAR方法的預(yù)測能力很大程度上受到試驗數(shù)據(jù)精度的限制，同時時常要面對“統(tǒng)計方法欺詐”的置疑,2020年6月21日星期日,36,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN) 是模擬人腦結(jié)構(gòu)和功能的一種信息處理系統(tǒng)。從仿生學(xué)角度看，真正的ANN是用硬件模擬人腦，但更多的是利用軟件模擬，屬于仿生結(jié)構(gòu)算法。 ANN具有自適應(yīng)能力，而不是基于多元統(tǒng)計分析，已被廣泛應(yīng)用于許多領(lǐng)域，在化學(xué)中也成為QSAR研究的重

19、要方法。ANN可以有監(jiān)督或無監(jiān)督，多數(shù)采用監(jiān)督算法。,2020年6月21日星期日,37,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人腦結(jié)構(gòu)和功能而工作。大腦由大量神經(jīng)元構(gòu)成，每個神經(jīng)元是一個小的處理單元, 樹突接受沖擊信號, 通過樹突支路傳到細(xì)胞體, 軸突將沖擊信號從細(xì)胞體傳出去。神經(jīng)元之間通過突觸連接, 形成大腦內(nèi)部的生理神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。 大腦的強(qiáng)大功能主要取決于神經(jīng)元的相互連接方式而不是單個神經(jīng)元的作用。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也是如此, 許多功能簡單的人工神經(jīng)元按某種方式連接成網(wǎng)絡(luò), 就能處理復(fù)雜的問題。因此, 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這個術(shù)語強(qiáng)調(diào)的是網(wǎng)絡(luò)而不是神經(jīng)元。,2020年6月21日星期日,38,工作原理,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)首先要以一定的

20、學(xué)習(xí)準(zhǔn)則進(jìn)行學(xué)習(xí)，然后才能工作?，F(xiàn)以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對手寫“A”、“B”兩個字母的識別為例進(jìn)行說明，規(guī)定當(dāng)“A”輸入網(wǎng)絡(luò)時，應(yīng)該輸出“1”，而當(dāng)輸入為“B”時，輸出為“0”。 所以網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)的準(zhǔn)則應(yīng)該是：如果網(wǎng)絡(luò)作出錯誤的判決，則通過網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)，應(yīng)使得網(wǎng)絡(luò)減少下次犯同樣錯誤的可能性。首先，給網(wǎng)絡(luò)的各連接權(quán)值賦予(0，1)區(qū)間內(nèi)的隨機(jī)值，將“A”所對應(yīng)的圖象模式輸入給網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)將輸入模式加權(quán)求和、與門限比較、再進(jìn)行非線性運算，得到網(wǎng)絡(luò)的輸出。在此情況下，網(wǎng)絡(luò)輸出為“1”和“0”的概率各為50%，也就是說是完全隨機(jī)的。這時如果輸出為“1”(結(jié)果正確)，則使連接權(quán)值增大，以便使網(wǎng)絡(luò)再次遇到“A”模式輸入時

21、，仍然能作出正確的判斷,2020年6月21日星期日,39,工作原理,普通計算機(jī)的功能取決于程序中給出的知識和能力。顯然，對于智能活動要通過總結(jié)編制程序?qū)⑹掷щy。 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也具有初步的自適應(yīng)與自組織能力。在學(xué)習(xí)或訓(xùn)練過程中改變突觸權(quán)重值，以適應(yīng)周圍環(huán)境的要求。同一網(wǎng)絡(luò)因?qū)W習(xí)方式及內(nèi)容不同可具有不同的功能。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一個具有學(xué)習(xí)能力的系統(tǒng)，可以發(fā)展知識，以致超過設(shè)計者原有的知識水平。通常，它的學(xué)習(xí)訓(xùn)練方式可分為兩種，一種是有監(jiān)督或稱有導(dǎo)師的學(xué)習(xí)，這時利用給定的樣本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類或模仿；另一種是無監(jiān)督學(xué)習(xí)或稱無為導(dǎo)師學(xué)習(xí)，這時，只規(guī)定學(xué)習(xí)方式或某些規(guī)則，則具體的學(xué)習(xí)內(nèi)容隨系統(tǒng)所處環(huán)境 （即輸

22、入信號情況）而異，系統(tǒng)可以自動發(fā)現(xiàn)環(huán)境特征和規(guī)律性，具有更近似人腦的功能,2020年6月21日星期日,40,工作原理,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就像是一個愛學(xué)習(xí)的孩子，您教她的知識她是不會忘記而且會學(xué)以致用的。我們把學(xué)習(xí)集（Learning Set）中的每個輸入加到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，并告訴神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出應(yīng)該是什么分類。在全部學(xué)習(xí)集都運行完成之后，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就根據(jù)這些例子總結(jié)出她自己的想法，到底她是怎么歸納的就是一個黑盒了。之后我們就可以把測試集（Testing Set）中的測試?yán)佑蒙窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)來分別作測試，如果測試通過（比如80%或90%的正確率），那么神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)就構(gòu)建成功了。我們之后就可以用這個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來判斷事務(wù)的分類了。

23、,2020年6月21日星期日,41,工作原理,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是通過對人腦的基本單元神經(jīng)元的建模和聯(lián)接，探索模擬人腦神經(jīng)系統(tǒng)功能的模型，并研制一種具有學(xué)習(xí)、聯(lián)想、記憶和模式識別等智能信息處理功能的人工系統(tǒng)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一個重要特性是它能夠從環(huán)境中學(xué)習(xí)，并把學(xué)習(xí)的結(jié)果分布存儲于網(wǎng)絡(luò)的突觸連接中。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)是一個過程，在其所處環(huán)境的激勵下，相繼給網(wǎng)絡(luò)輸入一些樣本模式，并按照一定的規(guī)則（學(xué)習(xí)算法）調(diào)整網(wǎng)絡(luò)各層的權(quán)值矩陣，待網(wǎng)絡(luò)各層權(quán)值都收斂到一定值，學(xué)習(xí)過程結(jié)束。然后我們就可以用生成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來對真實數(shù)據(jù)做分類,2020年6月21日星期日,42,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)本質(zhì)上是一種處理多變量和多響應(yīng)的方法, 對非線性問題

24、尤其擅長, 而這類問題在化學(xué)中相當(dāng)多。所以, ANN在化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。例如: 多組分分析數(shù)據(jù)的聚類，QSAR，親電芳香族取代反應(yīng)研究，涂料制造的優(yōu)化，紅外、核磁等譜圖與結(jié)構(gòu)的相關(guān)，分子靜電勢的非線性投影、由氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)，故障檢測與過程控制等。,2020年6月21日星期日,43,基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(1982年),根據(jù)靶標(biāo)生物大分子的結(jié)構(gòu)，設(shè)計能與其結(jié)合的小分子化合物 從頭藥物設(shè)計（de novo drug design） 數(shù)據(jù)庫搜尋（分子對接，Docking）,2020年6月21日星期日,44,從頭藥物設(shè)計,碎片連接法 碎片生長法,2020年6月21日星期日,45,碎片連接法

25、,O,N,H,4,+,O,N,H,4,+,2020年6月21日星期日,46,碎片生長法,1,2,3,4,N,H,4,+,5,N,H,4,+,6,2020年6月21日星期日,47,20世紀(jì)90年代以來，依賴受體三維結(jié)構(gòu)、基于分子與受體相互作用的分子對接（Docking）取得顯著進(jìn)步，逐步成為藥物分子設(shè)計最重要的方法?；舅枷刖褪恰拌€匙與鎖”的關(guān)系。分子對接計算把藥物活性分子放在受體的活性位點附近，根據(jù)幾何互補(bǔ)、能量互補(bǔ)、化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)原則，評價藥物與受體相互作用的好壞，找出最佳結(jié)合模式。已有幾種程序能夠執(zhí)行這樣的任務(wù)，如DOCK、AUTODOCK和SYBYL軟件包中的模塊FiexX等,2020年6

26、月21日星期日,48,數(shù)據(jù)庫搜尋（分子對接）,第一個基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計程序DOCK由加州大學(xué)舊金山分校的ID Kuntz 小組（1982）開發(fā),2020年6月21日星期日,49,分子對接的最初思想起源于Fisher E提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配,配體 受體 復(fù)合物,受體配體的鎖和鑰匙模型,2020年6月21日星期日,50,Oh boy! What a perfect match,這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）

27、以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）,2020年6月21日星期日,51,分子對接的基本原理,藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化,G結(jié)合 = H結(jié)合 - TS結(jié)合 = -RT ln Ki,大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：,Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond,2020年6月21日星期日,52,分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫和藥物研發(fā)軟

28、件簡介,DOCK DOCK是Kuntz研究小組發(fā)展的分子對接程序，可能是目前應(yīng)用最為廣泛的分子對接程序之一.它能自動地模擬配體分子在受體活性位點的作用情況，并把理論猜測最佳的方式記錄下來。而且該方法能夠?qū)ε潴w的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行自動搜索，因此被廣泛應(yīng)用于基于受體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫搜索的藥物設(shè)計中，并取得了巨大的成功。,2020年6月21日星期日,53,AUTODOCK軟件,AUTODOCK是Scripps的Olson科研小組開發(fā)的分子對接軟件包，AUTODOCK采用模擬退火和遺傳算法來尋找受體和配體最佳的結(jié)合位置，用半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價受體和配體之間的匹配情況。在AUTODOCK中，配體和受體之間結(jié)合能力采用能量匹配來評價。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用簡單的基于AMBER力場的非鍵相互作用能。非鍵相互作用來自于三部分的貢獻(xiàn):范得華相互作用，氫鍵相互作用，以及靜電相互作用。在3.0版中，AUTODOCK提供了半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價配體和受體之間的能量匹配,2020年6月21日星期日,54,AUTODOCK軟件,用DOCK進(jìn)行藥物設(shè)計以及數(shù)據(jù)庫的搜索基本上可以分為下面幾個步驟:a.配體和受體相互作用位點的確定，b.評分系統(tǒng)的生成，c.DOCK計算及DOCK結(jié)果的處理與分析?；钚晕稽c的確定和表達(dá)是DOCK最重要的特點之一?；钚晕?/p>