1、第三章 藥物的雜質(zhì)檢查,1.認識藥物雜質(zhì)來源，純度要求 ;,2.認識藥物分析中雜質(zhì)檢查的意義;,3.掌握藥物中一般雜質(zhì)檢查的主要項目及檢查方法 ;,4.掌握藥物中雜質(zhì)限量的計算方法 ;,5.了解藥物特殊雜質(zhì)的概念及其檢查方法。,基本要求：,一、藥物的純度（purities of drugs),指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。,第一節(jié) 藥物的雜質(zhì)及其來源,雜質(zhì)（forin、impurities）是指： 1. 有毒副作用的物質(zhì); 2. 本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì); 3. 本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學管理的物

2、質(zhì)。,二、藥物中雜質(zhì)的來源與種類 （一）雜質(zhì)來源,1. 生產(chǎn)過程中引入,（1）原料、反應中間體及副產(chǎn)物；,（2）試劑、溶劑、催化劑類 ；,（3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(zhì)。,例：1）Nacl注射液（海鹽、井鹽、巖鹽或高溫精制而得）原料中含有溴化物、碘化物、硫酸鹽、鋇鹽、鉀鹽、鎂鹽、砷鹽和重金屬等； 2）解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林，是由水楊酸乙?；频?。乙?；煌耆蛸A存過程中水解都可能產(chǎn)生水楊酸； 3）阿片提取嗎啡，有可能引入罌粟堿及其他生物堿； 4）從植物中提取鹽酸小檗，可能含有藥根堿、巴馬汀等其他生物堿。,在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為 A. 原料不純或部分

3、未反應完全的原料造成 B. 合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成 C. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì),2. 貯藏過程中產(chǎn)生,由于貯存過程，包裝或保管不善，在外界條件（如溫度、濕度、日光、空氣和微生物等）的影響下，水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等 。,易發(fā)生水解反應的結(jié)構(gòu)：,酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等； 例：阿司匹林-水解為水楊酸和醋酸； 阿托品-水解為莨菪醇和消旋莨菪酸； 青霉素-遇堿易水解為青霉酸,受熱可進一步分 解為D-青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。

4、,易發(fā)生氧化反應的結(jié)構(gòu)：,醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵,例：麻醉乙醚 醛+過氧化物 二巰基丙醇 二硫化物,日光、空氣、水分,氧化,同分異構(gòu)：同質(zhì)異晶（立體異構(gòu)、旋光異構(gòu)、幾何異構(gòu)順反式） （光照、溫度、濕度和酸度的影響）,例：四環(huán)素 差向四環(huán)素（毒性高、活性低）,（效力降低 至原來1/27）,重酒石酸去甲腎上腺素（左旋 ） （血壓過低或抗過敏性休克）,酸性,溫度,右旋體,（二）雜質(zhì)的分類,藥物中的雜質(zhì)按來源分為,一般雜質(zhì)：在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì) 如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。,2.

5、特殊雜質(zhì)： 指某一個或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質(zhì)量標準中。,四、藥物的純度與化學試劑的純度,藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格。 化學試劑有很多等級，如基準試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學純（CP）、色譜純、光譜純。,例. 臨床所用藥物的純度與化學品及試劑純度的主要區(qū)別是 A. 所含雜質(zhì)的生理效應不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含雜質(zhì)的絕對量不同 D. 化學性質(zhì)及化學反應速度不同 E. 所含有效成分的生理效應不同,三、雜質(zhì)的限

6、量,指在不影響藥物的療效和不發(fā)生毒性的前提下，藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾（%）或百萬分之幾（ppm）來表示。,雜質(zhì)量 雜質(zhì)限量 雜質(zhì)量,藥品合格,藥品不合格,（一）、藥物的雜質(zhì)檢查法,1. 對照法限量檢查法 （Limit Test） 特點：不需知道雜質(zhì)的準確含量,方法：取一定量被檢雜質(zhì)的標準溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理，如顯色或產(chǎn)生沉淀等，通過比較反應的結(jié)果，來確定雜質(zhì)含量是否超過限量（比色或比濁）。,2. 靈敏度法,方法：系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，觀察有無反應出現(xiàn)，以不出現(xiàn)反應為合格。 特點：不需對照品,3. 比較法（含量測定法）,方法：測定雜質(zhì)

7、的絕對含量，如測定吸收度、pH值等。 特點：準確測定雜質(zhì)的量，不需對照品,*（二）、 雜質(zhì)限量的計算,L(%）,P41,示例一、茶苯海明中氯化物的檢查：,加熱、過濾,取濾液25ml,對照品：c:10 g/ml,V:1.5ml,S：0.30g,H2O 50ml+NH3 3ml +NH4NO3 6ml +AgNO3 25ml,定容至200ml,示例二、腎上腺素中酮體的檢查 S：0.30g HCl(9 2000) 定容，310nm測得A：0.05，,檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液2ml（1g/ml的As）制備標準砷斑，砷鹽限量為0.0001，應取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0

8、.020g D. 1.0g E. 0.10g,已知：c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001%,檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應吸取標準鉛溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml,第二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查,一般雜質(zhì)檢查規(guī)則,藥品檢驗操作標準規(guī)定： 1. 遵循平行操作原則,（1）儀器的配對性 如納氏比色管應配對，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時導氣管長度及孔的大小要一致 （2）對照品與供試品的同步操作,2. 正確的取樣及供試品的稱量范圍 1g不超過2

9、%，1g不超過1%,3. 正確的比色、比濁方法,4. 檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應對供試管和對照管各復查二份,一、氯化物檢查法,（一）原理 -對照法,（二）檢查方法 藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應濾過；置50ml,納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項下規(guī)定量的標準氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對照溶液。,于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放

10、置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。,（三）測定條件,1. 標準NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當于標準NaCl溶液58ml。,2. 反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。,（1）加速AgCl渾濁的形成； （2）產(chǎn)生較好的乳濁； （3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。,3. 試劑：硝酸銀,5. 避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。,4. 供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀,6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。,7

11、. 平行操作原則,（四）干擾及排除,1. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。,（1）內(nèi)消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨（黃色）中氯化物的檢查。,一份+AgNO3 1ml 過濾濾液 + NaCl標準液 50ml(對照溶液) 一份+AgNO3 （采用藥典方法）,10min,H2O,（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。,3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。,2）加熱，放冷，過濾，取濾液進行檢查。,1）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。,4. 有機藥物中有機氯雜質(zhì)的檢查，需破壞結(jié)構(gòu)方可檢查 。,（1）加熱水解法： 氯代脂烴或氯在環(huán)的

12、側(cè)鏈,供試品+H2O+NaOH NaCl，然后 依法 檢查,加熱30分鐘,例：二羥丙茶堿的氯化物,二、硫酸鹽檢查法,（一）原理 對照法,（二）測定條件,1. 標準K2SO4溶液100 g/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液15ml。,2. 反應需在鹽酸酸性條件下進行（除去BaCO3 、Ba3（PO4）2） ，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。,3. 試劑：氯化鋇,5. 比濁方法：同置于黑色背景上自上向下觀察。,4. 供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀,若供試品有色，也可用內(nèi)消色法即倍量法處理。,（三）干擾及

13、排除,例：藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液是: A. 標準氯化鋇 B. 標準醋酸鉛溶液 C. 標準硝酸銀溶液 D. 標準硫酸鉀溶液 E. 以上都不對,三、鐵鹽檢查法,原理 對照法 FeNH4（SO4）212H2O（硫酸鐵銨）配制標準鐵貯備液,（一）硫氰酸鹽法 ChP（2005）、USP（29）,2. 檢查方法 藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，移置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成 35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻；如顯色，立即與標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取各藥品項下規(guī)定量

14、的標準鐵溶液，置50ml納氏比色管中。,3. 測定條件,（1）用FeNH4（SO4）212H2O（硫酸鐵銨）配制標準鐵貯備液（加入硫酸防止Fe3+的水解），標準鐵溶液臨用前稀釋而成，標準鐵溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+顯色梯度明顯，一般取標準鐵溶液1.05.0ml 。,（2）反應需在鹽酸酸性條件下進行（防水解 ），且以50ml供試溶液中含稀鹽酸4ml為宜。,（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行。,（4）檢查Fe2+和Fe3+。,（5）鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵

15、還原或分解褪色。,（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。,某些藥物(如葡萄糖、糊精、碳酸氫鈉、硫酸鎂等),檢查時加HNO3處理，就不必加過硫酸銨，但必須加熱煮沸除去HNO3 。,4. 干擾及排除,（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調(diào)不一致或顏色太淺時，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。,（2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，需經(jīng)700800熾灼破壞處理后再依法檢查。,（3）干擾離子的影響,（二）巰基醋酸法 BP（1998） 對照法,加巰基醋酸之前加20%枸椽酸溶液2ml，使與Fe3+生成配離子，以免在氨堿性溶液中產(chǎn)生Fe(OH)3沉淀。,本法靈敏度較高，但試劑較貴,例1. 中國藥典（20

16、05年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為: A. 硫氰酸鹽法 B. 巰基醋酸法 C. 普魯士藍法 D 鄰二氮菲法 E. 水楊酸顯色法,例2. 中國藥典（2000年版）規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時，加入過硫酸按的目的是： A. 使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+ B. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分 解褪色 C. 使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深 D防止干擾 E便于觀察、比較,例3. 中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查: A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不對,四、重金屬檢查法,中國藥典（2005年版）共收載四法。,重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)

17、。 重金屬：銀、鉛、汞、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅等,（一）第一法 硫代乙酰胺法 以鉛為代表,1. 原理 對照法,適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物,2. 測定條件,（1）Pb(NO3)2配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準硝酸鉛溶液10g Pb2+/ml，適宜比色范圍為25ml溶液中含1020g的Pb2+。,（2）本法用2ml pH3.5的醋酸鹽緩沖液控制 溶液pH值為33.5。,（3）顯色劑：從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。,（1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。,A. 外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其 他無干擾的有色溶液，調(diào)節(jié)之與供試品顏色 一致。,B. 內(nèi)消色

18、法：,3. 干擾及排除,兩倍量供試品,加水溶解,CH3CSNH2,PbS,3m濾膜濾過,溶液1,溶液2,溶液2,按藥典對照實驗,C. 改用第四法，微孔濾膜過濾法,（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.51.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。,（3）若供試品為鐵鹽，F(xiàn)e3+在鹽酸中生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法檢查。,（4）若藥物本身能生成不溶性硫化物時，可加入掩蔽劑消除干擾。如ZnSO4中重金屬的檢查，要在堿性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法檢查。,（二）第二法 熾灼殘

19、渣法,適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。,500600熾灼后的殘渣，經(jīng)處理后，依一法檢查。,1. 原理 對照法,2. 操作方法,含鈉及氟的有機藥物應用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）,（三）第三法 硫化鈉法,適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。,1. 原理 對照法,2. 測定條件,（1）NaOH堿性條件下,（2）顯色劑：硫化鈉（新配）,（四）第四法 微孔濾膜法,適用于含25g重金屬雜質(zhì)及有色供試液的檢查。 因重金屬限量低，用納氏比色管難于觀察比較，已使用微孔濾膜濾過，使重金屬硫化物沉淀富集于濾膜上形成色

20、斑。依一法檢查，結(jié)果微孔濾膜過濾后比較色斑。,USP（29）檢查重金屬時，使用硫化氫試液顯色。檢查時，除用供試管、對照管，還規(guī)定用監(jiān)控管，三管同法檢查。 我國藥品檢驗操作標準中規(guī)定，檢查新產(chǎn)品中重金屬時，應用該法。,例1：重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是: A. 1.5 B. 3.5 C7.5 D. 9.5 E. 11.5,例2：微孔濾膜法是用來檢查: A. 氯化物 B. 砷鹽 C. 重金屬 D. 硫化物 E. 氰化物,例3. 中國藥典(2005)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是: A. 硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液 D. 氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試

21、液,例4. 葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是: A. 用硫代乙酰胺為標準對照液 B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中 D. 用硫化鈉為試液 E. 結(jié)果需在黑色背景下觀察,例3. 現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用中國藥典上收載的重金屬檢查的哪種方法 A.硫代乙酰胺法 D. 微孔濾膜法 B. 熾灼后的硫代乙酰胺法 C. 硫酸鈉法,例4. 下面哪些方法為中國藥典收載的重金屬檢查方法： A. 500600熾灼殘渣后,按一法操作 B. pH33.5條件下，加入硫化氫試液 C. 堿性下，加入硫化鈉試液 D. 按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過濾后觀察色斑

22、E. 以上都對,五、砷鹽檢查法,（一）古蔡法 ChP（2005）、BP（2005）,遇HgBr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較,1. 原理 對照法,2. 操作方法,（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備,（2）供試品需經(jīng)有機破壞，則標準砷溶液應平行操作,3. 測定條件,（1）標準砷溶液臨用新配，As2O3配制，1gAs/ml。,（2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸5ml。,（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是,A. 還原As5+為As3+，加快反應速度；,B. 碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子

23、，有利于生成砷化氫的反應不斷進行；,C. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；,D. 可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，100 gSb存在不干擾。,（4）醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度6080mm。,（5）鋅粒應無砷。,（6）砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察,4. 干擾及排除,（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。,（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。,（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，要先行有機

24、破壞后再進行檢查。 常用的有機破壞方法：,（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的 供試品。,堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法 酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查,（二）Ag-DDC法 檢查、含量測定 ChP(2005)、USP（29）,中文： 二乙基二硫代氨基甲酸銀鹽 英文： Diethyldithiocarbamic acid silver salt , AgDDTC 分子式：C5H10AgNS2 分子量：256.14,Ag-DDC法：二乙基二硫代氨基甲酸銀,砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag-DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。,用有機堿吸收反

25、應產(chǎn)生的HDDC有利于反應的進行。USP（29）用吡啶，ChP（2005）用三乙胺氯仿。,本法適用于含Sb量小于500g的供試品。,（三）白田道夫法 ChP（2000） 含Sb藥物中砷鹽的檢查 如葡萄糖酸銻鈉,原理 對照法,例1、在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是： A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3,例2、砷鹽檢查法中，在檢砷裝置導氣管中塞入醋酸鉛棉花的作用是： A. 吸收砷化氫 B. 吸收溴化氫 C. 吸收硫化氫 D. 吸收氯化氫 E. 吸收銻化氫,例3、古蔡氏法中，SnC12的作用有： A. 使As5+As3+ B

26、. 除去H2S C. 除去I2 D. 組成鋅錫齊 E. 除去其它雜質(zhì),例4、AgDDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與AgDDC吡啶作用，生成的物質(zhì)是： A. 砷斑 B. 銻斑 C. 膠態(tài)砷 D. 三氧化二砷 E. 膠態(tài)銀,例5、中國藥典（2005年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是： A. 與鋅、酸作用生成H2S氣體 B. 與鋅、酸作用生成AsH3氣體 C. 產(chǎn)生的氣體遇溴化汞試紙產(chǎn)生砷斑 D. 比較供試品砷斑與標準品砷斑的面積大小 E. 比較供試品砷斑與標準品砷斑的顏色強度,15）適用于 A. 古蔡氏（Gutzeit）法 B. 二乙基二硫代氨基甲酸銀法 C. A和B均可 D. A和B均不可

27、1.在連接砷化氫發(fā)生瓶的導管中裝入醋酸鉛棉花 2使用的標準砷溶液 3.測定結(jié)果要與標準砷斑相比較 4要測定吸收度 5要用酸堿滴定法,（C）,（A）,（B）,（D）,（C）,例6. AgDDC法檢查砷鹽時，所產(chǎn)生的紅色溶液為： A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的膠態(tài)溶液 D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液,例8. 葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有： APb2+標準液 BSnCl2試液 CKI試液 DZn E醋酸鉛棉花,例9. Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為： A將As5+還原為As3+ B有利于AsH3生成反應 C抑制SbH3的生成

28、 D形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣 E催化加速生成AsH3,例11. 古蔡氏法檢查所用的溶液是： A. 強堿性溶液 B. 強酸性溶液 C. 含稀鹽酸10ml/50ml溶液 D. 含稀硝酸10ml/50ml溶液 E. 含強氧化劑(硝酸或過硫酸銨)溶液,12：15 A. 硝酸銀試液 B. 氯化鋇試液 C. 硫代乙酰胺試液 D. 硫化鈉試液 E. 硫氰酸鹽試液 1藥物中鐵鹽檢查 2磺胺嘧啶中重金屬檢查 3藥物中硫酸鹽檢查 4葡萄糖中重金屬檢查 5藥物中氯化物檢查,（E）,（D）,（B）,（C）,（A）,13、【1-5】可用于檢查的雜質(zhì)為 A. 氯化物 B. 砷鹽 C. 鐵鹽 D. 硫酸鹽 E

29、. 重金屬 1、在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法 2、在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法 3、在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法 4、Ag-DDC法 5、古蔡法,（D）,（C）,（E）,（B）,（B）,例15 雜質(zhì)檢查中所用的酸是 A. 稀硝酸 B. 稀鹽酸 C. 硝酸 D. 鹽酸 E. 醋酸鹽緩沖液 1. 氯化物檢查法 2. 硫酸鹽檢查法 3. 鐵鹽檢查法 4. 重金屬檢查法 5. 砷鹽檢查法,（A）,（B）,（B）,（E）,（D）,中國藥典（200年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項目是: A. 硫酸鹽檢查 B. 氯化物檢查 C. 溶出度檢查 D. 重金屬檢查 E. 砷

30、鹽檢查,六、溶液顏色檢查法,控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法。,ChP(2005)采用三種方法檢查。,第一法 目視比色法 即與標準比色液比較的方法，全波長范圍定性觀察,觀察方法,平行原則,標準比色液的配制,色調(diào)標準貯備液的配制,各種色調(diào)號標準比色液配制,單位：ml,例：注射液對氨基水楊酸鈉，其顏色檢查方法，取供試品一瓶，加水溶解制成每1ml含0.2g藥物的溶液與黃色6號標準比色液比較，不得更深。不少藥物同時檢查溶液的澄清度和顏色。,第二法 分光光度法 單一波長定量,配制一定濃度的供試品溶液，在規(guī)定波長處測定吸光度，不得超過一定值。,例：Vitc：3.0g + 15ml 過濾 入420nm A0.0

31、3,本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，對其顏色進行定量表述和分析的方法。,第三法 色差計法 全波長范圍定量,測色儀器一般為光電積分型色差計,七、易炭化物檢查法,檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機雜質(zhì)。,方法：供試品H2SO4炭化后與對照液比較。,對照液： （1）“溶液顏色檢查”項下的標準比色液； （2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；,比色：同置白色背景前，平視觀察比較。,（3）高錳酸鉀液,例：阿司亞林中易炭化物檢查方法為： 取本品0.5g + H2SO4 對照液：比色用CoCl3 、 K2Cr2O7 液各 0.25ml +

32、 CuSO4 液0.40ml加水5ml,檢查不含金屬的有機藥物或揮發(fā)性無機藥物中混入的無機雜質(zhì)(金屬氧化物或無機鹽類)。 1. 原理 樣品炭化后+ H2SO4濕潤700800熾灼至恒重熾灼殘渣（硫酸灰分） 限量：0.1%0.2%,七、熾灼殘渣檢查法,2. 操作方法,3. 注意事項,（1）供試品的取樣量應根據(jù)熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。,（2）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應采用鉑坩堝。 （3）若殘渣需留作重金屬檢查，則500600熾灼至恒重。 （4）加硫酸處理是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機物炭化。,例1. 熾灼殘渣檢查法一般加熱恒重的溫度為： A. 500600 B. 600700 C.

33、700800 D. 8001000 E. 10001200,例2. 熾灼殘渣檢查后，將殘渣留作重金屬檢查時，熾灼溫度應為： A. 500600 B. 600700 C. 700800 D. 8001000 E. 10001200,例3. 熾灼殘渣的限量一般為： A. 1 B. 0.51 C. 0.40.5 D. 0.20.3 E. 0.10.2,九、澄清度檢查法,檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查。,1. 檢查方法 對照法,2. 濁度標準液的配制,濁度標準液作為澄清度檢查的標準。,反應原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛， 甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成

34、白色渾濁。,1.00硫酸肼溶液與10烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液 濁度標準原液 濁度標準液（5個級號）,濁度標準原液配制：濁度標準貯備液 15ml,置 100容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得。,濁度標準液制備,3. 判斷 藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標準液。,4. 溶劑：水、酸、堿、有機溶劑有機酸的堿金屬鹽類藥物強調(diào)用“新沸過的冷水”,十一、干燥失重測定法,干燥失重是指藥物在規(guī)定條件下經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)。測定方法：,（一）常壓恒溫干燥法,適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度一般為105。,將供試品置

35、相同條件下已干燥至恒重的扁形稱量瓶內(nèi)，精密稱量，于烘箱內(nèi)在規(guī)定溫度下干燥至恒重。,厚度5mm （顆粒研細） 10mm（蔬松） 膏狀物：稱量瓶中置入洗凈的粗砂粒及一 小玻棒干燥過程應攪拌數(shù)次。,干燥失重：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進行。,熾灼殘渣：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼.5h后進行。,（二）干燥劑干燥法,供試品置于干燥器內(nèi)，利用器內(nèi)貯放的干燥劑，吸收供試品中的水分，干燥到恒重。,適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品。,干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5 。,P2O5吸水效力、吸水容量、速度均較好，但價格較高。H2SO4吸水容量大，H2SO4、SiO2吸水效力皆

36、比P2O5低。但兩者價格都較便宜，且可加熱，除水重復使用。,（三）減壓干燥法,適用于熔點低，受熱不穩(wěn)定或水分難趕除的藥物。,除另有規(guī)定外，壓力應在2.67kPa（20mmHg）以下。,例15 A干燥失重測定法 B熾灼殘渣檢查 C兩者皆是 D兩者皆不是 1. 有機物雜質(zhì)檢測法 2. 不溶物的測定法 3. 雜質(zhì)檢查法 4. 有機藥物中不揮發(fā)無機物的檢測法 5. 藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的檢測法,（D）,（D）,（C）,(B),(B),例6. 干燥失重測定的方法有： A熾灼（500600）法 B常壓恒溫干澡法 C減壓干燥法 D干燥劑干燥法,例7. 干燥失重測定中應注意哪幾個方面： A. 供試品平鋪在稱量瓶中

37、的厚度一般不超過5mm B. 干燥溫度一般為105 C. 可用干燥劑干燥 D. 主要指水分和揮發(fā)性物質(zhì) E. 測定時間不超過3小時,（四）熱分析法 熱分析法是在程序控制溫度下，精確記錄待測物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系，研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變,化，對物質(zhì)進行物理常數(shù)（如熔點和沸點）的確定、鑒別和純度檢查的方法。,亦可用于藥物的穩(wěn)定性研究及制劑輔料的優(yōu)選,1. 熱重法（TGA）,熱重法是在程序控制溫度下，測量物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。,記錄質(zhì)量變化對溫度的關(guān)系曲線即熱重曲線。熱重曲線的縱坐標為質(zhì)量(m)，橫坐標為溫度(T)或時間(

38、t)。,m,本法適用于藥物結(jié)晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。,特點：準確測量物質(zhì)的質(zhì)量變化及變化速度、樣品用量少、速度快,2. 差熱分析法（DTA）,差熱分析法是在程序控制溫度下，測量待測物質(zhì)和參比物之間的溫度差（T）與溫度(或時間)之間的關(guān)系的一種技術(shù)。,差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差(T)，T與熱容量差(CRCs)成正比，橫坐標為溫度。,本法可鑒別藥物或其多晶形，可檢查藥物的純度。,T,3. 差示掃描量熱法（DSC）,差示掃描量熱法是在程序控制溫度下，測量輸給待測物質(zhì)和參比物的能量差與溫度(或時間)關(guān)系的一種技術(shù)。,本法可鑒別藥物或其多晶形、純度檢查以及熔點和水分等的測定。,十二、有機溶劑殘留量測定法,1. 有機溶劑殘留量測定法 是用以檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入有機溶劑： 第一類：避免使用（如：四氯化碳、二氯乙烷等） 第二類：限制使用（如：乙腈、環(huán)已烷等） 第三類：控制使用（如：乙醇、乙酸乙酯等