1、,第九章 化學(xué)治療藥 Chemotherapeutic agents,人民衛(wèi)生出版社,第九章化學(xué)治療藥 Chemotherapeutic agents,抗結(jié)核藥物,2,抗病毒藥物,4,磺胺類藥物及抗菌增效劑,3,喹諾酮類抗菌藥,1,本章主要內(nèi)容,抗真菌藥物,5,抗寄生蟲藥,6,7,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agents,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述,第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征 抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽性菌幾乎無作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短

2、，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。,第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征 抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團(tuán) 和6位氟,一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述,cinoxacin,pipemidic acid,1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidic acid中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（norfloxacin）。它顯示抗革蘭陽性菌活性和高于先前藥物的革蘭陰性菌活性，但是由于在血清和組織中較低的濃度

3、和組織中較低濃度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治療。第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。,一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述,第三代喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn),一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述,levofloxacin t

4、emafloxacin sparfloxacin balofloxacin,第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有明顯的改善。,喹諾酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負(fù)超螺旋，這有助于在復(fù)制過程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過量和非模版的雙連卷曲。細(xì)菌DNA 回旋酶由四個(gè)亞A亞基，即兩個(gè)A和兩個(gè)B聚體

5、組成，A亞基由基因gyrA 控制，B亞基由基因gyrB 控制 。,二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制,DNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細(xì)菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。,二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制,二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制,(A) DNA 螺旋酶四聚體與 DNA扭曲鏈結(jié)合， A亞基

6、(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中 (B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時(shí)在 DNA中存在一個(gè)暫時(shí)雙連切斷 (C) DNA片斷通過此切口 (D) DNA通過后，切口被封上,近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于相同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV也由四個(gè)亞基組成，即兩個(gè)parC和個(gè)parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長和分裂,二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制,三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,1.結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系,三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,三、喹諾酮類

7、抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,2.結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系,喹諾酮類藥物通常的毒性： 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用； 光毒性； 藥物相互反應(yīng)（與P450）； 另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（與GABA受體結(jié)合）、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。,三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,2.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系,（1）7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加。將8位以

8、氮取代時(shí)，使生物利用度提高 （2）食物能延緩其吸收，由于可與金屬離子絡(luò)合，因而此類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。 （3）多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少。 （4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa在68之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的脂水分配系數(shù)為2.97.6。,四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物,化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-di

9、hydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成,四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為： (1)活性是Ofloxacin的2倍。 (2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。 (3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物Tuberculostatics,1.異煙肼的發(fā)現(xiàn),氨硫脲 異煙醛縮氨硫脲 異煙肼,1952年抗結(jié)核藥物

10、研究的重點(diǎn)為合成具有NHCHS基團(tuán)的化合物。首先得到具有抗結(jié)核活性的藥物為氨硫脲（thioacetazone），由于對(duì)肝臟有一定毒性，將氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛縮氨硫脲）的氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中間體isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，并且為對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物 。,2.異煙肼的衍生物,異煙肼的肼基上的質(zhì)子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。R1上的氫取代有活性，若有取代基則無活性。R3和R2取代時(shí)應(yīng)保

11、留活性。isoniazid與醛縮合生成腙。常見的isoniazid與醛縮合生成的腙藥用衍生物有異煙腙（isoniazone）、葡煙腙（glyconiazide）、丙酮酸異煙腙鈣（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗結(jié)核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能 。,異煙腙,葡煙腙,丙酮酸異煙腙鈣,3.對(duì)氨基水楊酸鈉的發(fā)現(xiàn),對(duì)氨基水楊酸 帕司煙肼,1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylic acid。臨床上應(yīng)用其鈉鹽。對(duì)氨基水楊酸鈉（sodium

12、 aminosalicylate）,para-aminosalicylic acid，它的作用機(jī)制為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖。當(dāng)para-aminosalicylic acid與isoniazid共服時(shí)，發(fā)現(xiàn)它能減少異煙肼乙酰化，即para-aminosalicylic acid作為乙?；牡孜?，這樣增加isoniazid在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊?，para-aminosalicylic acid的這種作用顯得有實(shí)用價(jià)值。para-aminosalicylic acid的主要代謝物為氨基的乙酰化物以及羧基與葡

13、萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合體。para-aminosalicylic acid主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥物不耐受時(shí)使用。基于此點(diǎn)將sodium aminosalicylate與isoniazid制成復(fù)合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。,4.鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現(xiàn),運(yùn)用隨機(jī)篩選方法得到抗結(jié)核藥物為鹽酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride）。其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200500倍，藥用為右旋體。 ethambutol hydrochloride的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合

14、物，此反應(yīng)可用于鑒別。而且，ethambutol hydrochloride的抗菌機(jī)制則是可能與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。 該藥在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原形由尿排出，僅10%15%以代謝物形式排出。主要用于治療對(duì)isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。,5.其他抗結(jié)核藥物,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫異煙胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide）為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，因?yàn)槭菬燉０返目勾x產(chǎn)物，所以起到抗結(jié)核作用。盡

15、管吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中發(fā)揮較好的作用，因此吡嗪酰胺已經(jīng)成為不可缺少的抗結(jié)核藥物。 乙硫異煙胺ethionamide為二線抗結(jié)核藥物，二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物。ethionamide為異煙酰胺的類似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即為丙硫異煙胺（prothionamide），兩者對(duì)結(jié)核桿菌都具有較好的活性。ethionamide的作用機(jī)制與isoniazid類似，被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶過氧化酶氧化成具有活性亞砜化物。ethionamide可與isoniazid及其衍生物合用，減少其耐藥性。,化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼 4

16、-pyridinecarboxylic acid hydrazide,1.isoniazid可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH 7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。,2.微量金屬離子的存在可使isoniazid溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。,3.在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。,4.isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，

17、生成異煙酸，放出氮?dú)狻１酒放c硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。,isoniazid的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得isoniazid。,鏈霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,環(huán)絲氨酸（cycloserin）,1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu),利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析,2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造,3.利福霉素的作用機(jī)制,利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA

18、 polymerase，DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細(xì)菌合成RNA時(shí)，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸，此類抗生素的作用靶點(diǎn)為RNA多聚酶的-亞單位。來自其他細(xì)胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對(duì)其RNA合成沒有影響。DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明，rifampin萘核-鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了rifampin對(duì)DDRP的鍵合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了rifampin

19、對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對(duì)RNA合成的抑制。細(xì)菌對(duì)此類抗生素可迅速產(chǎn)生耐藥性，其耐藥均在RNA多聚酶基因rpoB的507503編碼突變。,4.利福霉素的構(gòu)效關(guān)系,（1）在rifamycin的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。 （2）這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。 （3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物無活性。 （4）在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。 （5）將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。 （6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。,1.鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶

20、型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為46.5。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。 2.rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH 46.5范圍內(nèi)。,1.rifampin在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。應(yīng)空腹服用。 2.rifampin體內(nèi)主要代謝為C-21的酯鍵水解，生成脫乙?；Ｃ顾?，它雖然仍有抗菌活性，但僅為rifampin的1/81/10。在尿中發(fā)現(xiàn)去乙?；锱c葡萄糖

21、醛酸的結(jié)合物。rifampin的另一個(gè)代謝物為其水解物3-醛基利福霉素SV。它雖然有抗菌活性，但比rifampin低。 3.rifampin是酶的誘導(dǎo)劑，會(huì)增強(qiáng)代謝活性，促進(jìn)水解。因此，最初兩周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時(shí)間后，血藥濃度即能相對(duì)穩(wěn)定。4.代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn),第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfona

22、mides and antibacterial synerists,磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息 sulfanilamide prontosil prontosil soluble,一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn),第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,sulfacetamide sulfathiazole,sulfadiazine sulfamethoxazole,二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and anti

23、bacterial synerists,Wood-Fields學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對(duì)氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用，PABA是葉酸（folic acid）的組成部分，folic acid為微生物生長中必要物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料。PABA在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氫蝶啶焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid，PABG）合成二

24、氫葉酸（dihydrofolic acid，F(xiàn)AH2）。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸（tetrahydrofolic acid，F(xiàn)AH4），為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶,二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,三、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，

25、在鄰位或間位無抑菌作用。 （2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基團(tuán)，否則無效。 （3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。 （4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。 （5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.57.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。,四、藥物化學(xué)的抗代謝學(xué)說,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicro

26、bial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑 代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethal synthesis），從而影響細(xì)胞的生長。抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理（bioisosterism）。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中。,四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfo

27、namides and antibacterial synerists,化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物磺胺嘧啶,磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。與硝酸銀溶液反應(yīng)則生成磺胺嘧啶銀（sulfadiazinum argenticum），具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用。類似藥物還有磺胺嘧啶鋅（sulfadiazine zinc），用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。,磺胺嘧

28、啶銀 磺胺嘧啶鋅 sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc,四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化學(xué)名： N-（ 5-甲基-3-異zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺 （5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide,四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,

29、化學(xué)名： 5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidinediamine,四、磺胺類抗菌藥物的典型藥物甲氧芐啶的合成,第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,第四節(jié) 抗真菌藥物 antifugals drugs,第四節(jié) 抗真菌藥物 antifugals drugs,真菌在自然界大量存在，大多數(shù)存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作用。 真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感

30、染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、黏膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的黏膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。,抗真菌 抗生素,1,2,3,4,5,非多烯類抗真菌抗生素,多烯類抗真菌抗生素,灰黃霉素（griseofulvin） 西卡寧（siccanin）,制霉菌素（nystatin） 兩性霉素B（amphotericin B） 曲古霉素（trichomycin）,1. 分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)，且連有一個(gè)氨基糖。 2.多烯類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含碳數(shù)目為1214及3537的大環(huán)內(nèi)酯類，有獨(dú)特的親水和親脂區(qū)域。親水區(qū)包含幾個(gè)醇，一個(gè)羧酸，通常還有

31、一個(gè)糖。親脂區(qū)包括由47個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的部分藥效團(tuán)。共軛雙鍵的數(shù)目與其在體外的抗真菌活力直接相關(guān)，而與它對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性成反相關(guān)。 3.多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結(jié)構(gòu)中含有共軛多烯基團(tuán)，此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞。 4.臨床使用的靜脈注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性,抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、

32、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。 哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊親和力的10倍。,制霉菌素 nystatin,兩性霉素B amphotericin B,唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征 分子中有含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子的一個(gè)五元芳香環(huán)。并通過N1連接到一個(gè)側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含一個(gè)芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子,1咪唑類抗真菌藥物,克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑 clotrimazole eco

33、nazole miconazole sertaconazole,咪唑類抗真菌藥物,優(yōu)點(diǎn)： 克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）體外有較高的活性，有廣譜的抗真菌病原體作用，對(duì)白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。 缺點(diǎn)： 雖然局部使用效果較好。但在體內(nèi)很快代謝失活，口服或靜脈注射給藥時(shí)，因口服生物利用度較低及較差的持續(xù)性血漿濃度，加之靜脈給藥時(shí)產(chǎn)生較高的毒副作用，另外該類藥物親脂性比較強(qiáng)，和血漿蛋白有較高的鍵合能力，從而造成血液中游離的活性藥物濃度比較低，使上述藥物難以治療

34、深度真菌感染。 措施： 以提高代謝穩(wěn)定性、降低親脂性為目標(biāo)對(duì)該類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。對(duì)噻康唑（sertaconazole）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在其結(jié)構(gòu)中引入了含有極性基團(tuán)的烷基、苯基和雜環(huán)替代氯代噻吩結(jié)構(gòu)，以降低化合物的親脂性，得到第一個(gè)可口服的咪唑類抗真菌藥物酮康唑（ketoconazole）。,咪唑類抗真菌藥物,酮康唑 ketoconazole,伊曲康唑 itraconazole,ketoconazole對(duì)代謝比較穩(wěn)定，口服生物利用度較好，親脂性也比較低，而產(chǎn)生較高的血濃度。但是大部分ketoconazole也還是被代謝，約有1%的未變化的藥物從尿中排出，與血漿蛋白的鍵合能力比較高，僅有75%），

35、能穿過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），未發(fā)現(xiàn)有藥物藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。,三、抗艾滋病藥物（anti-AIDS agents）,化學(xué)名：3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine,zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3末端時(shí)，不能再進(jìn)行5-3磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性

36、。,口服吸收迅速，有首過效應(yīng)，生物利用度為52% 75%，蛋白結(jié)合率為34% 38%?？诜1/2為1h，靜滴t1/2為1.1h。在肝臟內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為非活性物質(zhì)5-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經(jīng)尿液排出（其中14%以原藥形式）。,齊多夫定的性質(zhì),齊多夫定的合成,在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒，肝功不良者易引起毒性反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結(jié)合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會(huì)增加其血清濃度，aciclovir增加其神經(jīng)系統(tǒng)毒性。,（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,與zidovudine等核苷

37、類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。,依法韋侖 efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudine和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副

38、作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。,（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,依法韋侖 奈韋拉平 地拉韋啶 efavirenz nevirapine delavirdine,地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，不會(huì)與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和人體本身細(xì)胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。,（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,奈韋拉平 nevirapine是專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進(jìn)入細(xì)胞后，不需

39、通過磷酸化來激活。nevirapine可與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合，從而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對(duì)其他的逆轉(zhuǎn)錄酶無作用。 nevirapine和核苷類抑制劑合用時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問題是快速誘導(dǎo)抗藥性。體外試驗(yàn)表明，nevirapine一旦和病毒接觸后，很快就誘導(dǎo)抗藥性，抗藥病毒株對(duì)nevirapine的敏感性降低了400倍。臨床試驗(yàn)也證實(shí)nevirapine在用藥12周內(nèi)即失去抗病毒作用。本品只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。,2HIV蛋白酶抑制劑（HI

40、V protease inhibitors）,HIV蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬天冬氨酸蛋白酶類。其作用是將gag基因和gag-pol基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過程在HIV病毒的成熟和復(fù)制過程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究結(jié)果表明抑制該酶的活性會(huì)產(chǎn)生無感染能力的未成熟的子代病毒，從而阻止病毒進(jìn)一步感染的進(jìn)行。,HIV蛋白酶為含有99個(gè)氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中Asp25和Asp25的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過程。在催化過程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的Gly27和Gly27的羰基形成一對(duì)氫鍵，Ile50和Ile50與水分子的氧原子形成氫鍵，水

41、分子的兩個(gè)氫原子與底物的羰基形成另一對(duì)氫鍵。當(dāng)酶的底物肽鍵被水解時(shí)，被剪切的酰胺的羰基由sp2雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的sp3四面體構(gòu)型的過渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與Asp25和Asp25形成一對(duì)氫鍵。,2HIV蛋白酶抑制劑（HIV protease inhibitors）,2HIV蛋白酶抑制劑（HIV protease inhibitors）,沙奎那韋 茚地那韋 saquinavir indinavir,利托那韋 洛匹那韋 ritonavir lopinavir,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,一、驅(qū)腸蟲

42、藥（anthelmintic drugs）,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,一、驅(qū)腸蟲藥（anthelmintic drugs）,化學(xué)名；5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester）。,albendazole在肝臟經(jīng)氧化代謝生成氧阿苯達(dá)唑（阿苯達(dá)唑的亞砜形式），仍具較強(qiáng)的抗蟲活性，氧阿苯達(dá)唑經(jīng)進(jìn)一步氧化形成阿苯達(dá)唑砜而失去活性。,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,一、驅(qū)腸蟲藥（anthelmintic dru

43、gs）,阿苯達(dá)唑 氧阿苯達(dá)唑 阿苯達(dá)唑砜,二、抗血吸蟲病藥（antischistosomals）,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,化學(xué)名：2-（環(huán)己甲?；?1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并2，1-a異喹啉-4-酮 2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one,吡喹酮的代謝,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,吡喹酮的合成,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial dr

44、ugs）,喹啉類 青蒿素類 嘧啶類,（一）喹啉類抗瘧藥物,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,4-喹啉甲醇類 4-氨基喹啉類 8-氨基喹啉類,（1）4-喹啉甲醇類： 此類藥物的代表藥物為奎寧（quinine）。quinine是從茜草科植物金雞納樹皮中提取分離出的一種生物堿，早在17世紀(jì)就知道金雞納樹皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，1820年從金雞納樹皮中提取得到了quinine。它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制瘧疾的癥狀。quinine在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小。,將此位置封閉可得到能

45、殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹（mefloquine），該藥有兩個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均相同，因此臨床上使用混懸體。主要用于對(duì)氯喹顯耐藥性和對(duì)多種藥物顯耐藥性的瘧疾的預(yù)防和治療。4-喹啉甲醇類抗瘧藥還有將其他稠環(huán)代替喹啉環(huán)而得到的本芴醇（benflumetol）和鹵泛群（halofantrine），兩者都可用于對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲感染。,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,甲氟喹 本芴醇 鹵泛群 mefloquine benflumetol halofantrine,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasi

46、tic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,化學(xué)名：（8S，9R）-6-甲氧基-金雞納-9-醇基硫酸鹽二水合物 （8S，9R）-6-methoxycinchonan-9-ol,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,1.奎寧的化學(xué),在金雞納生物堿間立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同。奎尼丁對(duì)氯喹敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比quinine大23倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果，只是奎尼丁比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用 。,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥

47、（antimalarial drugs）,2.奎寧的代謝化學(xué),3.奎寧的結(jié)構(gòu)修飾,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,quinine和奎尼丁都是低治療指數(shù)和可引起毒性的藥物。這種毒性反應(yīng)稱為金雞納反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。低血糖為使用金雞納生物堿的另一個(gè)重要癥狀，其原因?yàn)榻痣u納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素。,4.奎寧的毒性,（2）4-氨基喹啉類,奎寧的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為，具有胺基側(cè)鏈的異喹啉化合物是抗瘧藥的基本藥效基團(tuán)。異喹啉4位側(cè)鏈?zhǔn)嵌一於罚玫铰揉?第六節(jié) 抗寄

48、生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,將chloroquine的脂肪雙氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶（malaridine），它能有效殺滅裂殖體，抗瘧療效顯著，而且對(duì)chloroquine有耐藥性瘧原蟲感染有效。chloroquine的另一個(gè)衍生物為哌喹（piperaquine），其抗瘧作用與chloroquine類似，由于口服吸收后貯存于肝，以后緩慢釋放進(jìn)入血液，故作用持久。臨床上用于瘧疾瘧狀的抑制性預(yù)防,咯萘啶 malaridine,哌喹 piperaquin,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三

49、、抗瘧藥（antimalarial drugs）,化學(xué)名：N，N-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸鹽 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N，N-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,氯喹的作用機(jī)制 能進(jìn)入瘧原蟲體后，其分子插入DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響DNA復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基側(cè)鏈兩個(gè)氮原子間均為四

50、個(gè)碳，此碳鏈長度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應(yīng)，使兩端N+與DNA兩個(gè)鏈上的PO3-4形成離子結(jié)合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產(chǎn)生靜電吸引。結(jié)果藥物分子則牢固插入DNA雙螺旋之間，如這兩個(gè)基團(tuán)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，則抗瘧作用減弱或消失。再者，chloroquine為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的pH增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,氯喹的合成,氯喹的代謝,主要代謝物為去乙基氯喹，對(duì)于敏感的惡性瘧，去乙基氯喹與氯喹等效，而對(duì)于耐藥的惡性瘧原蟲，這種代謝物活性則明顯減少,第六節(jié) 抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,（二）青蒿素類抗瘧藥物,青蒿素 雙氫青蒿素 蒿甲醚 a