1、臨床治療數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析、統(tǒng)計學(xué)家在面對實際數(shù)據(jù)分析問題時，如何將實際問題轉(zhuǎn)變?yōu)榻y(tǒng)計問題？ 如何設(shè)計一系列系統(tǒng)的統(tǒng)計分析途徑得到答案？ 在進(jìn)行統(tǒng)計分析時，如何根據(jù)問題的背景和數(shù)據(jù)特性選擇合適的模型和分析方法？ 如何評估和比較不同模型和分析方法獲得的結(jié)果？ 如何結(jié)合實際問題的背景合理地說明統(tǒng)計分析的結(jié)果？ 1、白血病臨床治療的數(shù)據(jù)和問題是持續(xù)1年的急性白血病治療臨床試驗，研究人員將42名急性白血病患者(進(jìn)入項目的時間前后)隨機分為兩組(各21人)。 對一組患者用藥來緩解疾病，對另一組患者使用安慰劑。 安慰劑的外形和顏色與藥物完全相同，但不含藥物，患者自己不知道實際服用的是藥物還是安慰劑。 研究者以

2、周為單位記錄每個患者的疾病緩解時間，時間越長，治療效果越好。 數(shù)據(jù)如表1所示。 表1的處理組和控制組各21人的病情緩和的持續(xù)時間(周)，表1的數(shù)據(jù)后面顯示，項目結(jié)束后仍在緩和。 例如，處理組中的20表示該患者在項目結(jié)束前20小時進(jìn)入臨床治療，使用6-MP后，緩解會持續(xù)到項目結(jié)束。 因此，該患者的實際緩解期至少為20周，很可能超過20周。 這種數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上被稱為刪除數(shù)據(jù)。 醫(yī)學(xué)研究關(guān)注的問題是，如果沒有得到6MP能否顯著延長緩解的持續(xù)時間的肯定回答，就沒有必要對該藥進(jìn)行進(jìn)一步研究，相反，如果結(jié)論是肯定的，研究者想進(jìn)一步定量地評價今后患者使用6-MP后的效果。 2、統(tǒng)計分析的想法、統(tǒng)計學(xué)術(shù)語、白

3、血病緩解效果的分析是一個“兩個樣本的比較”問題，一般采用比較兩個正規(guī)樣本平均值的t檢驗。 但目前的問題非常復(fù)雜：首先，樣本分布未知，而且在時間數(shù)據(jù)分析中，數(shù)據(jù)分布有很大的偏差，所以正態(tài)分布是一個“差”模型。 其次，數(shù)據(jù)不完整(有缺失數(shù)據(jù))，通常的完全數(shù)據(jù)的分析方法不容易適用。 另外，在本情況下，由于樣品容量不大，所以首先采用參數(shù)模型的分析方法：1)使處理組和控制組的數(shù)據(jù)分別符合滿意的參數(shù)分布(優(yōu)選相同的分布家族)。 2 )用參數(shù)假設(shè)檢驗來判斷處理組和控制組的緩解時間分布是否有顯著差異，在醫(yī)學(xué)研究中回答了“6-MP能否顯著延長緩解的持續(xù)時間”的問題。 如果答案是否定的，則認(rèn)為本研究不會得到有意義

4、的結(jié)果，如果答案是肯定的，則繼續(xù)下一步。 3 )預(yù)測今后患者使用6-MP后緩解期的相關(guān)參數(shù)，并定量評價6-MP效果的充分可靠性。 3、使分布符合完整的數(shù)據(jù)。 在這些數(shù)據(jù)中，控制組(使用安慰劑)的數(shù)據(jù)是完整的，沒有刪除數(shù)據(jù)。 完整的數(shù)據(jù)分析比較簡單。 第一步的目標(biāo)是選擇參數(shù)分布來匹配數(shù)據(jù)。 常用的擬合時間數(shù)據(jù)的參數(shù)模型(分布)有指數(shù)分布、威布爾分布、伽馬分布、對數(shù)正態(tài)分布等。 合理性：每個實際問題都有一定的“背景機制”，一般來說統(tǒng)計模型的選擇應(yīng)該考慮背景機制。 適應(yīng)性：模型應(yīng)該能很好地適應(yīng)數(shù)據(jù)。 簡單性：如果簡單的模型能滿足數(shù)據(jù)的需求，請不要采用復(fù)雜的模型。 簡單的模型可以避免隨機因素引起的模型

5、變形，從背景機制容易說明。 在選擇參數(shù)分布模型時必須遵循幾個原則：在描繪時間分布模型的特征上，“生存函數(shù)”和“危險率”是兩個重要的函數(shù)。 生存函數(shù)也被稱為“可靠度”，是個體壽命超過某個時間點的概率。如果用x來表示個體的壽命，則生存函數(shù)S(x )被定義為：S(x)=P(Xx )，危險率也被稱為“失效效率”或“瞬時失效效率”，描述了個體在某個時刻生存的條件下，下一瞬間死亡的危險性。 危險率h(x ) :根據(jù)危險率h(x )的發(fā)展趨勢，“生存”模型可分為三類：h(x )單調(diào)減少(增長階段)。 h(x )不變(成熟階段) h(x )單調(diào)上升(老化階段)。 以上三種類型中，“h(x )”與指數(shù)分布不變，

6、描述了隨時隨機發(fā)生的死亡風(fēng)險，在其生存函數(shù)中=h(x)=1/Ex .本情況下緩和持續(xù)時間不長，所以年齡、體質(zhì)等可能影響緩和持續(xù)時間的因素的作用不大，什么時候問題是，數(shù)據(jù)的考驗，這種背景機制的想法是否真的合理。 直方圖是通過統(tǒng)計分析直觀地選擇分布模型的重要方法。 關(guān)于指數(shù)分布考察“累積危險率”。 這是與時間變量x相關(guān)的直線。 利用數(shù)據(jù)，可以得到H(x )的“經(jīng)驗估計”，如果大致線性推移的話，可以直觀地認(rèn)為指數(shù)分布對數(shù)據(jù)的擬合很滿意。 的獲取是以“經(jīng)驗分布”為基礎(chǔ)的。 生存函數(shù)S(x )的經(jīng)驗估計：=“大于x的數(shù)據(jù)數(shù)”/n，且圖：控制組數(shù)據(jù)的圖像在威布爾分布比指數(shù)分布更為普遍，在威布爾分布中擬合控

7、制組數(shù)據(jù)時，危險率函數(shù)接近1，在簡單性原則上是不需要的通過表控制組(安慰劑)的數(shù)據(jù)的和、4、適合度檢查、適合度檢查來評價適合效果。 來構(gòu)筑1個度量設(shè)想的分布適合數(shù)據(jù)的好壞(優(yōu)先級)的檢驗統(tǒng)計量d。 d的值小時表示擬合好，相反，表示擬合差。 當(dāng)從數(shù)據(jù)計算得到D=d，并且在假設(shè)的分布正確的前提下計算概率p=P(Dd )時，p的值表示較大的擬合良好。 這里p是適合度，簡稱為“p值”。 作為正式的檢查順序，可以事先指定檢查的顯著水平，此時接受假設(shè)的分布，相反地拒絕。 Kolmogorov檢驗法適用于單一分布的檢驗，檢驗統(tǒng)計量的構(gòu)造方法如下：經(jīng)驗分布函數(shù)是假設(shè)的分布函數(shù)定義檢驗統(tǒng)計量，d是與兩個函數(shù)的最

8、大距離。 在階躍函數(shù)中，兩個函數(shù)均單調(diào)遞增，因此d的計算并不困難。 注意數(shù)據(jù)點的計算，對于控制組的數(shù)據(jù)，認(rèn)為該分布非常滿意數(shù)據(jù)擬合，因為假設(shè)分布為e(0.115 )，計算值D=0.170，對應(yīng)的p值約為0.50值很大。 5、數(shù)據(jù)有刪除時擬合分布的方法，對于處理組(6-MP )，數(shù)據(jù)有刪除，所以其經(jīng)驗分布不能像完全數(shù)據(jù)時那么簡單地定義。 我們采用以下的想法來擬合分布：選擇在建立刪除了數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布積分限制估計(Kaplan-Meier估計)的直方圖上看起來直觀上很滿意的分布族(也可以是指數(shù)分布)。 為所選分布族的估計參數(shù)選擇分布。 累計限度估計： n個數(shù)據(jù)中，假設(shè)有d個不同的“死亡”時間，按從小

9、到大的順序排列，標(biāo)記為死亡時間，上面的重復(fù)數(shù)據(jù)的數(shù)量，死亡時間滿足以上的數(shù)據(jù)(包括死亡、刪除、重復(fù))的數(shù)量，標(biāo)記為區(qū)間的刪除時間不比實際的死亡時間早， 條件概率的經(jīng)驗估計是基于條件概率的思想建立經(jīng)驗分布的，但需要關(guān)于死亡時間和喪失時間的關(guān)系的假設(shè)：在上述假設(shè)下，通過積限估計得到的經(jīng)驗生存函數(shù)定義為：如果數(shù)據(jù)完整(不刪除)，則可以證明積限估計與通常的經(jīng)驗分布一致。 處理組數(shù)據(jù)之和如下表所示。處理組數(shù)據(jù)的圖像也非常接近直線，可以認(rèn)為處理組的緩和時間也遵循指數(shù)分布。 對于經(jīng)驗累積危險率、表處理組(6-MP )的數(shù)據(jù)的和值、6、數(shù)據(jù)有刪除的情況下的最大似然推定、完全數(shù)據(jù)似然函數(shù)，刪除數(shù)據(jù)表示死亡發(fā)生之

10、后，因此該信息不是密度函數(shù)值，而是概率值，因此，在有刪除數(shù)據(jù)的情況下被存儲刪除數(shù)據(jù)對指數(shù)分布，對數(shù)似然函數(shù)為：的極大似然估計顯著小于控制組的估計值0.115，處理組數(shù)據(jù)的指數(shù)分布上的最大似然估計顯著小于控制組的估計值0.115。 但是，不能簡單地斷言6-MP能有意義地延長緩和時間，需要通過正式的假設(shè)驗證程序。 對被刪除的數(shù)據(jù)的適合度檢查不能采用完整的數(shù)據(jù)的適合度檢查方法(省略)。 7、具有普遍性的參數(shù)假設(shè)檢查方法，已經(jīng)用指數(shù)分布很好地擬合了控制組和處理組的數(shù)據(jù)，兩個指數(shù)分布可能相同或不同。 為了回答6MP能否顯著延長緩和時間的問題，標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計順序是進(jìn)行參數(shù)的假設(shè)驗證。 控制組和處理組對應(yīng)的參數(shù)

11、用和來記述的話，原假設(shè)：候補假設(shè)：似然比檢定具有普遍性，是具有高效果的參數(shù)假設(shè)檢定程序，作為基準(zhǔn)的檢定統(tǒng)計量被稱為“負(fù)的二倍對數(shù)似然比”，在原假設(shè)制約下計算似然函數(shù)的最大值， 計算不受原假設(shè)約束時的似然函數(shù)的全局最大值，當(dāng)似然比負(fù)的二倍對數(shù)似然比樣本容量足夠大時，一般可以近似原假設(shè)下的分布的構(gòu)造方法。 似然比的值在0和1之間，越小越不利于原假設(shè)。 取正值，越大越不利于原假設(shè)。 在該問題中，控制組和處理組的數(shù)據(jù)被視為來自同一整個指數(shù)分布的樣本，如果假定原本是真的，則根據(jù)聚合的數(shù)據(jù)來計算極大似然估計，并且，如果獲得的候選選擇為真，則控制組和處理組的數(shù)據(jù)是整個不同的指數(shù)分布嗎？ 似然函數(shù)是兩組樣本似

12、然函數(shù)的積，分別計算兩組數(shù)據(jù)的極大似然估計和對數(shù)似然值，并進(jìn)行合計，結(jié)果，負(fù)的二倍對數(shù)似然比其p-值約為0.00003。 假設(shè)檢查結(jié)果顯示兩組樣品分布有顯著差異。 這個結(jié)果統(tǒng)計上肯定地回答了本案例開頭提出的問題： 6MP可以顯著延長緩解的持續(xù)時間。 必須指出，統(tǒng)計意義上的顯著性并不意味著實際意義上的顯著性。 在這個情況下，使用6-MP的期待緩和期為40周左右(參照下一節(jié))。 8、在信賴區(qū)間、以前的基礎(chǔ)上，醫(yī)學(xué)研究者想評價未來患者使用6mp的效果。 例如，將來患者使用6MP后的期待緩解期將來患者使用6-MP后的緩解期超過半年(26周)的概率未來患者使用6MP后有80%的可能。 用x記錄將來患者使用6MP后的緩解期間。 上述三個問題分別對應(yīng)三個統(tǒng)計估計問題：估計EX； 很好地擬合了估計分位數(shù)，滿足，之前已經(jīng)在指數(shù)分布中使用了6-MP的緩和持續(xù)時間分布，然后利