1、偏差管理,張其駿 杭州默沙東 Apr.2011,2,議程,偏差管理系統(tǒng) 根本原因分析技術(shù),3,偏差管理系統(tǒng)(1),什么是偏差? 任何可能影響質(zhì)量的計(jì)劃之外的事件 unplanned events 什么是偏差管理? 定義工廠(chǎng)如何應(yīng)對(duì)偏差的體系 為什么要進(jìn)行偏差管理? 產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估 CAPA,4,制藥行業(yè)中偏差舉例,偏離驗(yàn)證/注冊(cè)范圍 偏離程序 設(shè)備故障 校正超標(biāo) 產(chǎn)量超標(biāo),自動(dòng)控制故障 原材料超標(biāo) 成品不合格 水測(cè)試超標(biāo) 環(huán)境監(jiān)控超標(biāo) 穩(wěn)定性結(jié)果超標(biāo),5,Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP

2、 Regulations (FDA, Sep. 2006),CAPA CAPA 是一個(gè)眾所周知的cGMP 法規(guī)概念，它關(guān)注對(duì)偏差的調(diào)查、了解、糾正，并努力預(yù)防其再次發(fā)生。質(zhì)量系統(tǒng)模式從以下三方面討論 CAPA : 對(duì)某一個(gè)問(wèn)題的補(bǔ)救性措施 針對(duì)于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能預(yù)防同一問(wèn)題的再次發(fā)生 防止同一潛在問(wèn)題再次發(fā)生的預(yù)防性措施,整改及預(yù)防措施,6,采取行動(dòng)消除引起不符合、偏離或其他意料外事件的的根本原因，以預(yù)防其再次發(fā)生。 ISO 8402,指改正錯(cuò)誤、不公正或?qū)?biāo)準(zhǔn)的偏離。 Dictionary,一種系統(tǒng)改進(jìn)的“反應(yīng)”性工具，以 確保問(wèn)題不再重復(fù)。 Guidance

3、for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006),糾錯(cuò) (Correction):,整改措施 (Corrective Action):,整改及預(yù)防措施,7,采取行動(dòng)消除可能引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預(yù)防其發(fā)生。 ISO 8402,前瞻性的行動(dòng)，有助于確定潛在的 問(wèn)題及其根本原因，評(píng)估可能的結(jié)果并 考慮適當(dāng)?shù)男袆?dòng)。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CG

4、MP Regulations (FDA, Sep. 2006),預(yù)防措施 (Preventive Action):,整改及預(yù)防措施,8,舉例 糾錯(cuò): 發(fā)現(xiàn)倉(cāng)庫(kù)溫度超標(biāo)后調(diào)整到可接受水平 整改行動(dòng)Corrective Action: 發(fā)現(xiàn)并解決溫度超標(biāo)的根本原因以防止再次發(fā)生 預(yù)防行動(dòng)Preventive Action: 密切監(jiān)控并定期回顧倉(cāng)庫(kù)溫度以及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何不良趨勢(shì)，并采取措施以預(yù)防發(fā)生溫度超標(biāo),整改及預(yù)防措施,9,如何進(jìn)行偏差管理? 法規(guī)/指南 21 CFR (FDA, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2

5、001) EU GMP ( European Commission, Jan.26,2007) ICH Q10 藥品制造質(zhì)量體系(Step 3, May 2007) Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006) 中國(guó)新版GMP,偏差管理系統(tǒng)(2),10,如何進(jìn)行偏差管理? 基本原則 管理層承諾 透明和健全的溝通氛圍 有效的管理體系，明確的職責(zé)描述,偏差管理系統(tǒng)(2),11,任何無(wú)法解釋的偏差（包括理論收率超過(guò)主生產(chǎn)批報(bào)和內(nèi)控所規(guī)定的最高或最低標(biāo)準(zhǔn)

6、），或者某批成品或其中某組份超標(biāo)都必須進(jìn)行徹底調(diào)查，不論該批是否已被釋放。調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的同產(chǎn)品其他批次及其他產(chǎn)品。要求有書(shū)面調(diào)查報(bào)告，并包含結(jié)論及跟蹤行動(dòng)。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its

7、components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepanc

8、y. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up.,FDA 21 CFR,法規(guī)要求(1),12,GMP基本要求 要求完全記錄并調(diào)查任何重要偏差,EU GMP,法規(guī)要求(2),對(duì)于嚴(yán)重偏差或中間體或原料的超標(biāo)，應(yīng)建立并遵循書(shū)面程序，調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的其他批次。 應(yīng)盡可能避免與操作程序或指示的偏離，一旦發(fā)生偏離，必須經(jīng)能勝任的人員審批，必要時(shí)，質(zhì)量部門(mén)應(yīng)參與。 任何偏差、調(diào)查及超標(biāo)報(bào)告應(yīng)作為批報(bào)審核的一部分，在產(chǎn)品釋放前予以審核。

9、,13,藥品生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)要素 整改及預(yù)防行動(dòng)系統(tǒng) (CAPA) 制藥企業(yè)應(yīng)建立一個(gè)系統(tǒng)，以實(shí)施在調(diào)查客戶(hù)投訴、產(chǎn)品拒絕不符合性、產(chǎn)品收回、偏差、審計(jì)、政府審計(jì)及工藝過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控過(guò)程不良趨勢(shì)的過(guò)程中所產(chǎn)生的整改及預(yù)防行動(dòng)。 應(yīng)采取有序的調(diào)查流程以確定根本原因，調(diào)查的深度和正規(guī)性應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)，應(yīng)利用CAPA方法學(xué)優(yōu)化產(chǎn)品及工藝，并加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品及工藝的了解。,ICH Q10,法規(guī)要求(3),14,處理不符合性 Address Nonconformities 在任何質(zhì)量系統(tǒng)中，如何處理不符合性及/或偏差都是一個(gè)關(guān)鍵要素，所有調(diào)查、結(jié)論及跟蹤都必須記錄。為了確保產(chǎn)品符合要求及期望，按計(jì)劃監(jiān)控工

10、藝及產(chǎn)品屬性（如：指定的控制參數(shù)，含量等）非常重要， 偏差可能在工藝或質(zhì)量控制的任何環(huán)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，但重要的是適當(dāng)?shù)靥幚聿⒂涗浧?，?duì)于有產(chǎn)品質(zhì)量影響的偏差，偏差調(diào)查流程非常關(guān)鍵。,Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006),法規(guī)要求(4),15,沒(méi)有或者錯(cuò)誤地確定了根本原因; 調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過(guò)程; 支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理; 未定義合適的整改及預(yù)防措施; 整改措施未涵蓋集團(tuán)的其他生產(chǎn)工廠(chǎng); 跟蹤：未確定整改及

11、預(yù)防措施的有效性，沒(méi)有系統(tǒng)跟蹤/復(fù)核整改及預(yù)防措施的完成情況及其效果。,FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting,偏差管理系統(tǒng)(3),制藥企業(yè)中排名第一的GMP問(wèn)題 偏差管理-1,16,經(jīng)常超過(guò)時(shí)限; “計(jì)劃內(nèi)偏差”; “操作工再培訓(xùn)”作為整改措施過(guò)于頻繁; 不是所有的相關(guān)部門(mén)都參與調(diào)查： 例如在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)異常，QA進(jìn)行調(diào)查，但生產(chǎn)部門(mén)既未參與調(diào)查，也沒(méi)有參與到整改措施的制定過(guò)程中; 整改措施影響到其他部門(mén)，但該部門(mén)未參與整改措施的審核。,FDA/Industry C

12、ompliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting,偏差管理系統(tǒng)(4),制藥企業(yè)中排名第一的GMP問(wèn)題 偏差管理-2,17,偏差管理流程樣本,I. 發(fā)現(xiàn) 偏差,報(bào)告QA,II. 調(diào)查,III. 確定根本原因,IV. 實(shí)施CAPA,V. 定期回顧及趨勢(shì)分析,質(zhì)量影響評(píng)估 及補(bǔ)救措施,系統(tǒng)主人及QA,公司質(zhì)量委員會(huì),跟蹤,偏差管理系統(tǒng)(5),18,定義好的偏差分類(lèi) 對(duì)潛在質(zhì)量影響的敏銳度 定義好的溝通渠道 與釋放系統(tǒng)鏈接的編號(hào)及記錄系統(tǒng),關(guān)鍵點(diǎn),- 發(fā)現(xiàn)偏差 -,19,- II 調(diào)查 -,很強(qiáng)的根本原因分析技能

13、以數(shù)據(jù)為依據(jù) 多部門(mén)參與 (流程主人/質(zhì)量部/功能塊專(zhuān)家) 良好的記錄 偏差描述（背景，日期）、影響批次、補(bǔ)救措施、參與人員、數(shù)據(jù)收集過(guò)程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的驗(yàn)證、CAPA計(jì)劃、受影響批次/產(chǎn)品的處理決定、調(diào)查人員、流程主人及質(zhì)量部的簽字 及時(shí)性,關(guān)鍵點(diǎn),20,- III 根本原因確定 -,準(zhǔn)確的、科學(xué)的描述 與根本原因鏈接的具體的CAPA 與流程主人、功能塊專(zhuān)家及質(zhì)量部達(dá)成一致,關(guān)鍵點(diǎn),21,- IV CAPA 實(shí)施 -,良好的跟蹤系統(tǒng) 系統(tǒng)主人的責(zé)任心 健全的內(nèi)審系統(tǒng),關(guān)鍵點(diǎn),22,- V 定期回顧及趨勢(shì)分析 -,有效的記錄體系 問(wèn)題描述/分類(lèi)/流程/功能塊/根本原

14、因/CAPA狀態(tài) 趨勢(shì)分析技巧 不符合性事件報(bào)告 拒絕批次 客戶(hù)投訴 內(nèi)、外審計(jì) 與生產(chǎn)及質(zhì)量系統(tǒng)相關(guān)的數(shù)據(jù)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 管理層決定 管理層的承諾,關(guān)鍵點(diǎn),23,根本原因分析工具(1),根本原因 最基礎(chǔ)的原因，如果消除的話(huà)，可以防止再次發(fā)生。 根本原因分析 尋找并處理問(wèn)題的真實(shí)原因，而不是簡(jiǎn)單地反復(fù)處理表面現(xiàn)象。,24,基本的問(wèn)題分析流程,根本原因分析工具(2),確定什么/何時(shí)/何地/誰(shuí)/程度,可能原因分析,根本原因確定,很可能原因分析,CAPA建立,是否解釋所定義的范圍內(nèi)的問(wèn)題？,是否需要額外數(shù)據(jù)？ - 與相關(guān)人員面談 - 歷史數(shù)據(jù)分析 - 其他測(cè)試,25,一些實(shí)用的工具: 5個(gè)為什么 - 5

15、 Whys 因果圖（魚(yú)骨圖）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展開(kāi)關(guān)于某個(gè)問(wèn)題的根本原因的各種假設(shè)之間的相互關(guān)系 柏拉圖 - Pareto Chart 將影響因素劃分優(yōu)先次序、區(qū)分“關(guān)鍵的少數(shù)”和“有用的多數(shù)”,根本原因分析工具(3),26,一些實(shí)用的工具: 散布圖- Scatter Diagram 用來(lái)確定兩變量之間是否存在著可能為因果關(guān)系的相關(guān)關(guān)系 故障模式與影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) A step-by-step approach for identifying all

16、possible failures in a design, a manufacturing or assembly process, or a product or service.,根本原因分析工具(4),27,問(wèn)題: 車(chē)間地面發(fā)現(xiàn)油污 5個(gè)為什么: 為什么地面有油污? 因?yàn)槠渖戏揭还艿肋B接處的墊圈滲漏 為什么墊圈滲漏? 最近購(gòu)買(mǎi)的一批質(zhì)量不好 為什么購(gòu)買(mǎi)質(zhì)量不好的墊圈? 因?yàn)樵摴?yīng)商的報(bào)價(jià)最低. 為什么采購(gòu)部門(mén)采購(gòu)報(bào)價(jià)最低的墊圈? 因?yàn)楣靖呒?jí)管理層要求盡可能關(guān)注經(jīng)費(fèi)的使用,5 個(gè)為什么,28,因果圖,設(shè)備,方法,材料,測(cè)量,人員,環(huán)境,問(wèn)題,原因,為什么,29,Figure 1 sho

17、ws how many customer complaints were received in each of five categories.,Figure 2 takes the largest category, “ documents” from Figure 1, breaks it down into six categories of document-related complaints, and shows cumulative values.,如果所有的投訴對(duì)患者的影響是一樣的，那么消除文件相關(guān)的投訴將會(huì)最有意義，而質(zhì)量報(bào)告錯(cuò)誤問(wèn)題又是最有效的。,柏拉圖,Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 2004,30,散布圖,Scatter Diagram Example,Trend Test Table,Tague, Nancy R. Quality Box, Second Ed