1、.,阿爾茲海默病 （Alzheimers disease，AD） 早期識別及診治,上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經內科 付劍亮,.,內容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略,.,主要癡呆亞型的患病率,Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April.,.,全球每4秒便新確診1例患者！,2010年全球認知障礙人數(shù)約3560萬，其中中國占540萬，為全球最大人群！ 全球危機更是中國危機！,2012：Global prevalence of dementia (%),AD概況

2、介紹,.,AD概況介紹AD的病程,.,早期診斷的優(yōu)缺點,From Geriatr Gerontol Int 2014,識別AD早期信號的意義,早診斷，早干預 改善癥狀，延緩進程,.,腦脊液檢測、影像學檢測： 有助于AD的早期診斷 經濟成本的限制，尤其是發(fā)展中國家尚無法大規(guī)模推廣 2011版NIAAA對AD也提出生物標志物的診斷價值還需要更多研 究來規(guī)范和驗證 早期癥狀識別：阿爾茨海默氏病的早期信號 有越來越多的證據支持 是一種可能有效的大腦和認知功能改變的早期臨床標記,From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer

3、 disease.Eur J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement,識別AD早期信號的意義,.,阿爾茨海默癥“十大”早期信號,年齡相關癥狀,早期信號和篩查,.,9,From：Alzheimers

4、 Association 2012.,阿爾茨海默癥“十大”早期信號,年齡相關癥狀,早期信號和篩查,.,10,基于家庭和社區(qū)早期發(fā)現(xiàn),基于家庭和社區(qū)的篩查量表： AD8（可反映近幾年變化） SED-11Q（可反映近1月變化） （Symptoms of Early Dementia）,From:Clinical Conference Semina,2012,早期信號和篩查,.,蒙特利爾認知評估量表（MoCA ）,基于診室的篩查量表（MMSE,MoCA）,早期信號和篩查,.,AD早期精神行為癥狀,對正常人群與早期AD患病人群隨訪5年 精神行為癥狀：主要為：淡漠、抑郁、焦慮、煩躁 并隨AD病程進展,F

5、rom Int J Geriatr Psychiatry 2013：Personality traits and behavioral and psychological symptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease,早期信號和篩查,.,全球認知障礙負擔日益沉重，而AD在中國的發(fā)病率及嚴重程度仍被嚴重低估 中國的阿爾茨海默病患者數(shù)或將成為威脅社保體系的最大挑戰(zhàn) 識別早期信號，并作出積極反應和處治，可以為治療和護理提供幫助,小 結,Kit Yee Chan, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu

6、, et al.Epidemiology of Alzheimers disease and other forms of dementia in China, 19902010: a systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 201623,.,內容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略,.,NINCDSADRDA臨床診斷標準 1984（AD概念）,I很可能（probable)診斷標準 臨床檢查和神經心理檢查認為癡呆： 兩種及以上認知領域缺陷： 記憶和其它認知障礙進行性加重 無意識障礙 4090歲

7、起病，常在60歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認知障礙 II支持很可能（probable)診斷標準 特殊認知功能的進行性衰退（如：失語、失用、失認） 日常生活能力損害及行為改變 家族中有類似病人，尤其有神經病理證實者 實驗室檢查結果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正?；驘o特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實有腦萎縮，且隨病程進行性加重。,NEUROLOGY 34 July 1984,.,Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDSADRDA criteria（2007-IWG

8、 New criteria）,Probable AD : A+B、C、D或E中至少一 核心癥狀 A. 早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點： 逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月 客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常 情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn) 支持特征（生物標志物） B. 存在內顳葉萎縮（結構影像） MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結構、內嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）； C. 腦脊液生物標記異常 A1-42 降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在

9、； D. PET的特殊表現(xiàn) 雙側顳葉糖代謝減低（FDG-PET）； 其它有效的配體，如11C-PiB，F(xiàn)DDNP等預見AD病理的改變； E. 直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD,Dubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 734-746,.,MRI-海馬萎縮,MRI冠狀位可以清晰顯示海馬萎縮； a) AD患者 ， b) 同齡對照；,.uk/,.,FDG-PET,AD and FTD病人的FDG-PET和橫斷位的 FLAIR圖像。 AD病人顳葉代謝降低（黃箭頭），F(xiàn)TLD病人額葉代謝減低（紅箭頭）；,www.

10、radiologyassistant.nl/,.,正常人NC, MCI, AD 病人的淀粉樣蛋白沉積PiB PET 成像。 大部分NC病人沒有 amyloid- 沉積 (NC), 但少部分(25%) 有 (NC+)； 大部分 MCI病人中度 (MCI+) 或重度amyloid- 沉積 (MCI+), 但是 40%50% 沒有 amyloid- 沉積 (MCI)； 臨床診斷 AD 的病人有重度的 amyloid-沉積。,PiB PET Images,.,F-18FDDNP-PET in AD,F-18-FDDNP 非選擇性的結合血管外 A神經斑以及血管內神經元纖維纏結 作為 PET 顯影劑它具有

11、與 A毫微摩爾級的親和力。 F-18FDDNP-PET對AD病人的成像. 黃/紅標志老年斑和神經元纖維纏結的數(shù)目,Int J Alzheimers Dis. 2011; 687945,.,MRI and tau/A PET,Villemagne.Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):114-24,.,2011 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD,Alzheimers 13(6):614-29,.,典型 AD 排除標準（補充檢查：如血檢、腦 MRI 以排除其它導致認知紊亂或癡呆的疾病，或伴發(fā)病癥） 1. 病史：

12、 a. 突然發(fā)病 b. 早期出現(xiàn)下述癥狀：步態(tài)障礙、癲癇、行為改變； 2. 臨床特征：a. 局灶性神經特征 b. 早期錐體外系體征 c. 早期幻覺 d. 認知波動； 其它足以出現(xiàn)記憶及相關癥狀的嚴重疾病 1. 非 AD 性癡呆； 2. 重度抑郁；3. 腦血管疾??；4. 中毒、炎癥、代謝紊亂，這些均需要特異的檢查；5. 同感染或血管損傷一致的，內側顳葉 MRI-FLAIR 或 T2 信號改變；,.,2014-IWG簡化AD診斷流程,臨床表型 典型（海馬型遺忘綜合征） 非典型（后皮質萎縮、進行性失語、額葉病變） 臨床前階段 無癥狀的風險：無AD表型（典型或非典型） 癥狀前階段（常染色體顯性突變）；

13、無AD表型,需要的病理生理標志物 (1)腦脊液中A1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升; (2)特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加;,.,癡呆,局灶性體征,罕見癡呆，如CJD,血管性癡呆,帕金森綜合癥,逐漸發(fā)病 緩慢進展,額顳葉癡呆 阿爾茨海默病,路易體癡呆 帕金森病/癡呆,甲狀腺機能減退 維生素B12缺乏,實驗室檢查,非典型的,鑒別診斷,.,血管性癡呆（VaD）,多有卒中史,多發(fā)于腦血管病3個月內,突發(fā)或階梯樣緩慢進展,局灶性體征,.,路易體癡呆（DLB）,腦脊液-突觸核蛋白降低,認知水平波動 錐體外系癥狀： 相對對稱，震顫少見 可與癡呆同時出現(xiàn)或之后出現(xiàn)

14、 幻覺，視幻覺多見 對鎮(zhèn)靜劑敏感 跌倒 病程進展迅速（3-8年）,Hall S,et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of patients with dementiaand/or parkinsonian disorders.Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1445-52.,圖,.,額顳葉癡呆(FTD),1Jason D Warren, Jonathan D Rohrer, Martin N Rossor. Fronto

15、temporal dementia. BMJ 2013;347:f4827. 2Scott M.Mcginnis,MD. Neuroimaging in Neurodegenerative Dementias. Semin Neurol. 2012;32(4):347-360.,臨床分型 行為異常性癡呆 語義性癡呆 進行性非流利性失語癡呆 病理改變 Pick小體、TDP-43 臨床特征 行為異常、言語障礙 記憶、定向力障礙出現(xiàn)較晚 影像學特征 額顳葉萎縮,.,正常顱壓性腦積水(NPH),多見于SAH、缺血性卒中、 顱腦外傷、 顱內感染后,步態(tài)障礙、認知障礙和尿失禁,顱壓0.3）,.,克-雅病

16、(CJD),2個大類4種類型，即經典型和新變異型。經典型CJD分為散發(fā)性、醫(yī)源性和家族性 MRI DWI (right)像或FLAIR(left) 像上存在尾狀核和/或殼核、大腦皮層異常高信號；,變異型以精神和行為癥狀為主，并且缺少經典型CJD的周期性腦電圖表現(xiàn)，可能是由于牛海綿狀腦病傳染給人類所致 MRI顯示雙側丘腦后結節(jié)的對稱性高信號（丘腦枕）,Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39.,.,其他,抑郁、譫妄 甲狀腺功能減退 TT3、TT4 、TSH 注意力不集中、淡漠、抑郁 維生素B1缺乏 眼外肌麻痹、精神異常、共濟失調 Korsokoff:信息保留通常不超過1分鐘,虛構明顯 維生素B12缺乏 深感覺障礙、遺忘、易激惹、肢體麻木或針刺感 HIV感染 神經運動速度減慢、注意力不集中、執(zhí)行功能障礙 局灶性體征，如共濟失調、震顫等 梅毒感染 伴有明顯行為紊亂（幻覺、妄想、躁狂等）,.,內容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物治療,.,AD患者 早治療 早獲益,患者在臨床癥狀出現(xiàn)前2030年就已出現(xiàn)腦部病理改變，在AD早期開始治療可使患者保持較高的功能水平。,Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84.,.,